一种N-取代乙二胺衍生物的制备方法转让专利
申请号 : CN200910144136.9
文献号 : CN101613246B
文献日 : 2011-11-23
发明人 : 姚日生 , 江来恩 , 邓胜松 , 钱琴 , 李婷婷
申请人 : 合肥工业大学
摘要 :
本发明公开了作为多种药物结构片段N-取代乙二胺衍生物的一种合成方法。该类化合物先通过将芳香胺或脂肪胺或杂环胺与丙烯酸乙酯经Michael加成、然后肼解、最后经Curtius重排制得目标化合物。该法具有成本低、条件温和、易于操作、总收率高等优点。
权利要求 :
1.一种N-取代乙二胺衍生物的合成方法，以胺和丙烯酸乙酯为起始原料，包括Michael加成反应、肼解反应和Curtius重排反应以及分离和纯化，其特征在于：(1)、所述的Michael加成反应是胺和丙烯酸乙酯在溶剂中、Lewis酸催化剂存在条件下30～40℃反应10～20h得到中间体(I)；所述的Amine选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺；
反应式如下：
(2)、所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80％水合肼中于35～40℃下反应
30±5min，然后升温回流7～9小时得到中间体(II)；反应式如下：
(3)、所述的Curtius重排反应是中间体(II)在水溶剂中在冰浴冷却下加入过量的浓盐酸，然后滴加入NaNO2水溶液反应30±5min，最后升温至85～95℃反应6～8小时得到目标产物(III)，中间体(II)与NaNO2的摩尔比1∶1.2～2；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：Michael加成反应用的溶剂选自水或甲酸；Lewis酸催化剂选自FeCl3.6H2O或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H2O或CrCl3.6H2O，催化剂用量为胺摩尔量的5％～10％。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间体(I)和水合肼在低级醇溶剂中进行肼解反应，所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。
说明书 :
一种N-取代乙二胺衍生物的制备方法
一、技术领域
[0001] 本发明涉及一类精细化学品的制备方法，特别涉及医药中间体的制备方法，具体地说是作为多种药物结构片段N-取代乙二胺衍生物的合成方法。二、背景技术
[0002] N-取代乙二胺衍生物广泛的应用于精细化学品的中间体，同时作为多种药物的结构片段，如2-(1-咪唑基)乙胺作为具有抑制γ-分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物的结构片段(CarlP.Bergstrom et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(2)：464-468)；1-(2-氨乙基)哌啶作为具有治疗中枢神经系统和肠道紊乱疾病的结构片段(Nancy Elisabeth Krauss et al.，US 7528250，2009)等。目前，此类化合物的合成方法主要有以下几类方法。
[0003] 1977年Richard J.Sundberg等(J.Heterocycl.Chem.，1977，14(7)：1279-81)以N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺为原料，首先与咪唑进行取代，再肼解得到2-(1-咪唑基)乙胺，此合成路线总收率为51％。
[0004] 1981年Poindexter等(Synth.，1981，7：541-543)以2-乙基-2-噁唑啉为原料，在SnCl2为催化剂生成(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺，再经盐酸水解得2-(1-咪唑基)乙胺，收率52％，但原料2-乙基-2-噁唑啉昂贵。
[0005] 1991年Cuadro A.M等(Synth.Commun.，1991，21(4)：535-541)以2-氯乙胺为原料，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂制备2-(1-咪唑基)乙胺，收率为60％。
[0006] 1992年Graham S等(J.Org.Chem.，1991，57(23)：6257-6265)以2-噁唑啉酮为原料，在正己醇为溶剂回流下生成N-苯乙二胺，收率为78％，但原料2-噁唑啉酮较贵。
[0007] 2006年浙江大学徐威力等(浙江大学学报工学版，2006，40(2)：356-359)以吗啉和乙二胺为原料，以分子筛为催化剂制备N-(2-氨基乙基)吗啉，产率为18％。三、发明内容：
[0008] 本发明的目的在于提供作为多种药物结构片段的N-取代乙二胺衍生物，所要解决的技术问题是提供一种成本低、总收率高的合成方法。
[0009] 本合成方法是以胺(Amine)和丙烯酸乙酯为起始原料，首先经米歇尔(Michael，A.)加成反应制备中间体(I)；中间体(I)经肼解反应制备中间体(II)；中间体(II)经库尔提斯(Curtius，T.)重排反应得到目标产物(III)。具体合成路线如下：
[0010]
[0011] 所述的胺选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺。
[0012] 本合成方法以胺和丙烯酸乙酯为起始原料，包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分离和纯化，与现有技术的区别是所述的加成反应是胺和丙烯酯在溶剂中、Lewis酸催化剂存在条件下30～40℃反应10～20h，反应结束后柱层析分离、纯化，得到中间体(I)；所述的溶剂选自水或甲醇等，所述的催化剂选自FeCl3.6H2O或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H2O或CrCl3.6H2O，催化剂用量为胺的摩尔量的5％～10％。
[0013] 所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80％水合肼中于35～40℃下搅拌反应30±5min，然后升温回流7～9小时，反应结束后柱层析分离、纯化得到中间体(II)；中间体(I)与水合肼的摩尔比为1∶1.5～3。
[0014] 中间体(I)和水合肼也可在低级醇溶剂中进行肼解反应；所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。操作和反应条件同上。
[0015] 所述的重排反应是中间体(II)在水溶剂中于冰浴冷却条件下首先加入过量的浓盐酸，然后滴加NaNO2水溶液，反应30±5min，最后升温至80～95℃反应6～8小时，反应结束后冷却、用碱调pH至9～10，蒸干水，用甲醇溶解并洗涤滤饼得到目标产物的甲醇溶液，柱层析纯化得目标产物(III)；中间体(II)与NaNO2的摩尔比为1∶1.2～2，NaNO2在盐酸溶液中是强氧化剂，所述的浓盐酸是指质量百分浓度≥30％的盐酸，所谓过量是盐酸的摩尔量不少于中间体(II)摩尔量的1.5倍，为节约用碱，以3倍为宜。
[0016] 本合成方法目标产物的总收率高，当胺为脂肪胺或杂环胺，目标产物总产率＞70％，当胺为芳香胺，目标产物总产率＞50％，反应平稳、条件温和，方便操作和控制，总收率高。
四、具体实施方式
四、具体实施方式
[0017] 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限与此：
[0018] 实施例1
[0019]
[0020] (1)、中间 体(I)a的制 备：在150ml 三口烧 瓶中依 次加入水 (60ml)、FeCl3.6H2O(0.97g，6mmol)、咪唑(4.1g，60mmol)，缓慢滴加丙烯酸乙酯(7.7ml，72mmol)，搅拌、30℃反应15h，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝40∶1)分离得淡黄色液体化合物(I)1
a(9.4g)，产率94.8％，NMR(Cl3CD-d6)δ：7.50(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94(s，1H)，4.26(t，
2H)，4.13(q，2H)，2.77(t，2H)，1.24(t，3H)。
a(9.4g)，产率94.8％，NMR(Cl3CD-d6)δ：7.50(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94(s，1H)，4.26(t，
2H)，4.13(q，2H)，2.77(t，2H)，1.24(t，3H)。
[0021] (2)、中间体(II)a的制备：80％水合肼(7.5ml，150mmol)、乙醇(30ml)，缓慢滴加乙醇(10ml)与中间体(I)a(8.40g，50mmol)的混合物，温度不高于40℃，搅拌反应约30min后，再升温至回流反应8h，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶3)分离得黄色化合物(II)1
a(7.26g)，收率94.3％。HNMR(Cl3CD-d6)δ：8.41(s，1H)，7.52(s，1H)，7.04(s，1H)，6.91(s，
1H)，4.32(t，2H)，3.61(s，2H)，2.62(t，2H)。
a(7.26g)，收率94.3％。HNMR(Cl3CD-d6)δ：8.41(s，1H)，7.52(s，1H)，7.04(s，1H)，6.91(s，
1H)，4.32(t，2H)，3.61(s，2H)，2.62(t，2H)。
[0022] (3)、合成2-(1-咪唑基)乙胺(III)a：在150ml三口烧瓶中加入中间体(II)a(6.16g，40mmol)、水(30ml)、浓盐酸(10ml，120mmol)，冰浴，缓慢滴加含有NaNO2(3.32g，48mmol)的水(20ml)溶液，反应0.5h后，加热至90℃反应7h，冷却至室温，用NaOH调pH为9～10，蒸干溶剂，冰浴，甲醇洗涤抽滤，得黄色滤液，柱层析分离得淡黄色油状物
1
3(3.57g)，收率79.5％。HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.55(s，1H)，7.12(s，1H)，6.86(s，1H)，3.95(t，
2H)，2.88(t，2H)，1.23(s，2H)。
1
3(3.57g)，收率79.5％。HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.55(s，1H)，7.12(s，1H)，6.86(s，1H)，3.95(t，
2H)，2.88(t，2H)，1.23(s，2H)。
[0023] 实施例2
[0024]
[0025] 按照实施例1的方法，以苄胺代替咪唑制备(III)b，总收率72.1％(按丙烯酸乙1
酯计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.30(m，5H)，3.79(t，2H)，2.74(m，2H)，1.46(m，2H)。
酯计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.30(m，5H)，3.79(t，2H)，2.74(m，2H)，1.46(m，2H)。
[0026] 实施例3
[0027]
[0028] 按照实施例1的方法，以苯胺代替咪唑制备(III)c，总收率60.4％(按丙烯酸1
乙酯计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.14(m，2H)，6.67(m，2H)，6.58(m，1H)，4.10(s，1H)，3.07(m，
2H)，2.82(m，2H)，1.30(s，2H)。
乙酯计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.14(m，2H)，6.67(m，2H)，6.58(m，1H)，4.10(s，1H)，3.07(m，
2H)，2.82(m，2H)，1.30(s，2H)。
[0029] 实施例4
[0030]
[0031] 按照实施例1的方法，以二乙胺代替咪唑制备(III)d，总收率约75.1％(按二1
乙胺计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.74(m，2H)，2.51(q，4H)，2.47(t，2H)，1.35(s，2H)，1.02(t，
6H)。
乙胺计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.74(m，2H)，2.51(q，4H)，2.47(t，2H)，1.35(s，2H)，1.02(t，
6H)。
[0032] 实施例5
[0033]
[0034] 按照实施例1的方法，以二异丙胺代替咪唑制备(III)e，总收率75.0％(按二异1
丙胺计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.99(m，2H)，2.63(m，2H)，2.49(t，2H)，1.36(s，2H)，1.00(d，
12H)。
丙胺计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.99(m，2H)，2.63(m，2H)，2.49(t，2H)，1.36(s，2H)，1.00(d，
12H)。
[0035] 实例6
[0036]
[0037] 按照实施例1的方法，以吡咯烷代替咪唑制备(III)f，总收率76.0％(按吡咯烷1
计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.81(m，4H)，2.53(t，2H)，2.51(t，4H)，1.77(m，4H)，1.61(s，2H)。
计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.81(m，4H)，2.53(t，2H)，2.51(t，4H)，1.77(m，4H)，1.61(s，2H)。
[0038] 实施例7
[0039]
[0040] 按照实施例1的方法，以哌啶代替咪唑制备(III)g，总收率75.2％(按哌啶计)，1HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.78(m，2H)，2.37(m，6H)，1.89(s，2H)，1.57(m，2H)，1.44(m，2H)。
[0041] 实施例8
[0042]
[0043] 按照实施例1的方法，以哌嗪代替咪唑制备(III)h，总收率74.5％(按丙烯酸乙1
酯计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.88(m，4H)，2.78(t，2H)，2.40(m，6H)，1.32(s，2H)。
酯计)，HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.88(m，4H)，2.78(t，2H)，2.40(m，6H)，1.32(s，2H)。
[0044] 实施例9
[0045]
[0046] 按照实施例1的方法，以吗啉代替咪唑制备(III)i，总收率74.5％(按吗啉计)，1
HNMR(Cl3CD-d6)δ：3.71(t，4H)，2.78(m，2H)，2.45(t，4H)，2.42(t，2H)，1.37(s，2H)。
HNMR(Cl3CD-d6)δ：3.71(t，4H)，2.78(m，2H)，2.45(t，4H)，2.42(t，2H)，1.37(s，2H)。
[0047] 实施例10
[0048]
[0049] 按照实施例1的方法，以正丁胺代替咪唑制备(III)j，总收率73.5％(按丙烯酸乙酯计)，1HNMR(Cl3CD-d6)δ：2.80(m，2H)，2.67(m，2H)，2.60(m，2H)，2.08(s，3H)，1.48(m，2H)，1.35(m，2H)，0.91(t，3H)。
[0050] 实施例11
[0051]