多尼培南中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法转让专利
申请号 : CN200810039426.2
文献号 : CN101613351B
文献日 : 2011-10-19
发明人 : 朱雪焱 , 袁哲东 , 刘相奎 , 曹旭峰
申请人 : 上海医药工业研究院
摘要 :
本发明公开了式I所示多尼培南中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法，中间体I中PNB代表对硝基苄基，PNZ代表对硝基苄氧羰基。本发明的甲醇溶剂合物纯度高、稳定性好、易于操作和保存；且制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
权利要求 :
1.一种式I所示多尼培南中间体的甲醇溶剂合物，
式I中PNB代表对硝基苄基，PNZ代表对硝基苄氧羰基，所述甲醇溶剂合物中甲醇的含量为1.5mol/mol式I化合物。
2.如权利要求1所述的甲醇溶剂合物，其特征在于：其粉末X射线衍射图中，在衍射角
2θ ＝ 5.63，7.99，11.30，11.60，12.65，13.32，13.73，14.86，15.88，16.54，17.90，18.99，
19.83，20.88，21.91，23.43，25.49和26.48度处有主峰；2θ值误差范围为±0.2。
3.如权利要求1或2所述的甲醇溶剂合物的制备方法：将化合物I溶解于可溶性溶剂中，向其中添加甲醇，搅拌，析出甲醇溶剂合物；所述的甲醇用量为可溶性溶剂体积的2～6倍；所述的搅拌温度为5～25℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的可溶性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和氯仿中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的甲醇用量为可溶性溶剂体积的
2～3倍。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌温度为5～10℃。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌时间为8小时～24小时。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌时间为8小时～12小时。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：将析出的甲醇溶剂合物再进行重结晶。
说明书 :
多尼培南中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种多尼培南中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物，通用名多尼培南(化合物II)是一种已知的广谱抗生素。化合物I是化合物II的合成中间体，在以往报道的文献中，该化合物是无定型的，尚未分离出一种特定的结晶形式。但是该无定型化合物的精制、纯化、保存以及用于下一步脱保护基得到高纯度化合物II都存在诸多困难。众所周知，在化学合成工艺中，尤其在工业制造方法中，较好的是用某一种方法生产的化合物都具有高纯度或者能够分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。
[0003]
[0004] 化合物I中PNB代表对硝基苄基，PNZ代表对硝基苄氧羰基。
[0005]
发明内容
[0006] 本发明所要解决的技术问题是克服了现有式I化合物——多尼培南中间体皆为无定型化合物，其精制、纯化、保存困难的缺陷，提供了一种多尼培南中间体的甲醇溶剂合物，其为结晶性化合物，易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
[0007] 多尼培南中间体I的化学结构式如下：
[0008]
[0009] 其中：PNB代表对硝基苄基，PNZ代表对硝基苄氧羰基。
[0010] 本发明中，所述甲醇溶剂合物的甲醇含量较佳的为0.1-2mol/mol化合物I；更佳的为1.5mol/mol化合物I。
[0011] 本发明的一较佳实施例中，所述式I化合物多尼培南中间体的甲醇溶剂合物，其粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ＝5.63，7.99，11.30，11.60，12.65，13.32，13.73，14.86，15.88，16.54，17.90，18.99，19.83，20.88，21.91，23.43，25.49和26.48度处有主峰；2θ值误差范围为±0.2。
[0012] 本发明的甲醇溶剂合物的制备方法为：将化合物I溶解于可溶性溶剂中，向其中添加甲醇，搅拌，析出所述的甲醇溶剂合物。
[0013] 其中，可溶性溶剂指能溶解化合物I的所有有机溶剂，较佳的为乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、丙酮或氯仿；更佳的为乙酸乙酯、二氯甲烷或DMF；所述可溶性溶剂的用量随其对化合物I的溶解性不同而有所变化，以将化合物I溶解为准；所述甲醇的用量随使用的可溶性溶剂的不同而有所变化，以使甲醇溶剂合物析出为准，通常的用量为可溶性溶剂体积的2～10倍，较佳的为可溶性溶剂体积的2～6倍，最佳的为可溶性溶剂体积的2～3倍；所述的搅拌的温度较佳的为0～35℃，更佳的为5～25℃，最佳的为5～10℃；搅拌时间较佳的为1小时～48小时，更佳的为8小时～24小时，最佳的为8小时～12小时。
[0014] 较佳的，还可将析出的甲醇溶剂合物再进行重结晶，操作同前述。
[0015] 本发明所有试剂均市售可得。
[0016] 本发明的积极进步效果在于首次提供了一种多尼培南中间体I的甲醇溶剂合物，其为结晶性化合物，易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
附图说明
[0017] 图1为实施例4的甲醇溶剂合物的粉末X-射线衍射图，采用Bruker D8ADVANCE仪测定。测定条件如下：CuKa 40Kv 40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。
[0018] 图2为实施例4的甲醇溶剂合物的红外吸收图，红外吸收光谱采用美国NICOLET公司670FI-IR光谱仪测定，溴化钾压片，扫描范围400～4000cm-1。
[0019] 图3为实施例4的甲醇溶剂合物的热失重分析(TGA)图，热失重分析采用NETZSCH TG 209F1测定，测定条件如下：使用氧化铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从20℃扫描到250℃。
具体实施方式
[0020] 下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[0021] 实施例1～13
[0022] 用不同可溶性溶剂和甲醇制备甲醇溶剂合物的条件列于表1中，具体操作如下：将化合物I的无定形粉末0.1克溶解于可溶性溶剂中，并在该溶液溶解后，向其中连续添加甲醇，搅拌，析出甲醇溶剂合物。实施例13为将实施例12制得的甲醇溶剂合物再进行重结晶的条件。
[0023] 表1
[0024]No 可溶性溶 用量 不可溶 用量 搅拌温度 搅拌时间 纯度
剂 /ml 溶剂 /ml /℃ /h (％)
1 乙酸乙酯 0.1 甲醇 0.2 15 12 99.1
2 二氯甲烷 0.1 甲醇 0.2 15 12 99.3
3 DMF 0.2 甲醇 0.4 15 12 98.1
4 乙酸乙酯 0.2 甲醇 0.6 10 8 99.6
5 二氯甲烷 0.2 甲醇 0.6 10 8 99.1
6 乙腈 0.2 甲醇 0.6 10 8 98.8
7 丙酮 0.2 甲醇 0.6 10 8 98.7
8 氯仿 0.3 甲醇 0.9 5 15 92.7
9 DMF 0.5 甲醇 1.5 5 15 99.3
10 乙酸乙酯 0.2 甲醇 0.6 0 1 99.5
11 乙酸乙酯 0.2 甲醇 1.2 25 24 99.4
12 乙酸乙酯 0.2 甲醇 2 35 48 98.7
13 乙酸乙酯 0.2 甲醇 2 35 48 99.6
剂 /ml 溶剂 /ml /℃ /h (％)
1 乙酸乙酯 0.1 甲醇 0.2 15 12 99.1
2 二氯甲烷 0.1 甲醇 0.2 15 12 99.3
3 DMF 0.2 甲醇 0.4 15 12 98.1
4 乙酸乙酯 0.2 甲醇 0.6 10 8 99.6
5 二氯甲烷 0.2 甲醇 0.6 10 8 99.1
6 乙腈 0.2 甲醇 0.6 10 8 98.8
7 丙酮 0.2 甲醇 0.6 10 8 98.7
8 氯仿 0.3 甲醇 0.9 5 15 92.7
9 DMF 0.5 甲醇 1.5 5 15 99.3
10 乙酸乙酯 0.2 甲醇 0.6 0 1 99.5
11 乙酸乙酯 0.2 甲醇 1.2 25 24 99.4
12 乙酸乙酯 0.2 甲醇 2 35 48 98.7
13 乙酸乙酯 0.2 甲醇 2 35 48 99.6
[0025] 说明：表中纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，色谱条件如下：phenomenex C18 ODS-H，流动相：乙腈∶水＝25∶75，检测波长；245nm，柱温：40℃。
[0026] 其中，实施例4中甲醇溶剂合物的X射线测试结果列于表2中。
[0027] 表2
[0028]
[0029] 用X-衍射测定本发明的结晶时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言会稍有测定误差。具体来说，例如，2θ值的测定误差有时为约±0.2，即使使用非常精密的设备时，有时也会产生约±0.1的误差。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
[0030] 表3为实施例1、2、4、5、6、7、8、9得到的甲醇溶剂合物的性质。溶剂合物的熔点由DSC测定。甲醇含量采用气相色谱法(GC)和热失重法(TGA)条件对比研究测定，并以热失重法为准。
[0031] 表3
[0032]No 析出溶剂合物质量 熔点(℃) 甲醇含量(％) 甲醇含量(mol/mol化合物I)
1 56mg 100-102 5.98 1.5/1
2 49mg 99-101 6.15 1.5/1
4 93mg 100-103 6.14 1.5/1
5 88mg 99-101 6.10 1.5/1
6 56mg 89-92 7.89 2/1
7 42mg 99-100.5 4.1 1/1
8 19mg 155-165 0.5 0.1/1
9 23mg 99-103 5.88 1.5/1
1 56mg 100-102 5.98 1.5/1
2 49mg 99-101 6.15 1.5/1
4 93mg 100-103 6.14 1.5/1
5 88mg 99-101 6.10 1.5/1
6 56mg 89-92 7.89 2/1
7 42mg 99-100.5 4.1 1/1
8 19mg 155-165 0.5 0.1/1
9 23mg 99-103 5.88 1.5/1
[0033] 对比实施例
[0034] 按 照 参 考 文 献 (Practical Large-Scale Synthesis of Doripenem：A Novel Antibiotic，Organic Process Research & Development，2003，7： )描述的方法：通过缩合反应制备得到化合物I的油状物35克，溶解于乙酸乙酯150ml中，搅拌状态下，30min内滴入甲苯300ml，有黄色沉淀生产，抽滤得到化合物I的无定型产品30克。熔点：160-180℃。HPLC法(具体条件见实施例1～13中描述)测定无定型化合物I的纯度91.5％。
[0035] 重复上述制备实验：将通过缩合反应制备得到化合物I的油状物35克，溶解于乙酸乙酯150ml中，搅拌状态下，30min内滴入甲苯300ml，有粘稠状黄色油状物产生。取该油状物用HPLC法测定其纯度，为90.5％。
[0036] 从上述实验可以看出，无定型的产品的纯度较差，制备过程的重现性也较差。