壳聚糖包覆药物缓释微球及其制备方法

摘要

本发明公开了一种壳聚糖包覆药物的缓释微球及其制备方法。它的结构包括壳聚糖与戊二醛的缩合物囊壳、包覆于囊壳内的芯药白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇；其制备方法简单易行，制备成本低，微球包封率10～50％，微球圆整、分散性好，原药的稳定性得到提高，实现了药物缓控释的目的；另外还方便与其他药物配伍。本发明适用于制备药物白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋和白皮杉醇的缓释剂型。

权利要求

1.一种壳聚糖包覆药物缓释微球的制备方法，其中：所述缓释微球包括囊壳、包覆于囊壳内的药物，所述囊壳为壳聚糖与戊二醛的缩合物，芯药为白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇中的一种；所述缓释微球为圆整的球形，其粒径为2-100微米，微球壳壁上带有孔隙，制成所述缓释微球有效成分的原料按照以下重量份数组成：壳聚糖10-30份，戊二醛3-17份，芯药1-9份。

2.根据权利要求1所述的壳聚糖包覆药物缓释微球的制备方法，其特征在于所述制备方法按照以下的步骤顺序进行：(1)配制乙酸壳聚糖溶液A

取壳聚糖，分散到灭菌去离子水中，再加入乙酸的水溶液，搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比为1-5％的乙酸壳聚糖溶液A；

(2)包覆制备缓释微球

取芯药，用醇类助乳化剂溶解，然后加入到溶液A中，搅拌均匀，得混合液B；B加入到含乳化剂的分散介质中，搅拌，得混合液C；取戊二醛饱和的甲苯溶液加入C中，固化5-10h后，离心分离，石油醚清洗，抽滤，干燥，得产品，即壳聚糖包覆药物缓释微球。

3.根据权利要求2所述的壳聚糖包覆药物缓释微球的制备方法，其特征在于：所述乳化剂为Span-80、Span-85、twen-80中的一种，或为Span-80与twen-80的混合物。

4.根据权利要求2所述的壳聚糖包覆药物缓释微球的制备方法，其特征在于：所述分散介质为大豆油、橄榄油、花生油、葵花油或液体石蜡中的一种。

5.根据权利要求2所述的壳聚糖包覆药物缓释微球的制备方法，其特征在于：所述醇类助乳化剂为甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇中的一种。

说明书

壳聚糖包覆药物缓释微球及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体地说是一种壳聚糖包覆药物缓释微球及其制备方法。

背景技术

[0002] 用作药物的白藜芦醇(3，4’，5-三羟基二苯乙烯)、氧化白藜芦醇(2，4，3’，5’-四羟基二苯乙烯)、紫檀茋(3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯)、白皮杉醇(3，4，3’，5’-四羟基二苯乙烯)，属于活性非黄酮多酚物质，广泛存在于天然食物或植物中，大量的研究显示它们具有显著的抗炎、抗氧化、抗菌、抗自由基以及抑制血小板聚集，抗血栓、抗高血脂的作用，可用于动脉硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌症等疾病的预防及治疗。

[0003] 由于白藜芦醇，氧化白藜芦醇，紫檀茋，白皮杉醇分子中分别含有不同个数的酚羟基，在空气中易被氧化，导致产品的颜色和性能可能发生改变；而且酚羟基的存在也使上述几种化合物易受pH的影响，作为药物或保健品与其他化合物复配时可能会产生复杂的变化，影响其本身有效地发挥疗效。

[0004] 壳聚糖(chitosan，CS)是由甲壳素脱乙酰基后得到的一种天然高分子聚氨基多糖，它具有良好的生物相容性好；可在体内被多种酶生物降解，被生物体完全吸收；增加药物对生物膜的通透性，有利于药物在细胞内发挥药效。作为一种良好的生物有机载体，壳聚糖本身分子的2位上有游离氨基，通过醛氨缩合反应能使之形成键桥固化微球，也可以利用这一性质将其应用于缓释制剂的研究。缓释微球是医药中的一种新剂型，其基本原理是利用包裹技术把药物包覆在囊材中形成微小的囊状制剂，增加药物的稳定性，便于服用，同时达到缓控释的目的。

发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题，是提供一种壳聚糖包覆药物缓释微球，囊壳为壳聚糖，包覆芯药为白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇中的一种。该缓释微球结构，增加了芯药的稳定性，可以实现缓控释的目的。壳聚糖本身还具有生物相容性好，毒性低，不溶血等特点，有利于药物发挥疗效。

[0006] 本发明的另外一个目的是提供上述缓释微球的制备方法，该方法简单可行，制备成本低，包封率为10--50％。

[0007] 本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案得以实现的：

[0008] 一种壳聚糖包覆药物缓释微球，包括囊壳、包覆于囊壳内的芯药，所述囊壳为壳聚糖与戊二醛的缩合物；所述芯药为白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇中的一种。

[0009] 微球粒径为2-100微米。

[0010] 所述微球为圆整的球形。

[0011] 所述微球壳壁上带有孔隙。

[0012] 本发明还提供了上述壳聚糖包覆药物缓释微球的制备方法，其特征在于制成缓释微球有效成分的原料按照以下重量份数组成：

[0013] 壳聚糖10-30份，戊二醛3-17份，芯药1-9份；

[0014] 其中所述芯药为白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇中的一种。

[0015] 所述制备方法按照以下的步骤顺序进行：

[0016] (1)配制乙酸壳聚糖溶液A

[0017] 取壳聚糖，分散到灭菌去离子水中，再加入乙酸的水溶液，搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比为1-5％的乙酸壳聚糖溶液A；

[0018] (2)包覆制备缓释微球

[0019] 取芯药，用醇类助乳化剂溶解，然后加入到溶液A中，搅拌均匀，得混合液B；B加入到含乳化剂的分散介质中，搅拌，得混合液C；取戊二醛饱和的甲苯溶液加入C中，固化5h-10h后，离心分离，石油醚清洗，抽滤，干燥，得产品，即壳聚糖包覆药物缓释微球。

[0020] 所述乳化剂为失水山梨醇单硬脂酸酯Span-80(斯盘-80)、Span-85(斯盘-85)、twen-80(吐温-80)中的一种，也可为Span-80(斯盘-80)与twen-80(吐温-80)的混合物。

[0021] 所述分散介质为大豆油、橄榄油、花生油、葵花油或液体石蜡中的一种。

[0022] 所述助乳化剂为甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇中的一种。

[0023] 上述技术方案中，添加乳化剂的目的是使得药物与分散介质形成油包水型的体系，从而形成包覆有药物的小微球；添加分散介质的目的是使其充当油相；加入分散介质，一方面的作用是使药物溶解，与体系充分混合，另一方面是对微球的形成起到辅助作用。

[0024] 本发明所采用的上述技术方案，是利用天然高分子多糖壳聚糖，包覆芯药白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇，形成微球圆整、分散性好。由于壳聚糖本身所具有的优点，使得微球剂型的药物不仅原药的稳定性得到提高，而且实现了药物缓控释的目的；另外还方便与其他药物配伍。该缓释微球制备方法简单易行，制备成本低，制备出微球的包封率为10-50％，所用交联剂戊二醛为戊二醛饱和的甲苯溶液，可使得制备的微球表面更光滑。该制备方法适用作药物白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋和白皮杉醇的缓释剂型。

[0025] 本发明下面将结合说明书附图和具体实施例作进一步详细说明。

附图说明

[0026] 图1是本发明缓释微球的整体结构示意图；

[0027] 图2是图1的纵剖剖面图。

[0028] 图中：1、粉末态芯药-白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇；

[0029] 2、壳--壳聚糖与戊二醛的缩合层；

[0030] 3、孔隙； 4、皱褶。

具体实施方式

[0031]

[0032] 实施例1-6分别为壳聚糖包覆不同药物的缓释微球及其制备方法

[0033] 各缓释微球的结构如图1、图2所示，包括球状囊壳2、包覆于囊壳2内的粉末状芯药。所述囊壳为壳聚糖与戊二醛的缩合物，芯药成分分别为白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋、白皮杉醇、白藜芦醇、氧化白藜芦醇。

[0034] 微球为粒径2-100微米的圆整的球形，表面不光滑，带有皱褶4，壳壁上带有孔隙3。

[0035] 实施例1-实施例6中，制成缓释微球有效成分的原料配比如表所示。缓释微球的制备方法按照以下的步骤顺序进行：

[0036] (1)配置壳聚糖溶液

[0037] 称取壳聚糖分散灭菌去离子水中，再加入乙酸溶液，搅拌均匀，静置待气泡消去，制得重量体积比为1-5％的配置壳聚糖溶液A；

[0038] (2)包覆制备缓释微球

[0039] 取药物白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇，用醇类助乳化剂溶解，然后加入到上步所制的A溶液中，搅拌均匀，得混合液B；将B加入到含乳化剂的分散介质中，搅拌，得混合液C；另取戊二醛饱和的甲苯溶液加入C中，固化5h～10h后，离心分离，石油醚清洗，抽滤，干燥，得产品即壳聚糖包覆白藜芦醇、氧化白藜芦醇、紫檀茋或白皮杉醇的缓释微球。

[0040] 例如实施例1中缓释微球的制备方法按照如下步骤顺序进行：

[0041] (1)配置3％的壳聚糖(CS)溶液

[0042] 称取壳聚糖1.5g分散于47mL灭菌蒸馏水中，再加入36％乙酸3mL，搅拌均匀，静置待气泡消去，得3％(W/V)的CS溶液A。

[0043] (2)壳聚糖包覆白藜芦醇(3，4’，5-三羟基二苯乙烯)缓释微球的制备[0044] 取2mL上步所得溶液A加入小烧杯中；分别取0.5g原料药白藜芦醇(3，4’，5-三羟基二苯乙烯)，用少量的乙醇(作为助乳化剂)溶解加入到小烧杯中，搅拌均匀，得混合波B；再将B加入15mL含5％(W/V)Span-80(一种失水山梨醇单硬脂酸酯类乳化剂，斯盘-80)的大豆油(作为分散介质)中，搅拌，得混合物C；C中加入1mL50％的戊二醛饱和的甲苯溶液(含戊二醛约为1g)，固化6h；离心机分离，微球用石油醚清洗，抽滤，干燥即得产品，包封率50％，粒径6.3μm。