肺炎的治疗药物

摘要

本发明涉及肺炎的治疗。具体地，本发明提供了一种治疗肺炎的方法，包括以2-30mg/kg的日剂量给有此需要的对象口服施用说明书中所示的式(I)的喹诺酮化合物。

权利要求

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺炎的药物中的用途，其中，所述的肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的肺炎，且所述菌是肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌：式(I)。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物是

3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物或其药学上可接受的盐以2-30mg/kg的日剂量口服给予有此需要的对象。

4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物呈盐形式。

5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物呈苹果酸盐形式。

6.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

7.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述药物呈胶囊或片剂的形式。

8.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述不敏感菌是甲氧苯青霉素-耐性肺炎链球菌或甲氧苯青霉素-耐性金黄色葡萄球菌。

9.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述日剂量为7-12mg/kg。

10.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述肺炎是社区获得性肺炎，并且所述的社区获得性肺炎是由甲氧苯青霉素-耐性金黄色葡萄球菌引起的。

11.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述日剂量为3-16mg/kg。

12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述药物呈胶囊或片剂的形式。

14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述菌是肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌。

15.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的肺炎是社区获得性肺炎。

说明书

肺炎的治疗药物

技术领域

[0001] 本发明涉及肺炎的治疗。具体地，本发明提供了一种治疗肺炎的方法以及相应的药物组合物和药盒。

[0002] 发明背景

[0003] 肺炎(肺部感染)是老年人和晚期患者死亡是主要原因之一。肺炎的典型症状包括咳嗽、胸痛、发热和呼吸困难。

[0004] 为在患者首次入院时鉴定他(或她)的风险因子，临床医师通常将肺炎归为两个大类：社区获得性肺炎(在医院和健康护理机构外获染)和医院获得性肺炎(在入院48-72小时内获染)。最近还确立了第三类肺炎-医疗相关肺炎，它包括非住院但为医疗系统密切接触者所染的肺炎。

[0005] 抗生素可用于治疗所有三个种类的肺炎。最近的努力集中于开发更加有效的抗生素药物，理想的是能有效治疗耐药性细菌性肺炎。

[0006] 概述

[0007] 本发明涉及一种治疗肺炎(如，社区获得性肺炎)的方法，该方法包括给对象口服含有式(I)所示喹诺酮化合物的组合物：

[0008]

[0009] 式(I)。

[0010] 该方法要求喹诺酮化合物的日剂量介于2-30mg/kg，例如，3-16mg/kg，3-7mg/kg和7-12mg/kg。

[0011] 上述喹诺酮化合物可以是以上所示的化合物本身，也可以是它的盐、前药或溶剂合物。可由阴离子和化合物上的带正电基团形成盐。合适的阴离子包括 氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、延胡索酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。类似地，还可由阳离子和化合物上带负电的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(如四甲基铵离子)。前药可以是酯和其它药学上可接受的衍生物，能够在给予对象后提供上述喹诺酮化合物。溶剂化物指所述喹诺酮化合物与药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受的溶剂可以是水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。因此，用于实施本发明的化合物可以是，例如，以上所示喹诺酮化合物的苹果酸盐以及苹果酸盐的半水合物。

[0012] 所述喹诺酮化合物具有不对称中心。它可呈任意立体异构形式。同分异构化合物的两个例子是：

[0013]

[0014] (3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

[0015]

[0016] (3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

[0017] 具体地，在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺炎的药物中的用途：

[0018]

[0019] 在另一类优选例中，所述的式I化合物是

[0020]

[0021] 在另一类优选例中，所述的式I化合物或其药学上可接受的盐以2-30mg/kg的日剂量口服给予有此需要的对象。

[0022] 在另一类优选例中，所述化合物呈盐形式。

[0023] 在另一类优选例中，所述化合物呈苹果酸盐形式。

[0024] 在另一类优选例中，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

[0025] 在另一类优选例中，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈胶囊或片剂的形式。

[0026] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0027] 在另一类优选例中，所述日剂量为7-12mg/kg。

[0028] 在另一类优选例中，所述肺炎是社区获得性肺炎。

[0029] 在另一类优选例中，所述日剂量为3-16mg/kg。

[0030] 在另一类优选例中，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

[0031] 在另一类优选例中，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈胶囊或片剂的形式。

[0032] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆 菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0033] 在本发明第二方面，提供了一种用于治疗肺炎的药盒，所述的药盒包括： [0034] (a)药物组合物，所述药物组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂

[0035]

[0036] 和(b)说明书，所述说明书上记载：所述式I化合物或其药学上可接受的盐以2-30mg/kg的日剂量口服给予有此需要的对象。

[0037] 在另一类优选例中，所述的式I化合物是

[0038]

[0039] 在另一类优选例中，所述化合物呈盐形式。

[0040] 在另一类优选例中，所述化合物呈苹果酸盐形式。

[0041] 在另一类优选例中，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

[0042] 在另一类优选例中，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈胶囊或片剂的形式。

[0043] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0044] 在另一类优选例中，所述说明书上记载的所述日剂量为7-12mg/kg或所述日剂量为3-16mg/kg。

[0045] 在另一类优选例中，所述肺炎是社区获得性肺炎。

[0046] 在本发明第三方面，提供了一种治疗肺炎的方法，所述方法包括以2-30mg/kg的日剂量给有此需要的对象口服含有下式所示化合物的组合物：

[0047]

[0048] 在另一类优选例中，所述化合物呈盐形式。

[0049] 在另一类优选例中，所述化合物呈苹果酸盐形式。

[0050] 在另一类优选例中，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

[0051] 在另一类优选例中，，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈胶囊或片剂的形式。

[0052] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0053] 在另一类优选例中，所述日剂量为7-12mg/kg。

[0054] 在一类优选例中，所述化合物是

[0055]

[0056] 在另一类优选例中，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

[0057] 在另一类优选例中，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈胶囊或片剂的形式。

[0058] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0059] 在另一类优选例中，所述日剂量为7-12mg/kg。

[0060] 在一类优选例中，所述化合物是

[0061]

[0062] 在另一类优选例中，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。

[0063] 在另一类优选例中，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈胶囊或片剂的形式。

[0064] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0065] 在另一类优选例中，所述日剂量为7-12mg/kg。

[0066] 在一类优选例中，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈采取胶囊或片剂的形式。

[0067] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0068] 更佳地，所述日剂量为7-12mg/kg。

[0069] 在另一类优选例中，所述肺炎是社区获得性肺炎。

[0070] 在另一类优选例中，所述日剂量为3-16mg/kg。

[0071] 在一类优选例中，所述化合物呈半水合苹果酸盐形式。更佳地，所述组合物还含有微晶纤维素和硬脂酸镁，且所述组合物呈胶囊或片剂的形式。

[0072] 在另一类优选例中，所述肺炎是由甲氧苯青霉素-不敏感菌、万古霉素-不敏感菌、或青霉素-不敏感菌造成的，且所述细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、粘膜炎莫拉菌、结核病分枝杆菌或肺炎衣原体(Chlamydophiliapneumoniae)。

[0073] 以下将详细描述本发明一些具体实施方式。本发明的其它特征、目的和优点通过描述以及权利要求是显而易见的。

[0074] 详细描述

[0075] 可通过常规方法合成用于实施本发明的喹诺酮化合物。后文实施例1描述了制备两种异构体化合物的合成方法。如技术人员所知，修改所述合成方法即可获得其它异构体或其它形式的化合物。用于合成的合成化学转化方法和保护基方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括，例如R.Larock，《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第3版，约翰威利父子公司(John Wiley and Sons)(1999)；L.Fieser和M.Fieser，《有机合成的费什试剂》(Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis)，约翰威利父子公司，(1994)；和L.Paquette等，《有机合成试剂百科全书》(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，约翰威利父子公司(1995)和它们的后续版本中描述的那些。

[0076] 可通过快速柱层析、高效液相色谱、结晶或各种其它合适的方法进一步纯化如此合成的化合物。

[0077] 为制备用于本发明方法的口服组合物，可将所述喹诺酮化合物与一种或多种赋形剂按预定比例、按任意顺序混合。赋形剂可以是粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、助流剂、润滑剂、和/或抗粘剂。参见，例如，Sam，Drug InformationJournal，2000，第34卷，第875-894页。混合可通过振荡、搅拌或涡漩实现，并且是受控的以将喹诺酮化合物重组到赋形剂中(如，微晶纤维素和硬脂酸镁)。制备的各阶段均可进行灭菌(如通过高压釜灭菌)。如果需要可加入某些甜味剂、调味剂或染色剂。

[0078] 可将本发明的组合物封装在胶囊壳中。所述胶囊外壳可由本领域技术人员熟知的材料制成，所述材料如猪胶原材料(如，猪胶原或明胶)、牛胶原材料、明胶、阿拉伯胶、果胶、聚(乙烯-共-马来酸酐)、聚(乙烯基甲基醚-共-马来酸酐)、角叉菜胶和琼脂。 [0079] 可将所述组合物压成片剂。为提高生物利用度，可在与赋形剂混合之前将化合物的粒度降至10-50微米。

[0080] 为实施本发明的方法，可将上述胶囊或片剂按照既定量给肺炎患者口服，所述既定量确保所需日剂量，如，2-30mg/kg喹诺酮化合物。

[0081] 文中，术语“治疗”指给肺炎患者、有肺炎症状者、患有肺炎的次生疾病或病症者、或肺炎易感者施用所述喹诺酮化合物，由此治愈、缓解、减轻、修复或改善肺炎、肺炎症状、肺炎的次生疾病或病症、或肺炎易感性。

[0082] 肺炎可由细菌感染导致，包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、和粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。这些均可以是甲氧苯青霉素、万古霉素或青霉素不敏感的。术语“不敏感的”指能够耐受药物的中值剂量至全剂量。

[0083] 术语“日剂量”指治疗期间每天给予物件的按每千克体重计的活性物质重量。当所述活性物质是盐、前药或溶剂合物时，用来计算日剂量的活性剂的重量为喹诺酮化合物化合物本身(其分子量为371)的重量，而不是盐、前药或溶剂合物的重量。例如，如果将半水合苹果酸盐给予体重为60千克的对象，则日剂量如下计算：

[0084] 日剂量＝一天内施用的喹诺酮化合物的重量/60千克胶囊和片剂可每天给予1-6次以达到所需日剂量，如每天1次、2次、或3次。本领域技术人员可根据药代动力学研究容易地确定疗程长度。例如，可以为1-30天、或5-15天、或7-10天。

[0085] 无需其它细节，据信根据以上描述已能充分实施本发明。因此，以下具体的实施例只应理解成说明性，而不是以任何方式限制本发明的其余部分。本文引用的所有出版物，包括专利全文以引用的方式纳入本文。

[0086] 实施例1

[0087] (3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物1)的半水合苹果酸盐和(3S，5R)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物1’)的半水合苹果酸盐如下合成：

[0088] (A)合成(3S，5S)-(5-甲基-呱啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物9)和(3S，5R)-(5-甲基-呱啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物9’)：

[0089] 化合物9是按照下述方案1合成的：

[0090] 方案1

[0091]

[0092] 在50-L反应器内加入化合物2(5.50kg，42.60mol)、甲醇(27L)并冷却至10-15℃。用加料漏斗用65分钟加入亚硫酰氯(10.11kg，2.0当量)，期间，进行外部冷却以维持温度低于30℃。所得溶液在25℃搅拌1.0小时，之后减压除去甲醇。油状残余物通过与乙酸乙酯(3×2.5L)共沸除去残余甲醇，溶于乙酸乙酯(27.4L)，加入50L反应器，并在
30℃以下缓慢加入三乙胺(3.6kg)进行中和。过滤所得悬浮液以除去盐酸三乙胺。 [0093] 将滤液加入50L反应器，同时加入DMAP(0.53kg)。在20-30℃的温度，用30分钟通过经热水加热的加料漏斗加入二叔丁基二碳酸酯(8.43kg)。通过TLC分析测定，1小时后反应完全。有机相用冰冷的1N HCl(2×7.5L)、饱和碳酸氢钠溶液(1×7.5L)洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤。减压除去乙酸乙酯 之后收获结晶出的浆状物，加MTBE(10.0L)进行研磨，然后过滤，得到白色固体状的化合物3(5.45kg，52.4％)。

[0094] C11H17NO5的分析计算值：C，54.3；H，7.04；N，5.76。实测值：C，54.5；H，6.96；N，+ 15.80。HRMS(ESI)C11H18NO5的预计值：[M+H]244.1185。实测值：244.1174；H NMR(CDCl3，
500MHz)：δ ＝ 4.54(dd，J ＝ 3.1，9.5Hz，1H)，3.7(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.41(ddd，
13
1H，J＝17.6，9.5，3.7)，2.30-2.23(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.40(s，9H)；C NMR(CDCl3，
125.70MHz)δ173.3，171.9，149.2，83.5，58.8，52.5，31.1，27.9，21.5；Mp 70.2℃。 [0095] 在50-L反应器中加入化合物3(7.25kg，28.8mol)、DME(6.31kg)和Bredereck试剂(7.7kg，44.2mol)。搅拌溶液并在75℃±5℃加热3小时。用1小时以上将反应物冷却至0℃，期间有沉淀形成。混合物在0℃保温1小时，过滤，并在30℃±5℃真空干燥至少30小时，得到白色结晶固体状的化合物4(6.93kg，77.9％)。

[0096] C14H22N2O5的分析计算值：C，56.4；H，7.43；N，9.39。实测值C，56.4；H，7.32；N，+ 19.48；HRMS(ESI)C14H22N2O5的预计值：[M+H]299.1607。实测值：299.1613；H NMR(CDCl3，
499.8MHz)δ：7.11(s，1H)，4.54(dd，1H，J ＝ 10.8，3.6)，3.74(s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，
13
3.00(s，6H)，2.97-2.85(m，1H)，1.48(s，9H)；C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ：172.6，169.5，
150.5，146.5，90.8，82.2，56.0，52.3，42.0，28.1，26.3。MP 127.9℃。

[0097] 在10- 加 仑 的 Pfaudler反 应 器 中 加 入 ESCAT 142(安 吉 哈 德 公 司(EngelhardCorp.)，新泽西州，美国)5％碳载钯粉末(湿度50％，湿重0.58kg)、化合物4(1.89kg，6.33mol)和异丙醇(22.4Kg)。在45-psi氢气气氛下于45℃搅拌18小时之后将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土床(0.51kg)过滤。滤液经减压蒸发产为粘稠的油，静置固化得到化合物5(1.69kg，100％)，其为93∶7非对映混合物。

[0098] 取一份产品混合物的样品，通过制备型HPLC纯化后进行数据分析。C12H19NO5的+分析计算值：C，56.0；H，7.44；N，5.44。实测值：C，55.8；H，7.31；N，5.44；MS(ESI)C12H19NO5
1
的预计值：[M+H]258.1342。实测值：258.1321；H NMR(CDCl3，500MHz)δ：4.44(m，1H)，
3.72(s，3H)，2.60-2.48 (m，2H)，1.59-1.54(m，1H)，1.43(s，9H)，1.20(d，j ＝ 6.8Hz，3H)；
13
C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ：175.7，172.1，149.5，83.6，57.4，52.5，37.5，29.8，27.9，
16.2。Mp 89.9℃。

[0099] 在50-L反应器中加入化合物5(3.02kg，11.7mol)、无水乙醇(8.22kg)和MTBE(14.81kg)。在0℃±5℃分小份加入硼氢化钠(1.36kg，35.9mol)。观察到少量气泡产生。将反应混合物升温至10℃±5℃，并在10℃±5℃用1小时分批加入二水合氯化钙(2.65kg)。用1小时使反应物升温至20℃±5℃，并在20℃±5℃再搅拌12小时。将反应物冷却至-5℃±5℃之后在0℃±5℃缓慢加入冰冷的2N HCl(26.9kg)。停止搅拌。除去下层水相。用5分钟时间向反应器中边搅拌边加入饱和碳酸氢钠水溶液(15.6kg)。再次停止搅拌并除去下层水相。在反应器中加入硫酸镁(2.5kg)并搅拌至少10分钟。混合物用吸滤器过滤，减压浓缩得到化合物6(1.80kg，66％)。

[0100] C11H23NO4的分析计算值：C，56.6H，9.94；N，6.00。实测值：C，56.0；H，9.68；N，5.96；+ 1
HRMS(ESI)C11H24NO4的预计值：[M+H]234.1705。实测值：234.1703；H NMR(CDCl3，500MHz)δ：6.34(d，J＝8.9Hz，1H，NH)，4.51(t，J＝5.8，5.3Hz，1H，NHCHCH2OH)，4.34(t，J＝5.3，
5.3Hz，1H，CH3CHCH2OH)，3.46-3.45，(m，1H，NHCH)，3.28(dd，J＝10.6，5.3Hz，NHCHCHHOH)，
3.21(dd，J＝10.2，5.8Hz，1H，CH3CHCHHOH)，3.16(dd，J＝ 10.2，6.2Hz，1H，NHCHCHHOH)，
3.12(dd，J ＝ 10.6，7.1Hz，1H，CH3CHCHHOH)，1.53-1.50(m，1H，CH3CHCHHOH)，1.35(s，9H，OC(CH3)3，1.30(ddd，J ＝ 13.9，10.2，3.7Hz，1H，NHCHCHHCH)，1.14(ddd，J ＝ 13.6，10.2，
13
3.4Hz，1H，NHCHCHHCH)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)；C NMR(CDCl3，125.7MHz)δ：156.1，
77.9，50.8，65.1，67.6，65.1，35.6，32.8，29.0，17.1。Mp 92.1℃。

[0101] 在50L反应器中加入化合物6(5.1kg)的乙酸异丙酯(19.7kg)溶液。将反应物冷却至15℃±5℃，在此温度下加入三乙胺(7.8kg)。再将反应器冷却至0℃±5℃，加入甲磺酰氯(MsCl)(6.6kg)。将反应物搅拌若干小时，通过HPLC或TLC监测反应是否完成。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。分离出有机相依次用冷的10％三乙胺水溶液、冷的HCl水溶液、冷的饱和碳酸氢钠水溶液、 以及最后的饱和盐水溶液洗涤。将有机相干燥、过滤、并在低于55℃±5℃的温度真空浓缩，得到固状/液体浆状的化合物7，该物质未经进一步纯化直接用于后续反应。

[0102] 在50L反应器中加入9.1kg纯苄胺，然后将该反应器升温至55℃，在此温度下加入化合物7(8.2kg)的1，2-二甲氧基乙烷(14.1kg)溶液。加完后，在60℃±5℃搅拌反应数小时，通过TLC或HPLC监测反应是否完成。将反应物冷却至环境温度并在真空下除去溶剂。残余物用11.7kg 15％(v/v)乙酸乙酯/己烷溶液稀释，然后边搅拌边用20％碳酸钾水溶液(18.7kg)处理。静置获得三相混合物。收集上部有机层。分离出的中间层再用每份11.7kg的15％(v/v)乙酸乙酯/己烷溶液萃取两次。将合并后的有机层真空浓缩，得到油状残余物。残余物通过层析纯化得到油状的化合物8。

[0103] 在氮气气流下，在40L加压容器内加入0.6kg湿度为50％的固体碳载钯(E101，10wt.％)。然后，在氮气下，在反应器内加入用13.7kg无水乙醇配制的化合物8(3.2kg)的溶液。用氮气吹扫反应器，然后用氢气加压至45psi。然后将反应系加热至45℃。通过TLC或LC进行监测。反应完成后，将反应物冷却至环境温度，排气，并用氮气吹扫。混合物用硅藻土床过滤，用2.8kg无水乙醇洗涤滤渣。真空浓缩滤液，得到蜡质固体状化合物9。 [0104] TLC Rf(二氧化硅F254，70∶30v/v乙酸乙酯-己烷，KMnO4染色)＝0.12；
1
HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.31(br s，1H)，3.80-3.68(m，1H)，2.92(d，J ＝ 11.4Hz，1H)，
2.77(AB四峰，JAB＝12.0Hz，v＝50.2Hz，2H)，2.19(t，J＝10.7Hz，1H)，1.82-1.68(m，2H)，
13
1.54(br s，1H)，1.43(s，9H)，1.25-1.15(m，1H)，0.83(d，J ＝ 6.6Hz，3H)；C NMR(75MHz，+
CDCl3)δ：155.3，78.9，54.3，50.8，45.3，37.9，28.4，27.1，19.2；MS(ESI)m/z 215(M+H)，
429(2M+H)。

[0105] 类似地，如方案2所示合成(3S，5R)-(5-甲基-呱啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物9’)。

[0106] 方案2

[0107]

[0108] 化合物9’的分析数据如下：

[0109] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.30(br s，1H)，3.40(m，1H)，3.20(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.01(dd，1H)，2.11(m，1H)，1.60(dd，1H)，1.51(ddd，1H)，1.39(s，9H)，0.76(ddd，1H)，
0.82(d，J ＝ 6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：155.2，79.3，53.5，51.9，48.8，40.8，
32.5，28.4，19.1；MS(ESI+)m/z 215(M+H)，429(2M+H)。

[0110] (B)合成1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(化合物10)：

[0111] 化合物10按照美国专利6,329,391描述的方法制备。

[0112] (C)合成1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸的硼酸酯(boronester)螯合物(化合物11)：

[0113] 方案3

[0114]

[0115] 在反应容器内加入氧化硼(2.0kg，29mol)、冰醋酸(8.1L，142mol)和醋酸酐(16.2L，171mol)。所得混合物回流至少2小时，然后冷却至40℃，在此温度下加入7-氟喹诺酮酸化合物10(14.2kg，51mol)。将混合物再回流至少 6小时，然后冷却至约90℃。在反应物中加入甲苯(45L)。在50℃下加入叔丁基甲基醚(19L)以引起沉淀。然后将混合物冷却至20℃，过滤分离沉淀。分离出的固体用叔丁基甲基醚(26L)洗涤，然后在真空(50托)烘箱内40℃干燥，得到化合物11，产率为86.4％。

[0116] 拉 曼 光 谱 (Raman)(cm-1)：3084.7，3022.3，2930.8，1709.2，1620.8，1548.5，1468.0，1397.7，1368.3，1338.5，1201.5，955.3，653.9，580.7，552.8，384.0，305.8。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.22(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，7.54(t，J ＝ 9.8Hz，1H)，
4.38-4.35(m，1H)，4.13(s，3H)，2.04(s，6H)，1.42-1.38(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)。
TLC(Whatman MKC18F二氧化硅， 200μm)，流动相：1∶1(v/v)CH3CN：0.5N NaCl(aq)，UV(254/366nm)显影；Rf＝0.4-0.5。(D)合成(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物1)的半水合苹果酸盐和(3S，
5R)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物1’)的半水合苹果酸盐

[0117] 化合物1是按照下面方案4所示从化合物9合成的：

[0118] 方案4

[0119]

[0120] 在反应器中加入化合物11(4.4kg，10.9mol)、化合物9(2.1kg，9.8mol)、三乙胺(TEA)(2.1L，14.8mol)和乙腈(33.5L)。所得混合物在50℃左右搅拌直到HPLC或反相TLC监测显示反应完全。将反应物冷却至约35℃，在0-400托之间的真空度减压蒸馏乙腈以将反应体积缩小约一半。加入28.2kg 3.0NNaOH水溶液，然后将反应混合物升温至约40℃，真空蒸馏，直到再无可见馏出物，在室温下水解。HPLC或反相TLC监测显示水解结束后，加入4-5kg冰醋酸中和反应混合物。

[0121] 所得溶液用12.7kg(9.6L)二氯甲烷萃取3次。将有机层合并后转移至另一反应器。在40℃蒸发以将反应体积缩小约一半。加入20.2Kg 6.0N HCl水溶液，然后将反应混合物在35℃搅拌至少12小时。HPLC或反相TLC监测显示反应结束后继续搅拌以使各相分离。分离有机相，用12.7kg(9.6L)二氯甲烷萃取含水层。含水层用18.3kg蒸馏水稀释后升温至约50℃。真空(100-400托)蒸馏进一步以除去二氯甲烷。

[0122] 然后，在65℃以下，加入约9.42kg 3.0N NaOH水溶液将水溶液的pH调至7.8-8.1。反应混合物在50℃搅拌至少1小时，然后冷却至室温。通过抽滤 分离出沉淀，用5.2kg蒸馏水洗涤两次，并抽吸干燥至少12小时，然后在对流烘箱内55℃再干燥12小时。获得固体状化合物12(3.2kg，79％)。

[0123] 在反应器中加入3.2kg化合物12和25.6kg 95％乙醇。在反应器中加入1.1kg固体D，L-苹果酸。混合物在回流温度(约80℃)回流。加入蒸馏水(约5.7L)溶解沉淀，然后加入0.2kg活性碳。过滤反应混合物。将澄清滤液冷却至45℃并静置至少2小时以结晶。将反应混合物进一步冷却至5℃，然后通过抽滤分离出沉淀，用6.6kg 95％乙醇洗涤并抽吸干燥至少4小时。所得固体在对流烘箱内45℃的再干燥至少12小时，得到3.1kg化合物1(产率：70％)。

[0124] 1H NMR(D2O，300MHz)δ：8.54(s，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.10-3.89(m，1H)，3.66(br s，1H)，3.58(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，
1H)，3.34(d，J ＝ 9.3Hz，1H)，3.16(d，J ＝ 12.9Hz，1H)，2.65(dd，J ＝ 16.1，4.1Hz，1H)，
2.64-2.53(m，1H)，2.46(dd，J＝ 16.1，8.0Hz，1H)，2.06(br s，1H)，1.87(d，J ＝ 14.4Hz，
1H)，1.58-1.45(m，1H)，1.15-0.95(m，2H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85-0.78(m，2H)。 [0125] 类似地，化合物1’是按照下面方案5所示从化合物9’合成的：

[0126] 方案5

[0127]

[0128] 化合物1’的分析数据如下：

[0129] 1H NMR(D2O，300MHz)δ：8.67(s，1H)，7.63(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.15(d，J ＝9.0Hz，1H)，4.24(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.97(m，1H)，3.64(s，3H)， 3.57(dd，1H)，3.47(dd，
1H)，2.71(dd，1H)，2.69(dd，1H)，2.51(dd，1H)，2.41(dd，1H)，2.13(m，1H)，1.92(ddd，1H)，
1.12(ddd，1H)，1.12，0.90(m，4H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)。

[0130] 实施例2

[0131] 如下制备含有化合物1的胶囊和左氧氟沙星胶囊：

[0132] 按照119∶33.5∶1的比例混合化合物1((3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的半水合苹果酸盐)、微晶纤维素和硬脂酸镁。将445.0mg混合物以装入明胶胶囊外壳(蓝帽蓝体，0号)制成药物胶囊。

[0133]组分 单位量(mg/胶囊)
化合物1 微晶纤维素，USP/NF/EP 硬脂酸镁，USP/NF/EP 填装总重 345.0* 97.1 2.9 445.0[0134] *：相当于250mg游离碱化合物，即(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。

[0135] 制备各左氧氟沙星胶囊：在明胶胶囊外壳(购得)中装入250mg左氧氟沙星药片(也是购得的)和约50mg微晶纤维素。

[0136] 实施例3

[0137] 在台湾和南非的17个地点进行随机双盲临床试验以评价化合物1治疗成人社区获得性肺炎的功效。

[0138] 试验总共包括265名社区获得性肺炎患者。受试者的平均年龄为43.5周岁，平均体重为66.17kg。约50％为男性，约62％的对象为黑人或非裔美国人，约21％为白人，约15％为亚洲人。

[0139] 在这265名受试者中，86人接收每天3粒含有化合物1的胶囊(750mg游 离碱化合物，即(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-呱啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸)的治疗，89人接收每天2粒含有化合物1的胶囊(500mg游离基化合物)的治疗，90人接收每天2粒左氧氟沙星胶囊(500mg左氧氟沙星)的治疗，连续用药7天。各组中，受试者每天早上口服药物胶囊，用一杯水(240mL)送服。服药后2小时内禁食，但可以饮水(不超过240mL)。总共有10.6％的随机选取的受试者退出治疗。

[0140] 结果显示，像左氧氟沙星一样，化合物1能有效治疗社区获得性肺炎。更具体地说，7天后，71名每天服用750mg喹诺酮化合物的受试者被治愈(治愈率：82.6％)，67名每天服用500mg喹诺酮的受试者被治愈(治愈率：75.3％)，72名每天服用500mg左氧氟沙星的受试者被治愈(治愈率：80.0％)。

[0141] 实施例4

[0142] 通过药代动力学分析评价了化合物1的安全性。

[0143] 在第10天的第0小时(给药前)和(给药后)第0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、16和24小时采集服用化合物1的各受试者的血样。将5ml的各份样品转移至肝素钠试管中，立即置于冰上。约4℃离心分离出血浆，将其转移至正确标记的对应聚丙烯样本容器中(两管，各含1-1.5ml血浆)，约-70℃冷冻待用。

[0144] 分析血样之前对药代动力学试验进行了认证。认证细节见下表。

[0145]分析物 试验类型 LLOQ 准确度(％偏差) 精确度(％CV)
化合物1 血浆检测 5.0ng/mL -1.8～2.2％ 4.3～7.5％

[0146] LLOQ：定量下限(LLOQ)

[0147] CV：变差系数(CV)

[0148] 由马萨诸塞州伍斯特市查尔斯河实验室公司(Charles River Laboratories，Worcester，MA)实施药代动力学试验。利用非房室模型分析法(WinNonlin 4.1版，药景公司(Pharsight Corporation)，加州)由血浆浓度-时间数据测定Cmax(血浆中化合物1的峰值浓度)和AUC0-24h(给药后0-24小时的血浆浓度-时间曲线下面积，用线性/log梯形法计算)。

[0149] 还如下所述检测了蛋白质结合：用分子量截断超滤装置中(30,000Da)以约3000rpm(30分钟，约37℃)离心上述含化合物1的肝素化人血浆从而获得超滤 液(UF)样
13
品。将UF样品(0.025ml)与作为内标溶液的0.050mL约800ng/mL的O CD3-化合物1(化合
13
物1中的OCH3基团被O CD3基团取代)混合，稀释20倍，在3.5微米C-18柱进行反相HPLC分析。采用多反应监测方法通过阳离子Turbo-离子喷雾电离进行定量测定。利用超滤液标准品定量测定血浆质控对照样品和未知样品中的未结合药物。测定非特异性蛋白质结合(NSB)(NSB＝0.0415)，将其用作校正因子来测定最终蛋白质结合百分比。分析物定量测定的标称范围是50-10,000ng/ml。试验中使用0.400ml/份的人血浆试样。用混和了内标溶液
2
的UF标准品产生标定曲线，通过该曲线的加权线性(1/x)回归反算(back-calculation)样品浓度。在线性范围内，化合物1的批次内CV％是4.9％-11.8％。

[0150] 下表显示了受试者每天服用500mg、750mg和1000mg化合物1的AUC0-24、Cmax和蛋白质结合值。表中所示的自由Cmax(free Cmax)和自由AUC0-24(free AUC0-24)值是就血浆蛋白质结合校正后的那些值。表中还显示了自由Cmax/MIC和自由AUC/MIC的比值，这些比值可用于预测临床和微生物学结果以及细菌耐药性情况。对于抗生素药物，自由Cmax/MIC大于约8为佳，自由AUC/MIC大于约100为佳。

[0151]

[0152]

[0153] 实施例5

[0154] 进行体外试验评价了化合物1和化合物1’的抑菌功效

[0155] 化合物1对甲氧苯青霉素-耐性金黄色葡萄球菌的抑制

[0156] 向加拿大国家重症监护病房(CAN-ICU)调研项目获取了部分MRSA分离 株(n＝193)。加拿大全境19个具有在用ICU的医学中心参与了所述CAN-ICU调研。要求各中心只从推定具有传染性疾病的患者采取“具有临床意义”的样本。不包括监测拭子样本(surveillance swab)，眼、耳、鼻、喉拭子样本。也不包括厌氧生物和真菌生物。 [0157] 从2005年9月到2006年6月(包括该两月)，各中心采集到分离自从ICU患者的血液、尿液、组织/伤口和呼吸道样品的最多300份连续病原样本(一个病原样本/培养部位/患者)。将这些分离样本涂在Amies炭拭子上送至加拿大温尼伯市健康科学中心的参考实验室(Health Sciences Centre，Winnipeg，Canada)，用合适的培养基进行次代培养，-80℃脱脂奶保存。

[0158] 采 用 临 床 和 实 验 室 标 准 协 会 (CLSI，Clinical and Laboratory StandardsInstitute)的纸片扩散(disk diffusion)法确认分离株的甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素耐药性。根据已知方法对所有分离株进行mecA PCR以及分子特征鉴定(包括PVL分析和指纹识别)以评估它们是社区相关还是医疗相关(Christianson等，JClin Microbiol.2007，45(6)：1904-11；Mulvey 等，J Clin.Microbiol.2001，39(10)：3481-5；Mulvey 等，Emerg Infect Dis.2005，11(6)：844-50；Oliveira 等，AntimicrobAgents Chemother.2002，46(7)：2155-61)。还采用加拿大标准化方脉冲场凝胶电泳(PFGE)(Mulvey等，J Clin Microbiol.2001，39(10)：3481-5)对分离株进行亚型鉴定。用比