一种罗布麻降压贴剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种罗布麻降压贴剂及其制备方法，由原料药罗布麻夏枯草、钩藤、泽泻、珍珠母、牛膝、山楂和菊花八味药材经提取精制其有效成分，加上赋形剂聚乙烯醇、明胶、高岭土、甘油和氮酮制备而成，本发明所得的罗布麻降压贴剂药物释放缓慢，给药平稳，降压效果强，刺激性小，没有毒副作用。

权利要求

1.一种罗布麻降压透皮贴剂，包括贮库层、背衬层、黏合剂及保护层，其特征是贮库层由原料药材罗布麻、夏枯草、钩藤、泽泻、珍珠母、牛膝、山楂和菊花的提取精制得到的活性提取物与透皮贴剂辅料制成，其中活性提取物与透皮贴剂辅料的重量比为1∶0.5-5，所述的透皮贴剂辅料组成为聚乙烯醇10-20份，明胶20-30份，高岭土1-3份，甘油80-200份、氮酮40-50份，所述贴剂制备时包括以下步骤：(1)以下列重量份的药材为原料药：罗布麻

300-400份，夏枯草60-100份，钩藤60-100份，泽泻60-100份，珍珠母30-70份，牛膝30-70份，山楂30-70份，菊花30-70份，将药材罗布麻、夏枯草、泽泻、山楂和菊花分别粉碎成粗粉，混合均匀，以50％-80％的乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.00-1.20的稠膏，稠膏加95％的乙醇，充分搅拌均匀，使药液含醇量为60％-80％，静置，过滤，取上清液，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.00-1.20的清膏；钩藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取1-3次，每次0.5-2小时，过滤，合并水提取液，减压浓缩至相对密度为1.00-1.20的清膏；合并上述清膏，继续浓缩至相对密度为1.20-1.30的清膏，将事先已粉碎成超细粉的珍珠母加入到清膏中，搅拌均匀，得原料药活性部位，即为活性提取物；(2)将聚乙烯醇、明胶加于60-90℃下溶解制成混合明胶液；(3)将步骤1所得的原料药活性部位加入到上述复合明胶液中，再加入高岭土、甘油、氮酮，60-70℃下搅拌均匀，并保持此温度下涂布、盖衬、切成小片，即得。

2.根据权利要求1所述的罗布麻降压透皮贴剂，其特征是原料药提取物与透皮贴剂辅料的重量比为1∶1-3。

3.根据权利要求1或2所述的罗布麻降压贴剂，其特征是：以下列重量份的药材为原料药：罗布麻370份，夏枯草80份，钩藤80份，泽泻70份，珍珠母50份，牛膝50份，山楂50份，菊花50份。

说明书

一种罗布麻降压贴剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种降压外用药制剂，具体涉及一种由原料药材罗布麻、夏枯草、钩藤、泽泻、珍珠母、牛膝、山楂和菊花及其它制药可接受的辅料制成的贴剂，属于药物制剂领域。

背景技术

[0002] 罗布麻降压片为收载在中药部颁标准的降压药，标准编号为WS3-B-3247-98，处方由罗布麻、夏枯草、钩藤、泽泻、珍珠母、牛膝、山楂和菊花八味药材制成，具有平肝潜阳、息风活血、通络止痛之功效，用于肝阳上亢、瘀血阻络、头晕目眩，头痛，烦躁及高血压、高血脂等症状。

[0003] 传统口服给药存在血药浓度波动，通过消化道吸收时易受消化液、食物等因素干扰，部分药物被肝脏破坏(首过效应)等缺点，以疗效降低，固需要频繁用药，剂量大，治疗成本也较高，加之其对胃肠粘膜有刺激性，会产生一系列的不良反应。贴剂是一类局部给药经皮吸收的剂型，可产生持久、恒定的局部组织药物浓度，并且可以避免口服给药时肝脏的首过效应，提高了药物的生物利用度，并且便于患者自行给药。

[0004] 罗布麻降压片为一种通过口服给药服用在制剂，其存在一天服用次数多，每次服用量大的问题，服用量为一次4-6片，一日3次，这种服用方法，对于吞咽困难的患者显得极为不适。改制成适宜的外用贴剂后，可以解决服用量大且过于频繁服用的问题，一天一贴即可达到高于降压片的降压效果，只需将贴剂贴于适当的穴位，非常便于各种患者自行应用。

[0005] 但是，在中药制剂领域，贴剂的成型工艺一直限制了中药贴剂的发展。罗布麻降压片的工艺标准是将珍珠母、泽泻、钩藤粉碎成细粉，罗布麻、夏枯草、菊花水煎两次去水煎浸膏；牛膝、山楂水煎两次取水煎浸膏，然后将细粉、两次不同的水煎浸膏合并后压制片剂报糖衣即得，将这种工艺直接用以罗布麻降压贴剂，其载药量太大，且不易成型，而且因为有很多过敏性杂志大分子等，长时间贴于皮肤时，易引起皮肤致敏反应等一些不良事件。

发明内容

[0006] 为了克服现有罗布麻降压片所存在的服用量大且服用频繁的缺点，本发明的目的在于提供一种降压效果好、作用时间长且安全的罗布麻降压贴剂。本发明降压贴剂是以罗布麻片的处方为基础进行改剂，其贴剂的制备是以适宜的基质与罗布麻中降压片的中药原料药而制成，本发明所提供的罗布麻降压贴，只需要一天贴一次，即可达到等同甚至强于一天多次服用罗布麻降压片的效果，贴敷时，只需将罗布麻降压贴片贴于所需的穴位处即可，贴敷非常方便，便于各种人群使用。

[0007] 本发明的再一目的在于提供一种制备本发明罗布麻降压贴剂的制备方法，本发明降压贴剂是以罗布麻片的处方为基础进行改剂，其贴剂的制备是以适宜的基质与罗布麻中降压片的中药原料药而制成，原料药活性成分经过提取精制，得到其活性部位，进而制备成外用贴剂，本发明制备的贴剂与皮肤相容性好，有利于药物分子通过，药物释放缓慢，给药平稳，降压效果强，刺激性小，没有毒副作用。

[0008] 本发明以罗布麻片降压中的药材罗布麻、夏枯草、钩藤、泽泻、珍珠母、牛膝、山楂和菊花为原料，将原料进行提取精制得活性提取物，加上制药上可接受的贴剂辅料，制成本发明的透皮贴片，其中活性提取物与贴剂辅料的重量配比为1∶0.5-5，优选为1∶1-3。

[0009] 本发明中，所用的制药上可接受的贴剂辅料包括：高分子材料基质、填充剂、保湿剂、透皮吸收促进剂，所述的高分子材料基质可以是聚乙烯醇、丙烯酸树脂、明胶黄原胶的一种或两种，所述的填充剂可以是高岭土、膨胀土、氧化锌、二氧化钛中的任意一种，所述的保湿剂可以是甘油、山梨醇、丙二醇中的任意一种，所述的透皮吸收促进剂可以是乙醇、氮酮、丙二醇、薄荷脑中的任意一种。本发明中，贴剂辅料组成优选为聚乙烯醇、明胶、高岭土、甘油和氮酮，其贴剂组成重量份配比为：聚乙烯醇10-20份，明胶20-30份，高岭土1-3份，甘油80-200份、氮酮40-50份。

[0010] 其中罗布麻300-400份，夏枯草60-100份，钩藤60-100份，泽泻60-100份，珍珠母30-70份，牛膝30-70份，山楂30-70份，菊花30-70份，优选为罗布麻370份，夏枯草80份，钩藤80份，泽泻70份，珍珠母50份，牛膝50份，山楂50份，菊花50份。

[0011] 其贴剂活性部位及贴剂的制备方法为：(1)将药材罗布麻、夏枯草、泽泻、山楂和菊花分别粉碎成粗粉，混合均匀，以50％-80％的乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.00-1.20的稠膏，稠膏加95％的乙醇，充分搅拌均匀，使药液含醇量为60％-80％，静置，过滤，取上清液，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.00-1.20的清膏；钩藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取1-3次，每次0.5-2小时，过滤，合并水提取液，减压浓缩至相对密度为1.00-1.20的清膏；
合并上述清膏，继续浓缩至相对密度为1.20-1.30的清膏，将事先已粉碎成超细粉的珍珠母加入到清膏中，搅拌均匀，得原料药活性部位；(2)将聚乙烯醇、明胶加于60-90℃下溶解制成符合明胶液；(3)将步骤1所得的药料加入到上述复合明胶液中，再加入高岭土、甘油、氮酮，60-70℃下搅拌均匀，并保持此温度下涂布、盖衬、切成小片，即得。

[0012] 具体地，本发明贴剂活性成分及贴剂的制备方法为：(1)以下列重量份的药材为原料药：罗布麻370份，夏枯草80份，钩藤80份，泽泻70份，珍珠母50份，牛膝50份，山楂50份，菊花50份，将药材罗布麻、夏枯草、泽泻、山楂和菊花分别粉碎成粗粉，混合均匀，以
50％-80％的乙醇回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.00-1.20的稠膏，稠膏加95％的乙醇，充分搅拌均匀，使药液含醇量为60％-80％，静置，过滤，取上清液，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.00-1.20的清膏；钩藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取1-3次，每次0.5-2小时，过滤，合并水提取液，减压浓缩至相对密度为1.00-1.20的清膏；合并上述清膏，继续浓缩至相对密度为
1.20-1.30的清膏，将事先已粉碎成超细粉的珍珠母加入到清膏中，搅拌均匀，得活性提取物药料；(2)将聚乙烯醇、明胶加于60-90℃下溶解制成混合明胶液；(3)将步骤1所得的药料加入到上述复合明胶液中，再加入高岭土、甘油、氮酮，60-70℃下搅拌均匀，并保持此温度下涂布、盖衬、切成小片，即得。
具体实施例

[0013] 以下从贴剂的制备实施例来说明本发明，需要说明的是，所列举的制备实施例并不是对本发明制备实施方式的限制，而是为了更清楚地说明本发明，类似地，对本发明所用原料的量进行在许可的范围内简单变换，本领域技术人员可以清楚地推出。

[0014] 实施例1

[0015] 贴剂的制备

[0016] 处方

[0017] 罗布麻370g，夏枯草80g，钩藤80g，泽泻70g，珍珠母50g，牛膝50g，山楂50g，菊花50g

[0018] 聚乙烯醇20g，明胶30g，高岭土3g，甘油150g、氮酮40g

[0019] 制备工艺：

[0020] (1)原料药活性成分的制备：珍珠母粉碎，过120目筛，备用；将处方量的药材罗布麻、夏枯草、泽泻、山楂和菊花分别粉碎成粗粉，混合均匀，以70％的乙醇回流提取3次，每次2小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20的稠膏，稠膏加95％的乙醇，充分搅拌均匀，使药液含醇量为80％，静置，过滤，取上清液，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10的清膏；钩藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取3次，每次0.5小时，过滤，合并水提取液，减压浓缩至相对密度为1.20的清膏；合并上述清膏，继续浓缩至相对密度为1.30的清膏，将事先已粉碎成超细粉的珍珠母加入到清膏中，搅拌均匀，得活性提取物药料；

[0021] (2)将处方量的聚乙烯醇、明胶加于60-90℃下溶解制成混合明胶液；

[0022] (3)将步骤1所得的药料加入到上述复合明胶液中，再加入高岭土、甘油、氮酮，60-70℃下搅拌均匀，并保持此温度下涂布于经硅油处理的聚酯膜上，冷却后覆盖上背衬层(为含铝聚乙烯复合膜)，切成3cm×5cm的小块，没片含提取物0.39g。

[0023] 实施例2

[0024] 贴剂的制备

[0025] 处方

[0026] 罗布麻300g，夏枯草100g，钩藤100g，泽泻100g，珍珠母30g，牛膝30g，山楂30g，菊花30g

[0027] 聚乙烯醇10g，明胶20g，高岭土1g，甘油300g、氮酮50g

[0028] 制备工艺：

[0029] (1)原料药活性成分的制备：珍珠母粉碎，过120目筛，备用；将处方量的药材罗布麻、夏枯草、泽泻、山楂和菊花分别粉碎成粗粉，混合均匀，以60％的乙醇回流提取2次，每次3小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10的稠膏，稠膏加95％的乙醇，充分搅拌均匀，使药液含醇量为60％，静置，过滤，取上清液，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10的清膏；钩藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取2次，每次1小时，过滤，合并水提取液，减压浓缩至相对密度为1.10的清膏；合并上述清膏，继续浓缩至相对密度为1.30的清膏，将事先已粉碎成超细粉的珍珠母加入到清膏中，搅拌均匀，得活性提取物药料；

[0030] (2)将处方量的聚乙烯醇、明胶加于60-90℃下溶解制成混合明胶液；

[0031] (3)将步骤1所得的药料加入到上述复合明胶液中，再加入高岭土、甘油、氮酮，60-70℃下搅拌均匀，并保持此温度下涂布于经硅油处理的聚酯膜上，冷却后覆盖上背衬层(为含铝聚乙烯复合膜)，切成3cm×5cm的小块，没片含提取物0.45g。

[0032] 以下从药理毒理试验来验证本发明的安全性及有效性。

[0033] 为了评价其安全性，为该药物的安全应用提供依据，我们对本发明提供的罗布麻降压透皮贴片进行了有关毒性研究，贴剂以实施例1所得的降压贴为试验药品。

[0034] 一急性经皮毒性试验

[0035] 选用健康成年Wistar大鼠10只，雌雄各半，采用一次限量法，试验开始前24h，剪去动物躯干北部拟染毒区域的被毛，去毛是应非常小心，不能损伤皮肤以免影响皮肤的通透性，按3.9g提取物/kg剂量(折合生药48g/kg)，剪取罗布麻降压贴剂，贴在动物背部脱2
毛区(范围3-4cm)，用两层硫酸纸覆盖，用无刺激性胶布封闭固定24h，24h后取出受试物，观察动物中毒体征，观察期7天，第7天称重一次，试验结束处死动物并观察大体病理改变。

[0036] 结果表明，动物未出现中毒体征，观察期动物无死亡，大体病理解剖学检查未见异常，LD50大于3.9g/kg，罗布麻降压贴剂对大鼠皮肤急性毒性为实际无毒。

[0037] 二急性皮肤刺激性试验选用健康大白兔4只，雌雄不拘，试验前24小时将动物背部脊柱两侧毛剪掉，剪毛时不可损伤表皮，去毛范围左右各约2cm×3cm。试验时，取本发明罗布麻降压贴剂约0.2g(以提取物的量计)贴在右侧脱毛区，然后用二层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层硫酸纸覆盖，再用无刺激性胶布封闭、固定4h，左侧脱毛区为对照，去除本发明罗布麻降压贴剂后1h、24h、48h和72h观察受试侧皮肤反应。

[0038] 结果表明：去除罗布麻降压贴剂后，动物受试部位皮肤未出现红斑、水肿，24h、48h、72h最高积分均值为0，本发明罗布麻降压贴剂对家兔急性皮肤刺激性为无刺激性。

[0039] 三皮肤变态反应将12只豚鼠随机分为3组，每组4只，雌雄各半，第1组为阴性(赋形剂贴)对照组，第2组为阳性对照组(1％的2，4-二硝基氯苯)，第3组为本发明罗布麻降压贴剂组，试验前24小时，将豚鼠背部两侧去毛，去毛时不可伤到表皮，去毛范围为2 2
4cm-6cm，诱导接触：取罗布麻降压贴剂约0.2g(以提取物的量计)贴在右侧脱毛区，然后用二层纱布、一层硫酸纸覆盖，再以无刺激行胶布封闭，固定6h，第7天、第14天用同样方法重复一次；激发接触：末次诱导后14d，取罗布麻降压贴剂约0.2g(以提取物的量计)贴在动物左侧脱毛区(试验前24小时剪毛)，然后按同样方法封闭固定，激发接触后24h和48h观察左侧皮肤反应。

[0040] 结果表明：激发接触后24h、48h左侧皮肤未出现红斑、水肿，罗布麻降压贴剂对豚鼠皮肤变态反应试验结果为弱致敏性。

[0041] 为了评价其安全性，我们对本发明提供的罗布麻降压透皮贴片进行了有关药效学研究。

[0042] 动物：正常血压Wistar大鼠(NTR)10只和自发性高血压大鼠30只(SHR)，体重250-300g，三月龄，雌雄各半。

[0043] 药物：本发明罗布麻降压贴片(每贴含提取物0.39g，折合生药3.2g)[0044] 罗布麻降压片(山西省吕梁中药厂，批号20081115)

[0045] 分组与给药：自发性高血压大鼠分为三组依次为空白对照组(贴不含药物的空白罗布麻贴剂)、本发明罗布麻降压贴剂组(给药剂量为折合生药0.32g生药/kg)、罗布麻降压片组(给药剂量为折合生药0.48g生药/kg)，给药前2d一电动剃毛刀剔去大鼠腹部长毛2 2
(面积约为4cm-6cm)，以8％Na2S溶液处理3min，生理盐水洗净，用棉纱布吸干腹部水份，