氨基-吡啶衍生物作为S1P1/EDG1受体激动剂

摘要

本发明涉及氨基-吡啶衍生物，其制备，及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物特别是作为免疫调节剂。

权利要求

1.一种式(I)化合物，

式(I)

其中，

A表示

其中星号表示连结到式(I)的吡啶基的键；

R1表示氢或C1-3-烷基；

R2表示C1-3-烷基；或

R1与R2和与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷环；

R3表示C1-4-烷基或氯；

R4表示氢；

R5表示C1-4-烷基、或C1-3-烷氧基；

R6表示-CH2-(CH2)n-CONR61R62、羟基、2，3-二羟基-丙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；

R61表示2-羧乙基；

R62表示氢；

R64表示羟基-C1-2-烷基；

n表示1；且

R7表示C1-4-烷基或卤素；

和它们的盐。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物及其盐，其中A表示其中星号表示连结到式(I)的吡啶基的键；

和它们的盐。

1

3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R 表示甲基或乙基；和它们的盐。

3

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R 表示C1-4-烷基；

和它们的盐。

4 5

5.根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R 表示氢；R 表示甲基7

或乙基；且R 表示甲基；

和它们的盐。

6

6.根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R 表示-CH2-(CH2)

61 62 64

n-CONR R 、2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR ；

和它们的盐。

6

7.根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R 表示2，3-二羟基-丙

64

氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR ；

和它们的盐。

8.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自：(R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((R)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(S)-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4] 二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

N-((R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；和(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

以及它们的盐。

9.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自：

4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4] 二唑-3-基}-2，

6-二甲基-酚；

3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸；

1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(S)-羧酸；

1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(R)-羧酸；

N-((R)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二 乙 氨基-6- 甲基- 吡啶-4- 基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-氯 4[5-(2-二 乙 氨 基-6- 甲 基 -吡 啶 -4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，

4] 二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

2-羟基-N-[(S)-2-羟基-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲 基-吡啶-4-基]-[1，2，4] 二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；

N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，

4] 二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，

4] 二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(S)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4] 二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；和(R)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4] 二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

以及它们的盐。

10.根据权利要求1所述的化合物，其是N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺或其盐。

11.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。

12.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗选自以下的且与活化的免疫系统有关联的疾病或病症的药物组合物中的用途：移植器官的排斥、因干细胞移植所导致的移植物抗宿主疾病、自身免疫综合征、异位疾病、哮喘、I型糖尿病、感染后自身免疫疾病、实体癌及肿瘤转移。

说明书

氨基-吡啶衍生物作为S1P1/EDG1受体激动剂

发明领域

[0001] 本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂，及其在制备药物组合物中作为活性成份的用途。本发明还涉及有关的方面，包括制备所述化合物的方法，含有式(I)化合物的药物组合物，及其作为改善血管功能的化合物与作为免疫调节剂的用途，单独使用或与其
它活性化合物或疗法结合使用。

[0002] 发明背景

[0003] 人类免疫系统被构造成能够使机体能够抵抗外来微生物及能够抵抗会造成感染或疾病的物质。复杂调节机制确保了免疫应答是以抵抗侵入物质或生物体为标的，而不是
以抵抗宿主作为标的。在一些情况中，这些控制机制是不可调节的，且自身免疫应答可以逐渐形成。失控性炎症反应的结果为器官、细胞、组织或关节的严重损伤。在现有的治疗中，整体免疫系统经常被抑制，且身体对感染反应的能力也严重地被危害。在这类治疗中所用
的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、环孢素或氨甲喋呤。能够降低发炎与抑制免疫应答的皮质类固醇，当被用于长期治疗时，可导致副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可降低疼痛与发炎，但是，其表现出相当大的副作用。替代治疗药品包括能够活化或阻断细胞因子信号传导的药剂。

[0004] 具有免疫调节性质、不会危害免疫应答并具有减少副作用的口服活性化合物，将显著地改善失控的炎症疾病的现行治疗法。

[0005] 在器官移植领域中，宿主免疫应答必须被抑制以防止器官排斥。器官移植接受者可能历经若干排斥，即使当其服用免疫抑制药物时也是如此。排斥最频繁地发生在移植后
的最初数周内，但排斥偶尔也可在移植后数个月或甚至数年发生。通常使用高达三种或
四种药物的组合，以最大程度地抵抗排斥，同时使副作用降至最低。用以治疗移植的器官
排斥的现行标准药物，会干扰T型或B型白细胞活化作用中的分离的胞内途径。此种药
物的实例为环孢素、达克利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司
(everolimus)或FK506，它们能够干扰细胞因子的释出或信号传导；硫唑嘌呤或来氟米特
(leflunomide)，其能够抑制核苷酸的合成；或15-去氧去氧精胍啉(deoxyspergualin)，一种白细胞分化的抑制剂。

[0006] 广义免疫抑制疗法的有益效果是涉及其作用；但是，此等药物所产生的一般化免疫抑制，会降低免疫系统抵抗感染与恶性肿瘤。而且，标准免疫抑制药物经常以高剂量使
用，因而可能造成或加速器官伤害。

发明内容

[0007] 本发明提供新颖的式(I)化合物，该化合物为G蛋白质偶联受体S1P1/EDG1的激动剂，它具有强大的且长效的免疫调节作用，这是通过降低循环的和浸润的T-淋巴细胞与
B-淋巴细胞的数目，并不影响其成熟、记忆或扩增而实现。由于S1P1/EDG1激动作用所造成的循环T-/B-淋巴细胞的减少，且可能伴随观察到与S1P1/EDG1活化作用有关联的内皮细
胞层功能的的改善，使得此种化合物可用于治疗失控的炎症疾病，及改善血管功能。

[0008] 本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞活化的标准药物结合使用，以提供新颖的免疫调节疗法，该疗法比标准免疫抑制疗法具有降低感染的倾向。而且，本发明化合物可与减少制疗剂量的传统免疫抑制剂结合使用，一方面提供有效免疫调节活性，同时另一
方面降低与较高剂量的标准免疫抑制药物有关联的末端器官伤害。观察到与S1P1/EDG1活
化作用有关联的改善的内皮细胞层功能，提供化合物改善血管功能的另外的益处。

[0009] 关于人类S1P1/EDG1受体的核苷酸顺序与氨基酸顺序，在本领域中是已知的，且被发表在例如：Hla，T.and Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月
17日公开的WO 91/15583；1999年9月16日公开的WO 99/46277中。式(I)化合物的药
效与功效，通过在大鼠口服药后，使用GTPγS检测测定EC50值，以及测量循环淋巴细胞分别评估(参阅实施例)。

[0010] i)本发明涉及新颖的式(I)氨基吡啶化合物，

[0011]

[0012] 式(I)

[0013] 其中，

[0014] A表示

[0015]

[0016] 其中星号表示连结到式(I)的吡啶基的键；

[0017] R1表示氢或C1-3-烷基；

[0018] R2表示C1-4-烷基；或

[0019] R1与R2和与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，譬如尤其是吡咯烷环；

[0020] R3表示C1-4-烷基或氯；

[0021] R4表示氢、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或卤素；

[0022] R5表示氢、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或卤素；

[0023] R6表示氢、羟基-C1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷61 62 63 63
基、-CH2-(CH2)k-NR R 、-CH2-(CH2)k-NHSO2R 、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 、-CH2-(CH2)
64 64 61 62 61
k-NHCOR 、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR 、-CH2-(CH2)n-CONR R 、-CO-NHR 、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙
酰基、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧
61 62
基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR R 、羟基、C1-4-烷氧基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙
61 62
氧基、-OCH2-(CH2)m-NR R 、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁
烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡
61 62
咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR R 、3-[(氮杂环丁
烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟
基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧
酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟
63
基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R 、-OCH2-C
63 64 64 61 62 61
H(OH)-CH2-NHSO2R 、-OCH2-(CH2)m-NHCOR 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 、-NR R 、-NHCO-R
61
或-SO2NHR ；

[0024] R61表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-氨基乙基；

[0025] R62表示氢、甲基或乙基；

[0026] R63表示C1-3-烷基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基；

[0027] R64表示羟基-C1-2-烷基或R65R66N-C1-2-烷基；

[0028] R65与R66独立地表示氢或甲基；

[0029] k表示整数1，2或3；

[0030] m表示整数1或2；

[0031] n表示0，1或2；且

[0032] R7表示氢、C1-4-烷基或卤素。

[0033] 在本公开内容中的前文与后文中所使用的一般术语除非另有指明，优选具有下述意义：

[0034] Cx-y-烷基一词，x与y为整数，意谓具有x至y个碳原子的饱和的、枝链或直链烷基。同样地，C1-5-烷基一词意谓具有一至五个碳原子的饱和的、枝链或直链烷基。C1-5-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基、正-戊基及异戊基(优选为甲基、乙基、正-丙基、异丙基或异丁基)。同样地，C1-4-烷基一词意谓具有一至四个碳原子的饱和的、枝链或直链烷基。C1-4-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基及异丁基(优选为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基或异-丁基)。同样地，C1-3-烷基一词意谓
具有一至三个碳原子的饱和的、枝链或直链烷基。C1-3-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基及异-丙基(优选为甲基或乙基)。同样地，C1-2-烷基一词表示甲基或乙基。

[0035] Cx-y-烷氧基一词，x与y为整数，意谓R-O基团，其中R为具有x至y个碳原子的饱和的、枝链或直链烷基。同样地，C1-4-烷氧基一词意谓R-O基团，其中R为C1-4-烷基。
C1-4-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基及异-丁氧基(优选为甲氧基)。
同样地，C2-5-烷氧基一词意谓R-O基团，其中R为C2-5-烷基。C2-5-烷氧基的实例为乙氧基、丙氧基、异-丙氧基、异-丁氧基及异-戊氧基(优选为乙氧基)。

[0036] 卤素一词意指氟、氯、溴或碘(优选为氟或氯；尤其优选为氯)。

[0037] ii)本发明的进一步具体实施方式涉及具体实施方式i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示

[0038]

[0039] 其中星号表示连结到式(I)的吡啶基的键。

[0040] iii)本发明的另一个具体实施方式是涉及具体实施方式i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示

[0041]

[0042] 其中星号表示连结到式(I)的吡啶基的键。

[0043] iv)本发明的另一个具体实施方式是涉及具体实施方式i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示

[0044]

[0045] 其中星号表示连结到式(I)的吡啶基的键。

[0046] v)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施例i)的氨基吡啶衍生物，其中A表示

[0047]

[0048] vi)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至v)中的任意一项的氨基吡啶衍生物，其中R1表示氢、甲基或乙基。

[0049] vii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至v)中的任意一个的氨氨基吡啶衍生物，其中R1表示甲基或乙基。

[0050] viii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至vii)中的任意一个的氨氨基吡啶衍生物，其中R2表示C1-3-烷基。

[0051] ix)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至vii)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R2表示乙基或异丙基。

[0052] x)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至ix)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R3表示C1-4-烷基。

[0053] xi)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至ix)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R3表示C1-2-烷基。

[0054] xii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至ix)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R3表示甲基。

[0055] xiii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xii)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R4表示甲氧基，且R5与R7表示氢。

[0056] xiv)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xii)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R4表示氢；R5表示C1-3-烷基或甲氧基；且R7表示C1-2-烷基或氯。

[0057] xv)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xii)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R4表示氢；R5表示甲基或乙基；且R7表示甲基。

[0058] xvi)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xii)中的任意一个的氨基氨基吡啶衍生物，其中R4表示氢；R5表示甲氧基或甲基；且R7表示氯。

[0059] xvii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任意一个的氨基氨基吡啶衍生物，其中R6表示氢、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)k-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-CONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-2-乙酰基、
1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮杂
环丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙
酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、羟基、C1-4-烷氧基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)
m-NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基
酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷
基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡
咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙
氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸
63 63
C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 、-OCH2-(
64 64 61 62
CH2)m-NHCOR 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 或-NR R 。

[0060] xviii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任意一6
个的氨基吡啶衍生物，其中R 表示氢、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷
63 63 64
基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R 、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 、-CH2-(CH2)k-NHCOR 、-(CH2)
64 61 62 61 62
nCH(OH)-CH2-NHCOR 、-CH2-(CH2)n-CONR R 、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR R 、羟基、C1-4-烷 氧基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟
61 62 61 62
基-3-甲 氧 基 -丙 氧 基、-OCH2-(CH2)m-NR R 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR R 、-OCH2-(CH2)
63 63 64 64
m-NHSO2R 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 、-OCH2-(CH2)m-NHCOR 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR
61 62
或-NR R 。

[0061] xix)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任意一个6 63
的氨基吡啶衍生物，其中R 表示2，3-二羟基丙基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 、-CH2-(CH2)
64 63 64 61 62
k-NHCOR 、-CH2-(CH2)k-NHSO2R 、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR 、-CH2-(CH2)n-CONR R 、 羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲
63 63 64
氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 、-OCH2-(CH2)m-NHCOR
64
或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 。

[0062] xx)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任意一个的6 61 62
氨基吡啶衍生物，其中R 表示-CH2-(CH2)n-CONR R 、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷
63 6
基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R
3 64 64
、-OCH2-(CH2)m-NHCOR 或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 。

[0063] xxi)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任意一个6
的氨基吡啶衍生物，其中R 表示羟基、C1-4-烷氧基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷
61 62
基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR R
61 62 63 63
、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR R 、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 、-OCH2-(CH2)
64 64
m-NHCOR 或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 。

[0064] xxii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任6 61 62
意一个的氨基吡啶衍生物，其中R 表示-CH2-(CH2)n-CONR R 、2，3-二羟基-丙氧基
64
或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 。

[0065] xxiii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任意一个6 61 62
的氨基吡啶衍生物，其中R 表示-CH2-(CH2)n-CONR R 。

[0066] xxiv)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xvi)中的任意一个6 64
的氨基吡啶衍生物，其中R 表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 。

[0067] xxv)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xxiii)中的任意一个61
的氨基吡啶衍生物，其中R 表示氢、2-羧乙基或2-氨基乙基。

[0068] xxvi)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xxiii)中的任意一62
个的氨基吡啶衍生物，其中R 表示氢。

[0069] xxvii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xxi)中的任意一个63
的氨基吡啶衍生物，其中R 表示甲基或甲氨基。

[0070] xxviii)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xxii)和xxiv)中64
的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中R 表示羟甲基。

[0071] xxix)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xx)与xxii)至xxiii)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中n表示整数1。

[0072] xxx)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)至xix)中的任意一个的氨基吡啶衍生物，其中k表示整数1或2。

[0073] xxxi)本发明的另一个具体实施方式涉及具体实施方式i)的氨基吡啶衍生物，其中

[0074] A表示

[0075]

[0076] 其中星号表示连结至式(I)的吡啶基的键；1

[0077] R 表示C1-3-烷基；2

[0078] R 表示C1-4-烷基；或1 2

[0079] R 与R 和与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环；3

[0080] R 表示C1-4-烷基；4

[0081] R 表示氢；5

[0082] R 表示C1-4-烷基；6 61 62

[0083] R 表 示 -CH2-(CH2)n-CONR R 、 羟 基、2，3- 二 羟 基 - 丙 氧61 62 64
基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR R 或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR ；
61

[0084] R 表示氢、2-羧乙基或2-氨基乙基；62

[0085] R 表示氢；64

[0086] R 表示羟基-C1-2-烷基；

[0087] n表示1；且7

[0088] R 表示C1-4-烷基。

[0089] xxxii)本发明的进一步具体实施方式涉及具体实施方式i)的氨基吡啶衍生物，其中

[0090] A表示

[0091]

[0092] 其中星号表示连结至式(I)的吡啶基的键；

[0093] R1表示氢或C1-3-烷基；

[0094] R2表示C1-4-烷基；或

[0095] R1与R2和它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷或吗啉环，譬如尤其是吡咯烷环；

[0096] R3表示C1-4-烷基或氯；

[0097] R4表示氢、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或卤素；

[0098] R5表示氢、C1-4-烷基、C1-3-烷氧基或卤素；

[0099] R6表 示 氢、羟 基-C1-5-烷 基(譬 如 羟 甲 基 或2- 羟乙 基 )、-CH2-(CH2)61 62 63 63
k-NR R 、-CH2-(CH2)k-NHSO2R 、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 、-CH2-(CH2)
64 61 62 61
k-NHCOR 、-CH2-(CH2)n-CONR R 、-CO-NHR 、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-2-乙酰基、
1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡
61 62
咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR R 、羟基、C1-4-烷氧基、羟基-C2-5-烷氧基(譬如2-羟基-乙氧基)、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷
氧基(譬如1-羟甲基-2-羟基-乙氧基或2-羟甲基-3-羟基-正-丙氧基)、2，3-二羟
61 62
基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR R 、2-[(氮杂环丁烷-3-羧
酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基(譬如
2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯)-1-基]-乙氧基)、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙
氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基(譬如2-[(吡咯烷-3-羧酸甲
61 62
酯)-1-基]-乙氧基)、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR R 、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟
基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基(譬如3-[(氮杂
环丁烷-3-羧酸甲酯)-1-基]-2-羟基丙氧基)、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙
氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基(譬如2-羟基-3-[(吡
咯烷-3-羧酸甲酯)-1-基]-丙氧基)、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、
2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基(譬如2-羟基-3-[(吡咯
63 63
烷-2-羧酸甲酯)-1-基]-丙氧基)、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 、-
64 64 61 62 61
OCH2-(CH2)m-NHCOR 、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR 、-NR R 或-NHCO-R ；

[0100] R61表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、(C1-5-烷基羧基)甲基(譬如(乙基羧基)甲基)、2-羧乙基或2-氨基乙基；

[0101] R62表示氢；

[0102] R63表示C1-3-烷基或二甲氨基；

[0103] R64表示羟基-C1-2-烷基或R65R66N-C1-2-烷基；

[0104] R65与R66独立地表示氢或甲基；

[0105] k与m表示整数1；

[0106] n表示0或1；且

[0107] R7表示氢、C1-4-烷基或卤素。

[0108] 式(I)化合物可含有一个或多个立体中心(stereogenic centre)或不对称中心，譬如一个或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以为立体异构体的混合物，或优选为纯立体异构体。立体异构体的混合物可以本领域的技术人员已知的方式分离。

[0109] 在对化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形式的情况下，它们也包括单一的化合物、盐或其类似物。

[0110] 为了方便起见，在前文或后文任意处提及的式(I)化合物的，视情况而定应当理解为包括其盐，尤其是式(I)化合物的药学上可接受的盐。

[0111] ″药学上可接受的盐″一词，是指无毒性的、无机酸或有机酸及/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″(Salt selection for basic drugs)，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

[0112] 优选的化合物的实例选自：

[0113] (R)3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0114] (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0115] (R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0116] (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0117] (R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0118] (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0119] (R)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0120] (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0121] N-((R)-3-{4-[5-(2-二 甲 氨 基 -6-乙 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0122] N-((S)-3-{4-[5-(2-二 甲 氨 基 -6-乙 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0123] (R)3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0124] (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0125] (R)3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0126] (S)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0127] (S)-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0128] N-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0129] N-((R)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；及

[0130] (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇。

[0131] 优选的化合物的其它实例选自：

[0132] 4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚；

[0133] 3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸；

[0134] N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0135] N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0136] N-[(R)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0137] N-[(S)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0138] 1-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-氮杂环丁烷-3-羧酸；

[0139] 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(S)-羧酸；

[0140] 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-(R)-羧酸；

[0141] (3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰基氨基)-乙酸；

[0142] 3-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰基氨基)-丙酸；

[0143] (R)-3-{4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0144] N-((R)-3-{4-[3-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0145] N-((S)-3-{4-[3-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0146] N-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，3，4] 噁 二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0147] N-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，3，4] 噁 二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0148] N-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0149] (R)3-{2-氯-4-[5-(2-二 乙 氨 基-6-甲 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0150] (S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0151] N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0152] N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0153] {4-[3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺；

[0154] (R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0155] (S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0156] (S)-1-氨基-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙-2-醇；

[0157] N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0158] N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0159] (S)-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0160] (R)-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0161] N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0162] N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0163] 3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；

[0164] 2-羟基-N-[(S)-2-羟基-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；

[0165] (R)3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0166] (S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0167] N-[(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0168] N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0169] (R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0170] (S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0171] (R)1-氨 基-3-(2- 氯-4-{5-[2-( 异 丙 基 -甲 基 -氨 基)-6- 甲 基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；

[0172] (S)-1-氨 基-3-(2- 氯-4-{5-[2-(异 丙 基-甲 基 -氨 基 )-6-甲 基- 吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇；

[0173] N-[(R)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0174] N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0175] (R)-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0176] (S)-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0177] 2-羟基-N-[(R)-2-羟基-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；

[0178] 2-羟基-N-[(S)-2-羟基-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-3-甲氧基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；

[0179] (R)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0180] N-[(S)-3-(2-乙基-4-{3-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0181] N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0182] N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0183] N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0184] N-((S)-3-{4-[5-(2-二 甲 氨 基 -6-乙 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0185] (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0186] (R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0187] (S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

[0188] N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0189] N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

[0190] N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0191] N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0192] N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

[0193] (S)-3-(4-{5-[2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0194] (R)-3-(4-{5-[2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

[0195] (S)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；及

[0196] (R)-N-[3-(4-{5-[2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺。

[0197] 式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如以经肠或非经肠给药的药物组合物的形式，，并且适用于降低循环淋巴细胞的数目，及预防和/或治疗与活化的免疫系统有关联的疾病或病症。

[0198] 药物组合物的制造可以按照本领域的技术人员熟知的的方式进行(参阅，例如Remington，制药科学与实务(The Science and Practice ofPharmacy)，第21版
(2005)，第5部份，″医药制造″(“PharmaceuticalManufacturing”)[由Lippincott
Williams&Wilkins出版])，其方式是将所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐任选地
与其它治疗上有价值的物质结合成为盖伦(galenical)给药形式，伴随着适当的无毒性惰
性药学上可接受的固体或液体载体物质，及若需要则包含常用药物佐剂。

[0199] 包含式(I)化合物的药物组合物可用于预防和/或治疗与活化的免疫系统有关联的疾病或病症。

[0200] 此种疾病或病症包括移植器官、组织或细胞的排斥；因移植所导致的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括风湿性关节炎；系统红斑狼疮；抗磷脂综合症；桥本甲状腺炎；淋巴细胞甲状腺炎；多发性硬化症；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎氏病(Kawasaki’s disease)、葡萄膜-视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝切特氏综
合征(Behce’s disease)有关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎综合症；变态反应性脑脊髓
炎；慢性同种异体移植血管病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后肾小球肾炎；炎性与高增生性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣关节炎；异位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮肤炎；湿疹性皮肤炎；脂溢性皮炎皮炎；扁平苔藓；天疱疮；大泡性类天疱疮；大泡性表皮松懈症；荨麻疹；血管神经性水肿；血管炎；红斑；皮肤嗜伊红细胞增多；粉刺；硬皮病；
簇状秃发；角膜结膜炎；春季结合膜炎；角膜炎；疱疹角膜炎；角膜上皮营养不良；角膜白斑病；眼睛天疱疮；蚕蚀性角膜溃疡(Mooren’s ulcer)；溃疡性角膜炎；巩膜炎；格雷武司(Graves)氏眼病；Vogt-Koyanagi-Harada综合症；肉状瘤病；花粉过敏症；可逆阻塞
气道疾病；支气管性哮喘；过敏性哮喘；内因性哮喘；外因性哮喘；粉尘哮喘；慢性或痼疾哮喘；晚期哮喘与气道高反应性；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜组织异位症；睪丸炎；
胃溃疡；缺血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤有关联的肠损伤；腹
腔疾病；直肠炎；嗜伊红胃肠炎；肥大细胞增生病(mastocytosis)；克隆氏病(Crohn′s
disease)；溃疡性结肠炎；因缺血性疾病与血栓症所造成的血管伤害；动脉粥样硬化；多
脂肪心脏(fatty heart)；心肌炎；心梗；主动脉炎综合症；由于病毒疾病所致的恶病质；
血管血栓症(vascularthrombosis)；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA-所导致的肾
病；肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)；溶血-尿毒症综合症；糖尿病肾病；肾
小球硬化；肾小球肾炎；肾小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；Guillain-Barre综合症；美尼尔氏疾病(Meniere’s disease)；多发性神经炎(polyneuritis)；多神经
炎(multiple neuritis)；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞杜氏病
(Basedow′s disease)甲状腺毒症；纯红细胞再生障碍性贫血；再生障碍性贫血；发育不
全贫(hypoplasticanemia)；原发性血小板减少紫癜病；自身免疫溶血性贫血；自身免疫血小板减少症；粒细胞缺乏症；恶性贫血症；巨胚红血球性贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；纤维性肺；自发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常白斑病(leukoderma vulgaris)；寻常鱼鳞癣(lichthyosis vulgaris)；敏感光过敏性(photoallergicsensitivity)；皮肤T细
胞淋巴瘤；节结性多动脉炎；亨丁顿氏(huntington)舞蹈症；Sydenham氏舞蹈病；心肌病
(myocardosis)；心肌炎；硬皮病；Wegener氏肉芽肿；Sjogren氏综合症；肥胖病；嗜伊红筋膜炎；齿龈、齿周膜、齿槽骨、和齿骨质(substantia osseadentis)的损害；雄性型式秃发或老年秃发；肌肉营养不良；脓皮病；Sezary综合症；垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏病；发生在保存时的器官缺血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；因药物或辐射所造成的结肠炎；缺血性急性肾机能不全；慢性肾机能不全；肺癌；淋巴起源的恶性肿瘤；急性或慢性淋巴细胞白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着症；色素性视网膜炎；
老年性黄斑变性；玻璃状体伤疤(vitreal scarring)；角膜碱灼伤；皮炎红斑；大泡性皮
炎；泥状皮炎(cementdermatitis)；齿龈炎；齿周膜炎；败血病；胰腺炎；外周动脉疾病；致癌作用；实体癌症肿瘤；癌转移；低气压病；自身免疫肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；部份肝脏切除；急性肝脏坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝衰竭；迟发性肝衰竭；及慢加急性″肝衰竭(acute-on-chronic failure)。使用式(I)化合物治疗
和/或预防的优选的疾病或病症为移植器官的排斥，譬如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤；因干细胞移植所导致的移植物-抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括风湿性关节炎、多发性硬化症，炎性肠疾病，譬如克隆氏病与溃疡性结肠炎，牛皮癣、牛皮癣关节炎，甲状腺炎，譬如桥本甲状腺炎、葡萄膜-视网膜炎；异位疾病，譬如鼻炎、结合膜炎、皮肤炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后肾小球肾炎；实体癌与肿瘤转移。

[0201] 使用式(I)化合物治疗和/或预防尤其优选的疾病或病症为移植器官的排斥，所述器官选自肾脏、肝脏、心脏及肺脏；因干细胞移植所导致的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，选自风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克隆氏病及桥本甲状腺炎；及异位性皮炎。使用式(I)化合物治疗和/或预防的疾病或病症，更优选为多发性硬化
症与牛皮癣。

[0202] 本发明还涉及预防或治疗本文中所提及的疾病或病症的方法，该方法包括对受试者给予药物活性量的式(I)化合物。

[0203] 此外，式(I)化合物也可以与一或数种免疫调节剂结合使用，用于预防和/或治疗本文中所提及的疾病与病症。根据本发明的一个优选的具体实施方式，所述药剂选自免
疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID’s、细胞毒性药物、黏连分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗剂及重组的细胞因子受体。

[0204] 本发明还涉及利用式(I)化合物以制备药物组合物，任选地与一或数种免疫调制剂结合使用，以预防或治疗本文中所提及的疾病与病症。

[0205] 式(I)化合物可通过下文所述的方法，实例中的方法，或通过类似方法制备。最适宜反应条件可随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但这些种条件可由本领域的技术人员通过常规的最佳化方法确定。

[0206] 本发明的式(I)化合物可根据下文所概述的反应的概括的顺序制备。只描述几个可以得到式(I)化合物的合成途径。

[0207]

[0208] 结构1

[0209] 表示5-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑衍生物的式(I)化合物，是通过使结构1化合物，在溶剂中，譬如二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等，在室温或高温度下，在辅助剂存在或不存在下反应而制备的，所述辅助剂为譬如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、三乙胺等)、四烷基铵盐或水移除剂(例如氯化草酰、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、甲氧羰基氨磺酰基三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)等)(文献：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，
D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.
Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，
R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，无机化学(inorganicChemisty)27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles
60(2003)，2287-2292)。

[0210]

[0211] 结构2 结构3

[0212] 结构1化合物可通过使结构2化合物与结构3化合物在溶剂中，譬如DMF、THF、DCM等，于一种或多种偶合剂存在或不存在下，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI、PyBOP等，且于碱譬如三乙胺、DIPEA、NaH、K2CO3等存在或不存在下反应而制备(文献：例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文引述的文献)。

[0213]

[0214] 结构4 结构5

[0215] 表示3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑衍生物的式(I)化合物是以类似方式制成(文献：例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，TetrahedronLett.40(1999
)3275-3278)，其方式是使结构4化合物与结构5化合物反应，并随后环化相应的羟基眯
(hydroxyamidine)酯中间物。结构5化合物是可市购的，或根据本文中所述的方法或根据
本领域技术人员已知的方法制备。

[0216]

[0217] 结构6 结构7

[0218] 结构3与4的化合物可通过使结构6与7的化合物分别与羟胺或其盐之一，在溶剂中，譬如甲醇、乙醇、吡啶等，于碱譬如Na2CO3、K2CO3、三乙胺、KOtBu等存在或不存在下反应而制备(文献：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y. Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y. Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO 2004/035538(Merck公司，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

[0219] 结构2化合物转变成结构7化合物或结构7化合物转变成结构2化合物的方法，为本领域的技术人员所已知的。

[0220]

[0221] 结构8 结构9

[0222] 表示2-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑或2-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑衍生物的式(I)化合物是以类似方式制备的，即使结构2化合物与肼反应(利用偶合试剂，譬如TBTU、
DCC、EDC、HBTU、PyPOB、HOBt、CDI等)，以形成结构8化合物，然后，使结构8化合物与结构
5化合物偶合，获得结构9化合物。结构9化合物也可按照逆反应顺序制成，即首先通过使
结构5化合物与肼偶合，接着使其相应的肼中间物与结构2化合物反应。结构9化合物的
脱水作用以形成所需要的2-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑衍生物是通过以试剂譬如POCl3、
CCl4或CBr4，并结合使用三苯膦、P2O5、Burgess试剂等，在溶剂中，譬如甲苯、乙腈、二噁烷、THF、CHCl3等，在20℃到120℃间的温度下，于微波照射存在或不存在下，处理结构9化合物而实现(文献：例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F. Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.De Pascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075，C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同样地，2-吡啶-4-基-[1，3，4]噁二唑衍生物是通过使结构9化合物用Lawesson氏试剂，任
选结合使用P2S5，在溶剂存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、乙腈等，在高温下，使用或未使用微波照射，进行环化而获得(文献：例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929)。
4 7

[0223] 取决于存在于结构1、3、5及6中的残基R 至R 中的官能团性质，此等官能团可能需要暂时保护。适当保护基为本领域技术人员所已知的，它们包括例如用于保护醇
的苄基或三烷基硅烷基，用于保护二醇的缩酮等。此等保护基可根据标准操作法(例如
T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成的保护基(Protective Group in OrganicSynthesis)，第3版，Wiley，New York，1999；P.J.Kocienski，保护基(Protecting Group)，Thieme
4 7 6
Stuttgart，1994)采用。或者，所需要的残基R 至R，特别是R，也可在吡啶与苯环间的
A-环形成后根据本文中所述的方法或根据本领域的技术人员已知的方法，在后续步骤中引
进。结构3、5及6的苯基化合物或其前体为可市购的，或根据本领域技术人员已知的方法
制备。

[0224]

[0225] 结构10

[0226] 表示5-吡啶-4-基-噁唑或5-吡啶-4-基-噻唑衍生物的式(I)化合物是以下述方式制备的，将结构10化合物以POCl3、PCl5、I2以及三苯膦与三乙胺、三氟乙酸
酐、Burgess试剂等，在溶剂中，譬如甲苯、苯、二噁烷、THF等，于20℃与120℃间的温
度下进行处理；或结构10化合物以Lawesson氏试剂，任选结合使用P2S5，在溶剂存在
或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、乙腈等，在高温下，使用或未使用如上文所提及的微波照射进行处理(文献：例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，
T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro Bioorg.&Med.
Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。结构10化合物是使结构11化合物与结构5化合物
反应而制备的。结构11的氨基酮可由结构2化合物通过文献上所予的方法制备(例
如 J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，
P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.De Lajudie，S.Patte，F.Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。表示2-吡啶-4-基-噁唑或2-吡啶-4-基-噻唑
衍生物的式(I)化合物是以类似方式通过结构12化合物与结构2化合物制备的。结构12
化合物是通过类似文献的方法制备的(例如W.A.Loughlin，L.C.Henderson，K.E.Elson，
M.E.Murphy，Synthesis 2006，1975-1980；L.Widler，J.Green，M.Missbach，M.Susa，
E.Altmann，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters11(2001)849-852；J.M.Holub et al.，Molecules 9(2004)135-157)。

[0227]

[0228] 结构11 结构12

[0229] 或者，在吡啶或苯环与中心5-员杂芳环间的键也可通过使用钯催化的交叉偶合反应而形成。

[0230]

[0231] 结构13 结构14 结构15

[0232] 结构2化合物可以下述方式制备，即使2，6-二氯-异烟酸酯(结构13，其中R表示C1-4-烷基，优选为异丙基或叔丁基；结构13化合物为可市购的，或可按本文中所述方法制备或通过标准方法制备)与适当胺NHR1R2，在另一种溶剂存在或不存在下，譬如THF、二噁烷、乙醇等，优选在高于50℃的温度下反应，获得结构14化合物。然后，可使结构14化合
物与适当烷基-Zn试剂(例如Me2Zn、MeZnCl、Et2Zn等)，于Negishi反应条件(文献：例
如H.Matsushita，E.Negishi，J.Org.Chem.47(1982)4161-4165)下反应，获得结构15化合
物，结构15化合物可被水解成结构2化合物。此外，结构15化合物可通过使结构14化合物
与烷基Grignard试剂，在Fe(acac)3存在下，在溶剂中，譬如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其组合，在温度范围为-78℃至25℃下反应而制备(Fürstner条件，文献：例如A.Fürstner，
A.Leitner，M.Mendez，H.Krause，J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Fürstner，A.Leitner，Angew.Chem.114(2002)632-635)。在R3表示C2-4-烷基的情况下，其相应的
结构15化合物也可通过使结构14化合物与烯基硼衍生物(例如2，4，6-三乙烯基-环
三硼氧烷)，在Suzuki条件下反应而制备(文献：例如F.Kerins，D.F.O′Shea，J.Org.
Chem.67(2002)4968-4971)。所获得的2-氨基-6-烯基-异烟酸衍生物被氢化成其相应的
结构15化合物。

[0233]

[0234] 结构16

[0235] 或者，结构15化合物也可通过使结构16化合物与适当胺NHR1R2，在Buchwald-Hartwig条件下反应而制备(文献：J.P.Wolfe，H.Tomori，J.P.Sadighi，
J.Yin，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.65(2000)1158-1174；S.Wagaw，S.L.Buchwald，
J.Org.Chem.61(1996)7240-7241；M.C.Harris，O.Geis，S.L.Buchwald，J.Org.
Chem.64(1999)6019-6022；S.R.Stauffer，S.Lee，J.P.Stambuli，S.I.Hauck，J.F.Hartwig，Org.Letters 2(2000)1423-1426)。结构16化合物或其相应酸为可市购的，或可通过使2，
6-二氯-异烟酸酯(结构13)与烷基Grignard试剂，在Fürstner条件(参阅上文)下，或与
烷基-Zn试剂，在Negishi条件下反应而制备。使结构13化合物与烯基硼衍生物，在Suzuki
1 2
条件下反应，以胺NHRR 在Buchwald-Hartwig条件下处理其相应的烯基-氯-异烟酸酯，
1 2
及后续氢化作用，也可获得结构15化合物。残基R 与R 也可由结构17化合物的后续的烷
基化作用和/或还原氨化作用引入(文献：例如N.Finch，T.R.Campbell，C.W.Gemenden，
H.J.Povalski，J.Med.Chem.23(1980)1405-1410)，该结构17化合物可通过使结构16化合
物与氨，在溶剂中，譬如水、甲醇、乙醇、THF等，在高温下反应而制备。

[0236]

[0237] 结构17 结构181

[0238] 在R 表示氢的情况下，其可在式(I)化合物的合成过程中出现的相应的单烷氨基吡啶衍生物，可能需要在仲胺官能团上暂时保护。
3 1 2

[0239] 允许引进两个残基R 与-NRR 的上述反应顺序，也可被用于其中骨架已被进一步制成的化合物。例如，Buchwald反应也可被用于结构18化合物，结构18化合物可从适当
的2-氯-异烟酸衍生物根据上文所述的方法活得。
实施例

[0240] 下述实施例用于说明本发明，但绝非限制其范围。1 13

[0241] 所有温度均以℃表示。化合物的特征以 H-NMR(400MHz)或 C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以Hz表示)；通过LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵与DAD，柱：4.6×50毫米，
Zorbax SB-AQ，5微米， 梯度：水中的5-95％乙腈，1分钟，具有0.04％三氟乙酸，流
量：4.5毫升/分钟)，tR以分钟表示；以*表示的滞留时间或LC-MS是指在碱性条件下操作
的LC，即用含有13mM氢氧化铵的在水中的MeCN梯度液溶洗脱，在其它方面为相同条件)；
通过TLC(TLC-板，得自Merck，硅胶60F254)；或通过熔点作特征鉴定。化合物通过制备型
HPLC(柱：X-terra RP18，50×19毫米，5微米，梯度液：含有0.5％甲酸的水中的10-95％
乙腈)，或通过MPLC(Labomatic MD-80-100泵，线性UVIS-201检查器，柱：350×18毫米，
Labogel-RP-18-5s-100，梯度液：水中的10％甲醇至100％甲醇)纯化。外消旋物可通过制
备型HPLC(柱：ChiralPaKAD 20×250毫米，5微米，己烷中的15％乙醇)分离成其对映异
构体。

[0242] 缩写(本文中使用的)：

[0243] aq. 水溶液

[0244] atm 大气压

[0245] BSA 牛血清白蛋白

[0246] BOC 叔-丁氧羰基

[0247] Bu 丁基

[0248] CC 柱层析

[0249] CDI 羰基二咪唑

[0250] dba 二苯亚甲基丙酮

[0251] DCC 二环己基碳化二亚胺

[0252] DCM 二氯甲烷

[0253] DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

[0254] DIPEA 二异丙基-乙胺，Hünig氏碱，乙基-二异丙基胺

[0255] DMF 二甲基甲酰胺

[0256] DMSO 二甲亚砜

[0257] dppf 1，1′-双(二苯基膦基-κP)二戊铁

[0258] (1，1′-bis(diphenylphosphino-κP)ferrocene)

[0259] DPPP 1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷

[0260] EA 乙酸乙酯

[0261] EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺

[0262] Et 乙基

[0263] FC 急骤式层析

[0264] Fe(acac)3 铁(III)乙酰丙酮-复合物

[0265] h 小时

[0266] HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸

[0267] HOBt 1-羟基苯并三唑

[0268] HPLC 高性能液相层析法

[0269] HV 高真空条件

[0270] KOtBu 叔-丁醇钾

[0271] LC-MS 液相层析法-质谱法

[0272] Lit. 文献

[0273] Me 甲基

[0274] min 分钟

[0275] MPLC 中压液相层析法

[0276] NaOAc 乙酸钠

[0277] NMP N-甲基吡咯烷-2-酮

[0278] OAc 乙酸盐

[0279] org. 有机的

[0280] Ph 苯基

[0281] PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-膦

[0282] prep. 制备型

[0283] rt 室温

[0284] sat. 饱和

[0285] S1P 神经鞘胺醇1-磷酸盐

[0286] TBME 叔-丁基甲基醚

[0287] TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯

[0288] TFA 三氟乙酸

[0289] THF 四氢呋喃

[0290] TLC 薄层层析法

[0291] tR 滞留时间

[0292] 双磷配体(Xantphos)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽

[0293] 2-二甲氨基-6-甲基-异烟酸

[0294] a)在80℃下，将2-氯-6-甲基-异烟酸(7.55克，44.0毫摩尔)悬浮在甲苯(150毫升)中，接着，用N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基乙缩醛(50毫升，209毫摩尔)处理。
将混合物于80℃下搅拌3小时，然后在室温下保持72小时。将透明溶液用乙醚(250毫
升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(4×50毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产
物在硅胶上通过MPLC纯化，用庚烷∶醋酸乙酯洗脱，获得2-氯-6-甲基-异烟酸叔-丁酯
+
(8.57克)，为褐色油，该褐色油慢慢固化；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+H] ＝213.24(-15)；
1
H NMR(D6-DMSO)：δ1.56(s，9H)，2.54(s，3H)，7.59(s，1H)，7.66(s，1H)。

[0295] b)在氩气下，将2-氯-6-甲基-异烟酸叔-丁酯(625毫克，2.75毫摩尔)、叔-丁基Na(396毫克，4.10毫摩尔)、双磷配体(xantphos)(173毫克，0.30毫摩尔)及
Pd(OAc)2(83毫克，0.37毫摩尔)至于THF中的2M二甲胺(35毫升)内的溶液，在110℃下
搅拌18小时。将暗色反应混合物冷却至室温，用6N HCl水溶液稀释，并用乙醚(4×60毫
升)萃取。浓缩有机萃取液，将残留物溶于6N HCl水溶液中，并加热至100℃，历经18小
时。将橘色悬浮液浓缩，溶于1N NaOH水溶液(40毫升)中，并再一次浓缩。将残留物溶
于1N NaOH水溶液(3毫升)与甲醇中，并在RP-C18硅胶上通过MPLC分离，获得2-二甲氨
+
基-6-甲基-异烟酸(1.1克)，为浅褐色油；LC-MS：tR＝0.44分钟，[M+H] ＝181.07。

[0296] 2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸

[0297] 按照类似制备2-二甲氨基-6-甲基-异烟酸的方法，从2-氯-6-甲基-异烟酸叔-丁酯(730毫克，3.21毫摩尔)与乙基-甲基胺开始，获得黄色晶体标题化合物(420
+ 1
毫克)；LC-MS：tR＝0.50分钟，[M+H] ＝195.05；H NMR(D6-DMSO)：δ1.08(t，J＝6.8Hz，
3H)，2.38(s，3H)，3.03(s，3H)，3.60(q，J＝6.8Hz，2H)，6.85(s，2H)。

[0298] 2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸

[0299] a)将2，6-二氯异烟酸(20.0克，104毫摩尔)在乙醇(250毫升)与H2SO4(5毫升)中的溶液于80℃下搅拌28小时。在真空中移除溶剂，并将残留物溶于EA中，用饱和NaHCO3
水溶液和水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，及蒸发，获得2，6-二氯异烟酸乙酯(17.7克)，为褐色固体；LC-MS：tR＝1.31分钟。

[0300] b)将2，6-二氯异烟酸乙酯(14.0克，63.6毫摩尔)在二乙胺(25毫升)中的溶液于100℃下搅拌7小时。蒸发挥发性化合物，并将残留物在硅胶上通过CC纯化，用庚烷∶EA
为9∶1的溶液洗脱，获得2-氯-6-二乙氨基-异烟酸乙酯(10.1克，包含2-氯-6-二乙
氨基-异烟酸甲酯，2-氯-6-二乙氨基-异烟酸甲酯将反应混合物转移至圆底烧瓶期间在
使用甲醇形成)；LC-MS：tR＝1.09分钟.

[0301] c)向2-氯-6-二乙氨基-异烟酸乙酯(10.1克，31.6毫摩尔)在二噁烷(120毫升)中的溶液内，加入Pd(dppf)(262毫克，0.322毫摩尔)。将MeZnCl(8.40克，72.4毫摩
尔)逐滴添加至混合物中，然后，将在75℃下搅拌18小时。小心地用水稀释混合物，接着用EA萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物于硅胶上通过CC纯
化，用庚烷∶EA为9∶1的溶液洗脱，获得2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸乙酯(6.39克，
+
含有一些甲酯)，为淡黄色油；LC-MS：tR＝0.70分钟，[M+H] ＝237.11。

[0302] d)将2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸乙酯(6.39克，27.0毫摩尔)在6NHCl水溶液(100毫升)中的溶液于80℃下搅拌72小时，然后在真空中移除溶剂。将残留固体于高
真空下干燥，获得2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸盐酸盐(6.96克)，为黄色固体；LC-MS：tR
+ 1
＝0.53分钟，[M+H] ＝209.09；H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J＝6.8Hz，6H)，2.51(s，3H)，
3.68(q，J＝6.3Hz，4H)，6.96(s，1H)，7.15(s br，1H)。

[0303] 2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸

[0304] 按照类似制备2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸盐酸盐的方法，使用异丙基甲胺制备+ 1
标题化合物；LC-MS：tR＝0.54分钟，[M+H] ＝209.09；H NMRδ1.37(d，J＝6.3Hz，6H)，
2.64(s，3H)，3.17(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，7.16(s，1H)，7.62(s，1H)。

[0305] 2-甲基-6-吡咯烷-1-基-异烟酸

[0306] 将2-氯-6-甲基-异烟酸(1.03克，5.98毫摩尔)在吡咯烷(5毫升)中的溶液在85℃下搅拌6天。用1N NaOH水溶液(40毫升)稀释混合物，并在真空中移除溶剂。将粗产
物再一次溶于1N NaOH水溶液(3毫升)与甲醇(1毫升)中，并在RP-C18-硅胶上通过MPLC
纯化，获得2-甲基-6-吡咯烷-1-基-异烟酸(1.18克)，为浅褐色固体；LC-MS：tR＝0.52
+ 1
分钟，[M+H] ＝207.06；H NMR(D6-DMSO)：δ1.89-1.94(m，4H)，2.27(s，3H)，3.33-3.38(m，
4H)，6.61(s，1H)，6.77(s，1H)。

[0307] 2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸

[0308] 按照类似制备2-二甲氨基-6-甲基-异烟酸的方法，从2-氯-6-甲基-异烟酸+
开始，及使用异丁基-甲基-胺制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.61分钟，[M+H] ＝223.10。

[0309] 2-二甲氨基-6-乙基-异烟酸

[0310] a)在80℃下，将2，6-二氯-异烟酸(11.2克，57.1毫摩尔)悬浮于甲苯(150毫升)中，接着，用N，N-二甲基甲酰胺二-叔-丁基乙缩醛(50毫升，209毫摩尔)处理。将
暗色混合物于80℃下搅拌12小时，然后在室温下保持16小时。用乙醚(400毫升)稀释暗
色溶液，用饱和NaHCO3水溶液(3×100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过MPLC纯化，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱，获得2，6-二氯-异烟酸叔-丁酯(14.2
1
克)，为褐色油，该褐色油慢慢固化；LC-MS：tR＝1.05分钟；H NMR(D6-DMSO)：δ1.56(s，
9H)，7.85(s，2H)。

[0311] b)将2，6-二氯-异烟酸叔-丁酯(1.49克，6.0毫摩尔)在THF中的2M二甲胺(20毫升)内的红色至褐色溶液在高压锅中，在65℃下搅拌2小时，接着在80℃下搅拌2小时，
及最后于110℃下搅拌12小时。浓缩混合物，获得粗产品2-氯-6-二甲氨基-异烟酸叔-丁
+ 1
酯(2.0克)，为褐色残留物；LC-MS：tR＝1.08分钟，[M+H] ＝257.32；H NMR(D6-DMSO)：
δ1.54(s，9H)，3.06(s，6H)，6.85(s，1H)，6.92(s，1H)。

[0312] c)向2-氯-6-二甲氨基-异烟酸叔-丁酯(770毫克，3.00毫摩尔)在二噁烷(45毫升)中的溶液内，加入Cs2CO3(1270毫克，3.90毫摩尔)，接着加入P(叔-Bu)3(30毫
克，0.15毫摩尔)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(722毫克，3.00毫摩尔，根据F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制成)。将混合物脱气，并置于
氩气下，然后添加Pd2(dba)3(82毫克，0.09毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌15小时，接
着，使其冷却至室温，并在短硅胶垫上过滤，用DCM洗脱。浓缩滤液，并在制备型TLC板上，用DCM纯化，获得2-二甲氨基-6-乙烯基-异烟酸叔-丁酯(885毫克)，为红色至褐色树
+
脂；LC-MS：tR＝0.82分钟，[M+1] ＝249.37。

[0313] d)向2-二甲氨基-6-乙烯基-异烟酸叔-丁酯(877毫克，3.53毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的溶液内，添加Pd/C(150毫克，10％Pd)，并将混合物在2个大气压的H2及
室温下搅拌3小时。滤出催化剂，并蒸发滤液，获得粗产品2-二甲氨基-6-乙基-异烟酸
+
叔-丁酯；LC-MS：tR＝0.76分钟，[M+1] ＝251.10。将这些物质溶于6N HCl水溶液(60
毫升)中，并将混合物在80℃下搅拌72小时，然后蒸发溶剂。将粗产物在RP-C18-硅胶上通
过MPLC纯化，获得2-二甲氨基-6-乙基-异烟酸(332毫克)，为橘色油；LC-MS：tR＝0.51
+
分钟，[M+1] ＝195.10。

[0314] 2-二乙氨基-6-乙基-异烟酸

[0315] 按照类似制备2-二甲氨基-6-乙基-异烟酸的方法，使用二乙胺制备标题化合+
物；LC-MS：tR＝0.55分钟，[M+1] ＝223.37。

[0316] 2-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-异烟酸

[0317] 按照类似制备2-二甲氨基-6-乙基-异烟酸的方法，使用异丙基甲胺制备标题化+
合物；LC-MS：tR＝0.54分钟，[M+1] ＝223.37。

[0318] 2-二甲氨基-6-异丁基-异烟酸

[0319] 按照类似制备2-二甲氨基-6-乙基-异烟酸的方法，使用2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环三硼氧烷吡啶复合物，在Suzuki偶合反应中制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.54
+
分钟，[M+1] ＝223.37。

[0320] 2-异丙基氨基-6-甲基-异烟酸

[0321] 按照类似制备2-二甲氨基-6-甲基-异烟酸的方法，从2-氯-6-甲基-异烟酸+
与异丙胺开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.52分钟，[M+1] ＝195.09。

[0322] 2-甲基-6-吗啉-4-基-异烟酸

[0323] 按照类似制备2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸的方法，从2，6-二氯-异烟酸与吗+
啉开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.47分钟，[M+1] ＝223.08。

[0324] 2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-异烟酸

[0325] 按照类似制备2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸的方法，从2，6-二氯-异烟酸+ 1
与N-乙基-N-甲胺开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.56分钟，[M+1] ＝209.09；H
NMR(D6-DMSO)：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz， 3H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，
3.57(s，3H)，3.76(q，J＝6.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.23(s，1H)。

[0326] 2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸

[0327] 按照类似制备2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸的方法，从2，6-二氯-异烟酸与N-异+
丁基-N-甲胺开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.50*分钟，[M+1] ＝223.28。

[0328] 2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-异烟酸

[0329] 将2，6-二氯-异烟酸(572毫克，2.98毫摩尔)在异丙基-甲基胺(2.18克，29.8毫摩尔)中的混合物在80℃下搅拌10天。将混合物冷却至室温，用水(50毫升)稀释，并
用乙醚(6×50毫升)萃取。将水相酸化，并用乙醚(3×50毫升)萃取。合并有机萃取液，
用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过MPLC纯化，用EA在庚烷中的梯度液
+
洗脱，获得标题化合物(461毫克)，为黄色粉末；LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+1] ＝229.01；
1
H NMR(CD3OD)：δ1.19(d，J ＝ 6.7，Hz，6H)，2.88(s，3H)，4.78-4.87(m，1H)，6.94(s，1H)，
7.01(s，1H)。

[0330] 2-(乙基-甲基-氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟酸脒(isonicotinamidine)

[0331] a)在0℃下，向2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸(2.03克，8.80毫摩尔)与DIPEA(3.41克，26.4毫摩尔)在DMF(80毫升)中的溶液内，添加PyBOP(5.00克，9.61
毫摩尔)。将混合物搅拌15分钟，接着添加在二噁烷中的0.5M NH3(52毫升)。在室温下
持续搅拌2小时，然后，将混合物再一次冷却至0℃。小心地添加吡啶(4.35克，44.8毫摩
尔)，接着添加三氟乙酸酐(9.29克，44.2毫摩尔)，并将反应混合物搅拌2小时，同时温热
至室温。然后，将混合物在70℃下搅拌15小时，冷却至室温，用DCM稀释，并用10％柠檬酸水溶液洗涤，接着用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用庚烷∶EA为4∶1的溶液洗脱，获得2-(乙基-甲基-氨
+
基)-6-甲基-异烟脒(257毫克)，为淡黄色油；LC-MS：tR＝0.58分钟，[M+1] ＝176.09。

[0332] b)向叔-丁醇钾(K)(574毫克，5.11毫升)在甲醇(10毫升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(304毫克，4.38毫摩尔)。向搅拌的悬浮液中，添加2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲
基-异烟腈(256毫克，1.46毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液，并将所形成的混合物在
60℃下搅拌15小时。过滤此混合物，并浓缩滤液。将残留物用1N HCl水溶液处理，用DCM
洗涤，接着通过添加1N NaOH水溶液碱化。将混合物用EA萃取三次，将合并的EA萃取液
用MgSO4干燥，过滤，浓缩，及干燥，获得标题化合物，为淡黄色油；LC-MS：tR＝0.45分钟，+ 1
[M+1] ＝209.10；H NMR(D6-DMSO)：δ1.06(t，J＝6.5Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.98(s，3H)，
3.56(q，J＝6.3Hz，2H)，5.82(s，2H)，6.64(s，1H)，6.69(s，1H)，9.74(s，1H)。

[0333] 2-(二乙氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟脒

[0334] 按照类似制备2-(乙基-甲基-氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟脒的方法，从2-(二+
乙氨基)-6-甲基-异烟酸制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.50分钟，[M+1] ＝223.12。

[0335] N-羟基-2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟脒

[0336] 按照类似制备2-(乙基-甲基-氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟碱酰胺的方法，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.50分钟，
+
[M+1] ＝223.13。

[0337] 4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

[0338] 根据文献方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，1
899-905)，从可市购的4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈制备标题化合物；H NMR(CD3OD)：
δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H)。

[0339] 4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

[0340] 在室温下，将可市购的4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈，在异丙醇中的NaOH存在下，用3-溴丙烯进行烯丙基化而制备标题化合物。然后，根据文献方法(例如E.Meyer，
1
A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)，将腈转变成羟基脒；H
NMR(CD3OD)：δ7.27(s，2H)，6.10(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.31(dt，J ＝ 5.6，
1.5Hz，2H)，2.29(s，6H)。

[0341] 3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

[0342] 按 照 文 献 方 法 (G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合成(Synthesis)2003，899-905)，从可市购的2-乙基-6-甲基-酚制备标题化合物；LC-MS：tR
1
＝0.55分 钟；H NMR(D6-DMSO)：δ9.25(sbr，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J ＝
7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。

[0343] 4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

[0344] 通过烯丙基化3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛制备标题化合物，所述3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛是从2-乙基-6-甲基-酚按照文献方法(参阅3-乙基-4，
N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)制备的。然后，根据文献方法(参阅3-乙基-4，N-二羟
+
基-5-甲基-苯甲脒)，将醛转变成其相应的羟基脒；LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+1] ＝
1
235.09；H NMR(CD3OD)：δ7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.10(m，1H)，5.43(dd，J ＝ 17.0，
1.5Hz，1H)，5.27(dd，J ＝ 10.3，1.2Hz，1H)，4.81(s br，3H)，4.31(d，J ＝ 5.6Hz，2H)，
2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，4H)。

[0345] 4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒

[0346] 按照类似文献方法(例如B.Roth等人J.Med.Chem.31(1988)122-129；与关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献)，从可市购的2-甲基-6-丙基-酚制
+ 1
备标题化合物；LC-MS：tR＝0.54分钟；[M+1] ＝209.43；H NMR(D6-DMSO)：δ0.90(t，J＝
7.3Hz，3H)，1.48-1.59(m，3H)，2.19(s，3H)，2.56(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，
1H)，9.34(s，1H)。

[0347] 3，5-二乙基-4，N-二羟基-苯甲脒

[0348] 按照文献方法(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.Org.Chem.22(1957)639-642；与关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献)，
从可市购的2，6-二乙基苯胺制备标题化合物。

[0349] 3-氯-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒

[0350] 按照类似文献方法(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)，从可市购的+
3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.49分钟；[M+1] ＝216.96；
1
H NMR(D6-DMSO)：δ3.84(s，3H)，5.78(s，1H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，
1H)，9.52(s br，1H)。

[0351] 4-烯丙氧基-3-氯-N-羟基-5-甲氧基-苯甲脒

[0352] 标题化合物是以下述方式制备的，将市购可得的3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛进行烯丙基化(参阅4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒)；然后，根据文献方
法(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)，将醛转变成其相应的羟基脒；LC-MS：
+
tR＝0.69分钟；[M+1] ＝257.26。

[0353] 4，N-二羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒

[0354] 按照类似文献方法(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)，从市购可得+
的2-甲氧基-6-甲基-酚制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.50分钟；[M+H] ＝197.23。

[0355] 3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

[0356] 按照类似文献方法(例如B.Roth等人J.Med.Chem.31(1988)122-129；与关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献)，从市购可得的2-氯-6-甲基-酚制
+
备标题化合物；3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛：LC-MS：tR＝0.49分钟；[M+1] ＝201.00；
1
H NMRδ2.24(s，2H)，2.35(s，4H)，5.98(s br，1H)，，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝
1
1.8Hz，1H)，9.80(s，1H)；3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒：H NMR(D6-DMSO)：δ2.21(s，
3H)，5.72(s br，2H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，9.29(s br，1H)，9.48(s br，1H)。

[0357] 4-烯丙氧基-3，5-二氯-N-羟基-苯甲脒

[0358] 按照类似制备2-(乙基-甲基-氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟脒所述的方法，将市购可得的3，5-二氯-4-羟基-苯甲酸乙酯烯丙基化，接着，将在皂化作用后所获得的苯
+
甲酸转变成其相应的N-羟基苯甲脒而制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+1] ＝
260.92。

[0359] 4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒

[0360] 按照类似文献方法(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)，从市购可得+
的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.41分钟；[M+1] ＝183.06；
1
H NMR(D6-DMSO)：δ3.74(s，3H)，5.47(s，2H)，6.35(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，
7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，9.42(s，2H)。

[0361] N-羟基-2，4-二甲氧基-苯甲脒

[0362] 按 照 类 似 文 献 方 法( 例 如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合 成(Synthesis)2003，899-905)从市购可得的2，4-二甲氧基-苯甲腈制备标题化合物；
+ 1
LC-MS：tR＝0.59分钟；[M+1] ＝197.52；H NMR(D6-DMSO)：δ3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，
5.50(s，2H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，9.27(s，1H)。

[0363] N-羟基-2，3-二甲氧基-苯甲脒

[0364] 按 照 类 似 文 献 方 法( 例 如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合 成(Synthesis)2003，899-905)，从市购可得的2，3-二甲氧基-苯甲腈制备标题化合物；
+
LC-MS：tR＝0.58*分钟；[M+1] ＝197.25。

[0365] 2-氯-4，N-二羟基-苯甲脒

[0366] 按 照 类 似 文 献 方 法( 例 如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，合 成(Synthesis)2003，899-905)，从市购可得的2-氯-4-羟基-苯甲腈制备标题化合物；
+
LC-MS：tR＝0.29分钟；[M+1] ＝186.98。

[0367] 4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲基-苯甲脒

[0368] a)向4-溴-3-甲基-酚(4.68克，25毫摩尔)在异丙醇(60毫升)与3NNaOH水溶液(20毫升)中的暗黄色溶液内，添加3-氯丙烯(8.18克，107毫摩尔)。将混合物在
70℃下搅拌3小时，然后，将其冷却至室温，用乙醚稀释，并用1N NaOH水溶液(275毫升)
与1M HCl水溶液(70毫升)洗涤，接着用盐水(70毫升)洗涤。将有机萃取液用MgSO4
干燥，过滤，浓缩，并干燥，获得粗制4-烯丙氧基-1-溴-2-甲基-苯(5.67克)，为黄色
+ 1
油；LC-MS：tR＝0.59分钟；[M+1] ＝不可测得；H NMR(CDCl3)：δ2.38(s，3H)，4.52(dt，J＝5.3，1.5Hz，2H)，5.29-5.34(m，1H)，5.39-5.46(m，1H)，，6.00-6.11(m，1H)，6.65(dd，J＝
8.8，3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)。

[0369] b)在-75℃下，向4-烯丙氧基-1-溴-2-甲基-苯(10.87克，47.9毫摩尔)在THF(125毫升)中的溶液内，添加正-丁基锂溶液(45毫升，1.5M，在乙醚中)。将混合物
在-75℃下搅拌30分钟，然后，通过双尖端针头(double-tip needle)将其转移至冷却
(0℃)的碳酸二甲酯(12.93克，144毫摩尔)在THF(45毫升)中的溶液中。将混合物在
0℃下搅拌2小时，接着在室温下保持20小时，然后在真空中移除溶剂。将残留油从乙醇
(100毫升)蒸发两次，接着，将其溶于2MLiOH水溶液(75毫升)与乙醇(100毫升)中。将
混合物在室温下搅拌2天，并在60℃下搅拌1小时。蒸发有机溶剂，并用0.5M NaOH水溶
液稀释残留溶液，且用乙醚(100毫升)萃取。用1M NaOH水溶液(150毫升)洗涤有机萃
取液。将所合并的碱性含水萃取液用乙醚(100毫升)洗涤，用25％HCl水溶液酸化，并用
DCM(2×100毫升)萃取。合并DCM萃取液，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，获+
得4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酸(5.83克)，为橘色固体；LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+1] ＝
1
不可测得；H NMR(CDCl3)：δ2.66(s，3H)，4.62(dt，J＝5.3，1.5Hz，2H)，5.34(dq，J＝10.5，
1.5Hz，1H)，5.45(dq，J＝17.1，1.5Hz，1H)，6.03-6.13(m，1H)，6.79-6.83(m，2H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)。

[0370] c)按照类似制备2-(乙基-甲基-氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟酰胺的方法，+
将上述4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲酸转变成标题化合物；LC-MS：tR＝60分钟；[M+1] ＝
207.09。

[0371] 4-氨基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

[0372] 按照类似制备4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒的方法，从市购可得的4-氨+
基-3-氯-5-甲基苯甲腈制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.50分钟；[M+1] ＝200.01。

[0373] N-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-乙酰胺

[0374] 按照类似制备4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒的方法，从市购可得的N-(4-氰+
基-2-乙基-苯基)-乙酰胺制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+1] ＝222.21。

[0375] 4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒

[0376] 按照文献方法(关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的参考资料)，从市购可得的4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.64分钟；
+ 1 6
[M+1] ＝223.24；H NMR(d-DMSO)：δ9.33(s br，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝
17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H)。

[0377] 4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酰肼

[0378] 向4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(文献：参阅美国专利US3,262,946)(5.26克，25.5毫摩尔)在CHCl3(75毫升)中的溶液内，添加二氯亚砜(7.5毫升)，并将混合物
在回流下加热2小时。蒸发混合物，并将残留物溶于DCM(50毫升)中，且添加至在THF中
的1M肼(75毫升)在DCM(250毫升)内的冷却(0℃)的溶液中。在15小时内将混合物
慢慢温热至室温，用乙醚(150毫升)稀释，并用1M HCl水溶液(5×50毫升)洗涤。用乙
醚(50毫升)洗涤含水萃取液，并弃去有机相。将含水萃取液用33％KOH水溶液碱化，并用
DCM(5×50毫升)萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发，而得标题化合物(5.39
+
克)，为白色固体；LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+1] ＝221.20。

[0379] 3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯

[0380] a)向4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(7.52克，41.7毫摩尔)在DCM(250毫升)与吡啶(10毫升)中的冰冷溶液内添加三氟甲烷磺酸酐(13.0克，45.9毫摩尔)，历经
20分钟。在添加完成时，移去冰浴，并将反应物在室温下再搅拌1小时。将混合物用DCM(150毫升)稀释，用10％柠檬酸水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，及蒸发。将残留物在硅胶上通过FC纯化，用庚烷∶EA为9∶1的溶液洗脱，获得3，5-二甲基-4-三
氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸甲酯(11.8克)，为无色微细针状物；LC-MS：tR＝1.08分钟。

[0381] b)在氮气下，向上述三氟甲烷磺酸酯(triflate)(11.8克，37.8毫摩尔)在无水DMF(155毫升)中的搅拌下的溶液内，相继添加三乙胺(7.6克，75.6毫摩尔)、丙烯酸叔-丁
酯(48.4克，378毫摩尔)、DPPP(779毫克，1.89毫摩尔)及Pd(OAc)2(424毫克，1.89毫摩
尔)。将混合物在115℃下搅拌18小时，接着，添加另一份DPPP(160毫克，0.39毫摩尔)与
Pd(OAc)2(80毫克，0.36毫摩尔)。在115℃下持续搅拌4小时，然后，将混合物冷却至室温，用乙醚(350毫升)稀释，并用1N HCl水溶液洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机
萃取液用MgSO4干燥，过滤，及蒸发。将残留物在硅胶上通过FC纯化，用庚烷∶EA为4∶1
的溶液洗脱，获得4-(2-叔-丁氧羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(11.21克)，
为无色固体；LC-MS：tR＝1.09分钟。

[0382] c)向4-(2-叔-丁氧羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(11.2克，38.6毫摩尔)在乙醇(50毫升)与THF(50毫升)中的溶液内，添加Pd/C(1.0克，10％Pd)。将混
合物在室温下，并在2.5巴的H2下搅拌16小时。滤出催化剂，并浓缩滤液，及在HV下干燥，获得4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(10.8克)，为无色油；LC-MS：
tR＝1.08分钟。

[0383] d)在0℃下，向4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯(10.8克，37.0毫摩尔)在乙醇(100毫升)中的溶液内，添加2M LiOH水溶液(50毫升)。将混浊混
合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。用10％柠檬酸水溶液稀释混合物，
并用乙醚萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将固体残留物悬浮于乙醚/庚烷中，在室温下搅拌，及过滤。在乙醚/庚烷中重复此浆液步骤。收集固体物
质，并在HV下干燥，获得4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(5.09克)，为
+ 1
白色结晶性粉末；LC-MS：tR＝0.95分钟，[M+1] ＝279.14；H NMR(CDCl3)：δ1.47(s，9H)，
2.30-2.40(m，2H)，2.39(s，6H)，2.94-3.03(m，2H)，7.75(s，2H)。

[0384] e)向4-(2-叔-丁氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(8.00克，28.7毫摩尔)在异丙醇(100毫升)中的悬浮液内，添加HOBt(4.27克，31.6毫摩尔)，接着添加EDC盐酸
盐(6.34克，33.1毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，添加25％氨水溶液(16.1毫升)。持
续搅拌30分钟，然后在减压下蒸发异丙醇。用乙酸异丙酯(200毫升)稀释残留溶液，用大
约0.5N NaHCO3水溶液(100毫升)洗涤三次，接着用水(50毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过
滤，浓缩，及干燥，获得3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(7.5克)，
为灰白色固体。

[0385] f)向3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(7.00克，25.2毫摩尔)与三乙胺(7.66克，75.7毫摩尔)在DCM(100毫升)中的冰冷溶液内，慢慢添加三氟乙
酸酐(6.06克，28.8毫摩尔)，以将反应温度保持低于15℃。将透明黄色溶液在室温下搅拌
1小时，然后，将其用水(100毫升)洗涤两次，及浓缩。将粗产物通过在甲醇中再结晶纯化，
1
获得3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(4.2克)，为白色固体 H NMR(CDCl3)：
δ1.48(s，9H)，2.33-2.37(m，2H)，2.38(s，6H)，2.94-3.01(m，2H)，7.31(s，2H)。

[0386] g)将3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯(4.1克，15.8毫摩尔)、羟胺盐酸盐(1.65克，23.7毫摩尔)及三乙胺(3.20克，31.6毫摩尔)在甲醇(40毫升)中
的溶液回流2小时，然后在真空中移除溶剂。将残留物溶于乙酸异丙酯(50毫升)中，并用
水(50毫升)洗涤两次。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，蒸发，并干燥，获得3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(4.4克)，为白色固体。

[0387] 3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯

[0388] 按照类似制备3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯制备标1
题化合物；H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.34-2.41(m，5H)，2.70(q，J＝7.8Hz，
2H)，2.94-3.01(m，2H)，4.85(s br，1H)，7.28(s，1H)，7.32(s，1H)。

[0389] 4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸乙酯

[0390] 按照类似制备3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步骤+
g)，从4-氰基苯甲酸乙酯开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.55分钟，[M+1] ＝209.05；
1
H NMR(D6-DMSO)：δ1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，5.94(s，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，2H)，9.91(s，1H)。

[0391] [4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-乙酸

[0392] a)[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-乙酸甲酯是按照类似制备3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步骤g)的方法，从(4-氰基苯基)乙酸甲酯制
+
备；LC-MS：tR＝0.59分钟，[M+1] ＝209.06。

[0393] b)将上述[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-乙酸甲酯(2.0克，9.61毫摩尔)在2MHCl水溶液中的溶液在65℃下搅拌16小时，接着在80℃下搅拌24小时，然后，将其浓缩，
+
并干燥，获得足够纯的标题化合物(2.0克)，为白色固体；LC-MS：tR＝0.34分钟，[M+1] ＝
195.07。

[0394] N-羟基-4-羟甲基-苯甲脒

[0395] 按照类似制备3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步+
骤g)的方法，从4-羟甲基-苯甲腈开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.21分钟，[M+1]
＝167.04。

[0396] N-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲脒

[0397] 按照类似制备3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步骤g)的方法，从-(2-羟基-乙基)-苯甲腈开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.50*分钟，
+
[M+1] ＝181.27。

[0398] N-羟基-4-丙氧基-苯甲脒

[0399] 按照类似制备3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步骤+
g)的方法，从4-丙氧基-苯甲腈开始而制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.71*分钟，[M+1]
＝195.28。

[0400] N-羟基-4-乙烯基-苯甲脒

[0401] 按照类似制备3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(步+
骤g)的方法，从4-乙烯基-苯甲腈开始制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.66*分钟，[M+1]
＝162.92。

[0402] 3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸

[0403] a)向H2SO4(150毫升)在水(250毫升)中的冰冷溶液内，添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0克，111毫摩尔)。将溶液用冰(150克)处理，然后逐滴添加NaNO2(10.7克，155毫
摩尔)在水(150毫升)与冰(50克)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加50％
H2SO4水溶液(200毫升)，并在室温下持续搅拌18小时。用DCM萃取混合物，将有机萃取液
用MgSO4干燥，并蒸发。将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用庚烷∶EA为9∶1的溶液洗脱，
1
获得2-乙基-6-甲基-酚(8.6克)，为深红色油；LC-MS：tR＝0.89分钟；H NMR(CDCl3)：
δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，
3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。

[0404] b)将2-乙基-6-甲基-酚(8.40克，61.7毫摩尔)与六亚甲基四胺(12.97克，92.5毫摩尔)在乙酸(60毫升)与水(14毫升)中的溶液加热至115℃。在117℃下蒸馏
出水，并用Dean-Stark装置收集。接着用回流冷凝器置换水分离器，并将混合物回流3小
时。将混合物冷却至室温，用水(100毫升)稀释，并用EA萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤
有机萃取液，用MgSO4干燥，及蒸发。将残留固体溶于EA中，并用庚烷处理，以引发结晶。收集固体物质，并干燥，获得3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13克)，为无色结晶性粉
1
末，H NMR(CDCl3)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，
2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。

[0405] c)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(78.8克，0.48摩尔)在DMSO(585毫升)中的溶液内，添加NaH2PO4二水合物(17.3克，0.144摩尔)在水(160毫升)中的溶液，历经
13分钟。将混合物在室温下搅拌，并添加NaClO2(65.17克，0.577摩尔)在水(160毫升)
中的溶液，同时，将混合物用冰浴冷却。将混合物搅拌1小时，然后添加第二份NaClO2(43.44克，0.480摩尔)在水(100毫升)中的溶液，同时，将温度用冰浴保持在25℃与40℃之
间。将黄色悬浮液在室温下搅拌24小时，接着，将其用32％HCl水溶液酸化至pH 2-3。用
TBME(250毫升)萃取混合物，用水洗涤有机萃取液，并用TBME逆萃取洗涤液。蒸发合并有
机萃取液的溶剂，获得粗制3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸(80.3克)，为黄色固体。

[0406] 4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼

[0407] a)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(34.9克，0.213摩尔，根据关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献，从2-乙基-6-甲基-酚制备)在MeCN(350
毫升)中的溶液内，添加K2CO3(58.7克，0.425摩尔)与溴化苄(36.4克，0.213摩尔)。将
混合物在60℃下搅拌2小时，然后，将其冷却至室温，用水稀释，并用EA萃取两次。用水洗涤有机萃取液，及浓缩，而得粗制4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45克)，为橘色油。
1
H NMR(CDCl3)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝ 7.8Hz，2H)，4.90(s，
2H)，7.31-7.52(m，5H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(s，1H)。

[0408] b)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132克，0.519摩尔)与2-甲基-2-丁烯(364克，5.19摩尔)在叔-丁醇(1500毫升)中的混合物内，添加NaH2PO4二水合物(249
克，2.08摩尔)在水(1500毫升)中的溶液。在此混合物中，分次添加NaClO2(187.8克，
2.08摩尔)。将反应混合物的温度保持低于30℃，且发现气体释出。在添加完成时，将橘色两相混合物充分搅拌3小时，然后，将其用TBME(1500毫升)稀释。分离有机层，并用20％
NaHS水溶液(1500毫升)与水(500毫升)洗涤。接着，将有机相用0.5N NaOH水溶液(1000
毫升)萃取三次，将水相用25％HCl水溶液(500毫升)酸化，并用TBME(1000毫升)萃取
两次。合并这些有机萃取液，并蒸发至干燥，获得4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；
1
H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，
2H)，7.34-7.53(m，5H)，7.68(s，2H)，12.70(s，1H)。

[0409] c)按照制备4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酰肼的步骤c)，将4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸转化成4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼；LC-MS：tR＝0.82分
+
钟，[M+1] ＝285.44。

[0410] 甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲酯

[0411] 标题化合物是按照B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所示的方法制备的。

[0412] 实施例1

[0413] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 甲 氨基 -6-甲 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0414] a)向2-二甲氨基-6-甲基-异烟酸(331毫克，1.64毫摩尔)在DCM(40毫升)与Hünig氏碱(2.85毫升，16.4毫摩尔)中的悬浮液内，添加PyBOP(1.16克，2.22毫摩尔)，
接着加入4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒(225毫克，0.96毫摩尔)。将
浅褐色悬浮液在室温下搅拌1小时，然后，将其用DCM(150毫升)稀释，用1N KHSO4水溶液
与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过MPLC纯化，用EA洗脱，+
获得羟基脒酯中间物；LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+1] ＝397.17。将此物质溶于二噁烷(30
毫升)中，并将所形成的溶液在95℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将粗产物在硅胶上通过
MPLC纯化，用EA洗脱，获得{4-[3-(4-烯丙氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二
唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二甲基-胺(81毫克)，为浅褐色树脂；LC-MS：tR＝
+
0.95分钟；[M+1] ＝379.15。

[0415] b)向 {4-[3-(4- 烯 丙 氧 基 -3-乙 基 -5- 甲 基 - 苯 基 )-[1，2，4] 噁 二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二甲基-胺(81毫克，0.193毫摩尔)在丙酮(15毫升)中的溶液内，添加4-甲基吗啉-4-氧化水合物(oxyde hydrate)(114毫克，0.845毫
摩尔)在水(3毫升)中的溶液，接着加入OsO4(15毫克，0.06毫摩尔)。将混合物在45℃
下搅拌16小时，然后在真空中移除溶剂。首先，将粗产物在制备型TLC板上，用含有25％
甲醇的DCM纯化，接着通过制备型HPLC，获得外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-甲基-吡
啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(7毫
+ 1
克)，为无色树脂；LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+1] ＝413.20；H NMR(CDCl3)：δ1.33(t，J＝
7.5Hz，3H)，2.05(s br，1H)，2.41(s，3H)，2.53(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20(s，6H)，
3.81-4.00(m，4H)，4.13-4.20(m，1H)，7.08(s，1H)，7.16(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0416] 实施例2

[0417] 4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚

[0418] a)向4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(1.12克，6.19毫摩尔)、2-氯-6-甲基-异烟酸(1.06克，6.19毫摩尔)及Hünig氏碱(1.20克，9.29毫摩尔)在DCM(30毫升)
中的冷却的溶液(0℃)内，添加PyBOP(3.55克，6.81毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌，并
温热至室温过夜。用EA(200毫升)稀释白色悬浮液，用1N KHSO4水溶液(50毫升)洗涤四
次，用MgSO4干燥，过滤，及浓缩，获得羟基脒酯中间物，为浅褐色固体；LC-MS：tR＝0.91分+
钟；[M+1] ＝334.01。将此物质溶于二噁烷(60毫升)中，并将所形成的溶液在95℃下搅
拌4小时。将混合物冷却，并在真空中移除溶剂。将粗产物在硅胶上通过MPLC纯化，获得
4-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(935毫
+
克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+1] ＝316.20。

[0419] b)向4-[5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(549毫克，1.74毫摩尔)与叔-丁基钠(Na)(346毫克，3.60毫摩尔)在乙基-甲基胺
(10毫升)中的溶液内，添加双磷配体(xantphos)(106毫克，0.18毫摩尔)与Pd(OAc)2(47
毫克，0.21毫摩尔)。将混合物在高压锅中，在80℃下搅拌24小时。将暗色混合物冷却至
室温，用EA(200毫升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。
将粗产物在硅胶上通过MPLC纯化，用含有20％甲醇的EA洗脱，获得4-{5-[2-(乙基-甲
基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚(119毫克)，
+ 1
为黄色固体；LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+1] ＝339.10；H NMR(D6-DMSO)：δ1.12(m，3H)，
2.26(s，6H)，2.43(s，3H)，2.88-2.98(m，2H)，3.07(s，3H)，7.00(s，1H)，7.08(s，1H)，7.67(s br，1H)，7.68(s，1H)，8.94(s br，1H)。

[0420] 实施例3

[0421] (R)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇

[0422] 向4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚(55毫克，0.163毫摩尔)在异丙醇(3毫升)与3NNaOH水溶
液(0.5毫升)中的溶液内，添加(R)-3-氯-1，2-丙二醇(98毫克，0.894毫摩尔)。将混
合物在65℃下搅拌72小时，接着添加另一份(R)-3-氯-1，2-丙二醇(98毫克，0.894毫摩
尔)。在65℃下持续搅拌4天，然后添加第三份(R)-3-氯-1，2-丙二醇(98毫克，0.894毫
摩尔)。再搅拌48小时后，将混合物用EA(50毫升)稀释，并用1N NaOH水溶液(10毫升)
洗涤，接着用盐水(10毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在制备型TLC板
上，用含有10％在甲醇中的7N NH3与5％甲醇的DCM纯化，获得(R)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲
基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙
+
烷-1，2-二醇(25毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+1] ＝413.14。

[0423] 实施例4

[0424] (S)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇

[0425] (S)-3-(4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照类似制备(R)-3-(4-{5-[2-(乙
基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧
基)-丙烷-1，2-二醇的方法，使用(S)-3-氯-1，2-丙二醇制备的；LC-MS：tR＝0.75分钟；
+
[M+1] ＝413.18。

[0426] 实施例5

[0427] 2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚

[0428] 向3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(420毫克，2.16毫摩尔)、2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸(420毫克，2.16毫摩尔)及Hünig氏碱(1.40克，10.8毫摩
尔)在DCM(30毫升)中的冷却的溶液(0℃)内，添加PyBOP(1.13克，2.16毫摩尔)。将
混合物在0℃下搅拌1小时。用EA(200毫升)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(50毫
升)洗涤三次，用MgSO4干燥，过滤，及浓缩，获得羟基脒酯中间物，为浅褐色固体；LC-MS：tR+
＝0.74分钟；[M+1] ＝371.09。将此物质溶于二噁烷(60毫升)中，并将所形成的溶液在
95℃下搅拌4小时。将混合物冷却，并在真空中移除溶剂。将粗产物在硅胶上通过MPLC纯
化，获得2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二
+
唑-3-基}-6-甲基-酚(420毫克)，为褐色固体；LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+1] ＝353.12。

[0429] 实施例6与7

[0430]

[0431] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚开始制备的：

[0432]

[0433] 实施例8(参考实施例)

[0434] 3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸

[0435] 在0℃下，向2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸(106毫克，0.459毫摩尔)与DIPEA(178毫克，1.38毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加PyBOP(253毫克，
0.486毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒
基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(140毫克，0.459毫摩尔)。在0℃下持续搅拌1小
时。将反应混合物用水(2毫升)与饱和NaHCO3水溶液稀释，并用乙醚萃取三次。将合并
的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩，获得粗制羟基脒酯中间物；LC-MS：tR＝0.92分+
钟；[M+1] ＝483.22。将此物质溶在二噁烷中，接着在80℃下搅拌15小时。在真空中移除
溶剂，获得粗制3-(2-乙基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，
+
2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸叔-丁酯；LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+1] ＝
463.31。将粗制酯溶于6N HCl水溶液(10毫升)中，并在65℃下搅拌18小时。浓缩混合物，
并将粗产物通过制备型的TLC纯化，使用含有11％甲醇的DCM作为洗脱剂，获得3-(2-乙
基-4-{5-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲
+
基-苯基)-丙酸(5毫克)，为黄色树脂；LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+1] ＝409.19。

[0436] 实施例9

[0437] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚

[0438] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(519毫克)是按照类似实施例5的方法，从2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸(479毫
克，2.30毫摩尔)与4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(435毫克，2.42毫摩尔)开始制
+
备的，获得的为浅褐色粉末；LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+1] ＝353.12。

[0439] 实施例10与11

[0440]

[0441] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚开始制备的：

[0442]

[0443] 实施例12

[0444] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚

[0445] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(309毫克)是按照类似实施例5的方法，从2-二乙氨基-6-甲基-异烟
酸(865毫克，4.15毫摩尔)与3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(962毫克，4.91毫
+
摩尔)开始制备的；LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+1] ＝367.46。

[0446] 实施例13与14

[0447]

[0448] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚开始制备的：

[0449]

[0450] 实施例15

[0451] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 乙 氨基 -6-甲 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0452] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 乙 氨基 -6-甲 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，从
2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸与4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒开始制
+ 1
备的；LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+1] ＝441.27；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，
1.33(t，J＝ 7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，2.77(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，3.63(q，J ＝
7.0Hz，4H)，3.85(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.5，4.3Hz，1H)，3.94-3.99(m，
2H)，4.14-4.20(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0453] 实施例16

[0454] (R)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇

[0455] a)向4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(500毫克，1.36毫摩尔)在异丙醇(15毫升)与3N NaOH水溶液(6毫
升)中的溶液内，添加(S)-环氧氯丙烷(378毫克，4.09毫摩尔)。将橘色溶液在室温下搅
拌24小时，然后添加另一份(S)-环氧氯丙烷。持续搅拌24小时，将混合物用EA稀释，用
饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用庚烷∶EA为4∶1的溶液洗脱，获得二乙基-{4-[3-((R)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷
基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-胺(430毫克)，为黄
+
色油；LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+1] ＝423.21。

[0456] b)将上述环氧化物溶于甲醇中的7N NH3(20毫升)内，并将溶液在45℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用含有5％在甲醇中的7N NH3的
DCM洗脱，获得(R)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁
二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(310毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝
+
0.71分钟；[M+1] ＝440.26。

[0457] 实施例17

[0458] N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(R)-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

[0459] 向(R)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(310毫克，0.705毫摩尔)、乙醇酸(59
毫克，0.776毫摩尔)及HOBt(114毫克，0.846毫摩尔)的溶液中，添加EDC盐酸盐(149
毫克，0.776毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后，将其用饱和NaHCO3水溶液稀
释，并用EA萃取两次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在制
备型TLC板上，用含有12％甲醇的DCM纯化，获得N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡
啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(R)-2-羟基-丙基)-2-羟
+
基-乙酰胺(296毫克)，为灰白色粉末；LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+1] ＝498.19。

[0460] 实施例18

[0461] (S)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇

[0462] a)向4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(110毫克，0.30毫摩尔)在THF(9毫升)中的溶液内，添加PPh3(150
毫克，0.57毫摩尔)与(R)-缩水甘油(42毫克，0.57毫摩尔)。将混合物冷却至0℃，
然后添加DEAD(248毫克，0.57毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，并将其温热至室温。蒸
发溶剂，并将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用庚烷∶EA为7∶3的溶液洗脱，获得二
乙基-{4-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二
唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-胺(119毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.95分钟；
+
[M+1] ＝423.21。

[0463] b)将上述环氧化物溶于甲醇中的7N NH3(20毫升)内，并将溶液在45℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，获得粗制(S)-1-氨基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，
2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(129毫克)，为黄色油；LC-MS：
+
tR＝0.71分钟；[M+1] ＝440.30。

[0464] 实施例19

[0465] N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(S)-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

[0466] N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-(S)-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺是按照类似制备
N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙
基-6-甲基-苯氧基}-(R)-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺的方法，从(S)-1-氨
基-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙
+
基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇开始制备的；LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+1] ＝498.20；
1
H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝ 7.3Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.49(s，
3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.83(s br，1H)，3.44(s br，1H)，3.48-3.57(m，1H)，3.62(q，J＝6.8Hz，4H)，3.75-3.94(m，3H)，4.17-4.25(m，3H)，7.00(s，1H)，7.05(t，J＝4.5Hz，1H)，
7.09(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。

[0467] 实施例20

[0468] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 乙 氨基 -6-乙 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0469] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 乙 氨基 -6-乙 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，从
2-二乙氨基-6-乙基-异烟酸与4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒开始
+ 1
制备的；LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+1] ＝455.30；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，
6H)，1.33(q，J＝7.3Hz，6H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，4H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，
3.84(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)，3.88-3.99(m，3H)，4.14-4.20(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，
1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0470] 实施例21

[0471] 4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚

[0472] 4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚是按照类似实施例2的方法，使用异丙基甲胺制备的；LC-MS：
+
tR＝0.86分钟；[M+1] ＝353.12。

[0473] 实施例22

[0474] (S)-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇

[0475] (S)-3-(4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例3的方法，使用
(S)-3-氯-1，2-丙二醇，从4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，
+
2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-酚制备的；LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+1] ＝427.08。

[0476] 实施例23

[0477] 2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚

[0478] 2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-酚是按照类似实施例5的方法，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲
基-异烟酸与3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒开始制备的，以黄色结晶性固体获
+
得；LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+1] ＝367.49。

[0479] 实施例24

[0480] (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇

[0481] (S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例3的方法，
从2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二
+
唑-3-基}-6-甲基-酚与(S)-3-氯-1，2-丙二醇制备的；LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+1]
1
＝441.37；H NMR(CDCl3)：δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.05(t，J＝5.1Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.51(s，3H)，2.73(d，J＝5.5Hz，1H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，
2.97(s，3H)，3.81-4.00(m，4H)，4.12-4.21(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，7.06(s，1H)，7.13(s，
1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0482] 实施例25(参考实施例)

[0483] 3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸

[0484] 3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸(85毫克)是按照类似实施例8的方法，从2-(异
丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸(102毫克，0.416毫摩尔)与3-[2-乙基-4-(N-羟
基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯(128毫克，0.416毫摩尔)开始制备的，以淡
+ 1
黄色固体获得；LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+1] ＝423.20；H NMR(CDCl3)：δ1.15-1.26(m，
9H)，2.34-2.44(m，5H)，2.55(s，3H)，2.68-2.77(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.02(s，3H)，
4.82-4.94(m，1H)，7.22(s，1H)，7.33(s，1H)，7.74(s，2H)。

[0485] 实施例26

[0486] 3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸

[0487] 在0℃下，向3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸(43毫克，0.101毫摩尔)与
DIPEA(40毫克，0.304毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液内，添加PyBOP(58毫克，0.111毫
摩尔)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加β-丙胺酸叔-丁酯(20毫克，0.111毫
摩尔)，并在0℃下持续搅拌1小时。用2毫升水使结束反应，并将混合物在饱和NaHCO3水
溶液中稀释，且用乙醚萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，并干燥，获得粗制3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二
唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸叔-丁酯(46毫克)。将此物质溶于二噁
烷中的4N HCl(5毫升)内，并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将粗产物在制备型TLC板上，用含有18％在甲醇中的7N NH3的DCM纯化，获得3-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异
丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙
+
酰基氨基]-丙酸(37毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+1] ＝494.24。

[0488] 实施例27

[0489] N-(2-氨基-乙基)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰胺

[0490] 在0℃下，向3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酸(41毫克，0.097毫摩尔)与
DIPEA(38毫克，0.291毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液内，添加PyBOP(56毫克，0.107
毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加N-BOC-乙二胺(17毫克，0.107毫摩
尔)，并在0℃下持续搅拌1小时。用2毫升水结束反应，并将混合物在饱和NaHCO3水溶液
中稀释，且用乙醚萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4脱水干燥，过滤，并干燥，获得粗制{2-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁
二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁酯(44毫克)。将
此物质溶于二噁烷中的4NHCl(5毫升)内，并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，
并将粗产物在制备型TLC板上，用含有6％在甲醇中的7N NH3的DCM纯化，获得N-(2-氨
基-乙基)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，
4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-丙酰胺(23毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.72分
+
钟；[M+1] ＝465.32。

[0491] 实施例28

[0492] 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇

[0493] 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，从
2-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-异烟酸与4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯
+
甲脒开始制备的；LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+1] ＝455.25。

[0494] 实施例29

[0495] 外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0496] 外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，从2-甲基-6-吡
咯烷-1-基-异烟酸与4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒开始制备的；LC-MS：
+ 1
tR＝0.74分钟；[M+1] ＝425.25；H NMRδ1.92-2.02(m，4H)，2.35(s，6H)，2.43(s，3H)，
3.42-3.54(m，6H)，3.71-3.79(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，4.96(d，J＝5.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.77(s，2H)。

[0497] 实施例30

[0498] 外消旋-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0499] 外消旋-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，从2-甲
基-6-吡咯烷-1-基-异烟酸与4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒开始制
+ 1
备的；LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+1] ＝439.24；H NMR(D6-DMSO)：δ1.22(t，J＝7.5Hz，
3H)，1.94-2.02(tm，4H)，2.36(s，3H)，2.43(s，3H)，2.75(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，3.43-3.53(m，
6H)，3.71-3.79(m，1H)，3.80-3.89(m，2H)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，4.97(d，J＝5.0Hz，1H)，
6.86(s，1H)，7.08(s，1H)，7.78(s，2H)。

[0500] 实施例31

[0501] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 甲 氨基 -6-乙 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0502] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 甲 氨基 -6-乙 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，从
2-二甲氨基-6-乙基-异烟酸与4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒开始制
+
备的；LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+1] ＝427.16。

[0503] 实施例32

[0504] 外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

[0505] 在0℃下，向外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(78毫克，0.183毫摩尔)
与DIPEA(47毫克，0.365毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液内，添加甲基磺酰氯化(23毫
克，0.201毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌3小时(甲磺酸酯：LC-MS：tR＝0.88分钟；
+
[M+1] ＝505.12)，然后，将其添加至甲醇中的7N NH3(10毫升)内。将混合物在65℃下搅
拌16小时。在真空中移除溶剂，并将粗产物在制备型TLC板上，用含有5％甲醇与10％在
甲醇中的7N NH3的DCM纯化，获得外消旋-1-氨基-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡
啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇，为黄色树脂。
将此物质溶于DCM中，并向溶液中，添加乙醇酸(29毫克，0.375毫摩尔)与DIPEA(70毫克，
0.540毫摩尔)。将混合物冷却至0℃，然后添加TBTU(71毫克，0.221毫摩尔)。将混合物
在0℃下搅拌1小时，接着，将其用EA(100毫升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(25毫升)洗
涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在制备型TLC板上，用庚烷∶EA为7∶3
的溶液纯化，获得外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁
二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(32毫克)，
+
为黄色树脂；LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+1] ＝484.19。

[0506] 实施例33

[0507] 外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0508] 外消旋-3-{4-[5-(2-二甲氨基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，
从2-二甲氨基-6-异丁基-异烟酸与4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒；
+
LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+1] ＝455.22。

[0509] 实施例34

[0510] 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇

[0511] 外消旋-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇是按照类似实施例1的方法，从
2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯
+ 1
甲脒；LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+1] ＝455.26；H NMR(CDCl3)：δ0.96(d，J＝6.8Hz，6H)，
1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.08-2.19(m，1H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，
2H)，3.17(s，3H)，3.45(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.82-3.97(m，4H)，4.13-4.20(m，，1H)，7.02(s，
1H)，7.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。

[0512] 实施例35与36

[0513]

[0514] 下述实施例是按照类似实施例16中的方法，从实施例5的化合物开始制备的。

[0515]

[0516] 实施例37与38

[0517]

[0518] 下述实施例是按照类似实施例17的方法，从先前实施例的化合物开始制备的。

[0519]

[0520] 实施例371

[0521] H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，2.71(q，J＝7.3Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.45-3.54(m，1H)，3.66(q，J＝7.0Hz，
2H)，3.71-3.89(m，3H)，4.13-4.22(m，3H)，6.98(s，1H)，7.07(s，1H)，7.39(t，J ＝ 5.8Hz，
1H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)。

[0522] 实施例39

[0523] 2-乙基-4-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-酚

[0524] 标题化合物是按照类似实施例5中所示的方法，从3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸(260毫克，1.44毫摩尔)与2-(乙基-甲基-氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟脒(305
+
毫克，1.46毫摩尔)，以黄色油(267毫克)获得；LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+1] ＝353.17。

[0525] 实施例40至45

[0526]

[0527] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例39的化合物开始制备的。

[0528]

[0529] 实施例41

[0530] 1H NMR(CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.69(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81-4.00(m，
4H)，4.15-4.21(m，1H)，7.05(s，1H)，7.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)。

[0531] 实施例46

[0532] 1-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

[0533] 将氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.355毫摩尔)与二乙基-{4-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡
啶-2-基}-胺(300毫克，0.71毫摩尔，实施例18步骤a))在甲醇(5毫升)与三乙胺(0.1
毫升)中的溶液在60℃下搅拌2天。将混合物用EA溶解，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。
收集有机萃取液，及浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(60毫克)，为
+ 1
淡黄色油；LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+1] ＝538.04；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，
6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，2.71-2.80(m，4H)，3.06(s br，1H)，
3.35-3.46(m，2H)，3.48-3.54(m，2H)，3.58-3.72(m，6H)，3.75(s，3H)，3.81-3.86(m，2H)，
3.93-4.00(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。

[0534] 实施例47

[0535] 1-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-氮杂环丁烷-3-羧酸

[0536] 将1-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙氨 基-6-甲 基-吡啶 -4-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(60
毫克，0.113毫摩尔)在甲醇(2毫升)、THF(2毫升)及2M LiOH水溶液(1毫升)中的溶
液在室温下搅拌2小时，然后通过添加甲酸使反应混合物中和。浓缩混合物，并将粗产物通过制备型HPLC纯化，接着将产物从EA/庚烷中沉淀，获得标题化合物(7毫克)，为淡黄色固
+
体；LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+1] ＝524.24。

[0537] 实施例48

[0538] (S)-1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯

[0539] 标题化合物是按照类似实施例46的方法，使用(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯制备的；+
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+1] ＝552.38。

[0540] 实施例49

[0541] (S)-1-((S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸

[0542] 标题化合物是按照类似实施例47的方法，从实施例48的化合物制备的；LC-MS：tR+＝0.73分钟；[M+1] ＝538.32。

[0543] 实施例50

[0544] 1-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯

[0545] 标题化合物是按照类似实施例46的方法，使用吡咯烷-3-羧酸甲酯制备的；+
LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+1] ＝552.28。

[0546] 实施例51

[0547] 1-((S)-3-{4-[5-(2-二 乙 氨 基 -6-甲 基- 吡 啶 -4- 基)-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吡咯烷-3-羧酸

[0548] 标题化合物是按照类似实施例47的方法，从实施例50制备的；LC-MS：tR＝0.72+
分钟；[M+1] ＝538.21。

[0549] 实施例52

[0550] 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，3-二醇

[0551] 按照实施例18步骤a)中所述的Mitsunobu条件，将4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(100毫克，0.273毫摩
尔，实施例12)与2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-醇(54毫克，0.409毫摩尔)反应，获得
(4-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁
二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(65毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.97
+
分钟；[M+1] ＝481.27。将此物质(65毫克，0.135毫摩尔)溶于25％HCl水溶液(3毫升)
中，并将所形成的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC纯
+ 1
化，获得标题化合物(23毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+1] ＝441.24；H NMR(CD3OD)：δ1.22(t，J＝7.0Hz，6H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，
2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，4H)，3.78(dd，J＝11.3，4.8Hz，2H)，3.84(dd，J＝11.5，5.0Hz，2H)，4.11-4.18(m，1H)，7.02(s，2H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)。

[0552] 实施例53

[0553] 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇

[0554] 标题化合物是按照类似实施例52的方法，使用(2，2-二甲基-[1，3]二噁+ 1
烷-5-基 )-甲 醇 制 备 的；LC-MS：tR＝0.81 分 钟；[M+1] ＝455.28；HNMR(CDCl3)：
δ1.25(t，J ＝ 7.0Hz，6H)，1.33(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.15(s br，1H)，2.28-2.35(m，1H)，
2.41(s，3H)，2.51(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.26(t br，J＝4.3Hz，1H)，3.64(q，J＝6.8Hz，4H)，4.00(d，J＝5.5Hz，2H)，4.05(d，J＝5.5Hz，4H)，7.02(s，1H)，7.11(s，1H)，
7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0555] 实施例54

[0556] 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇

[0557] 标题化合物是按照类似实施例3的方法，通过用2-溴乙醇烷基化实施例12的+ 1
化合物而制备的；LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+1] ＝411.01；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J
＝6.8Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.79(q，J＝7.3Hz，2H)，
3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.97-4.05(m，4H)，7.01(s，1H)，7.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，
1H)。

[0558] 实施例55

[0559] (4-{3-[4-(2-氨 基-乙 氧 基)-3- 乙基 -5-甲 基-苯 基]-[1，2，4] 噁 二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺

[0560] a) 向2-{4-[5-(2- 二 乙 氨 基 -6- 甲 基 - 吡 啶-4- 基 )-[1，2，4] 噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇(850毫克，2.07毫摩尔)与DIPEA(401毫
克，3.11毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液内，慢慢添加甲磺酰氯(285毫克，2.49毫摩
尔)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后，将其用EA稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。
将洗液用EA逆萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并干燥，获得粗制甲烷磺酸2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙
+
基-6-甲基-苯氧基}-乙酯(925毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+1] ＝
489.18。

[0561] b)向上述甲烷磺酸酯(300毫克，0.614毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内，添加NaN3(200毫克，3.07毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2天，然后，将其用EA稀释，并用
水洗涤，接着用盐水洗涤。将合并的洗液用EA逆萃取三次，将合并的有机萃取液用MgSO4
干燥，过滤，浓缩，并干燥，获得粗制(4-{3-[4-(2-叠氮基-乙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯
基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(285毫克)，为黄色固
+
体；LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+1] ＝436.19。

[0562] c)向上述叠氮化物(285毫克，0.654毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液内，添加三苯膦(251毫克，0.982毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1天，然后在减压下蒸发溶剂，获得粗制标题化合物。将一份(30毫克)通过制备型HPLC纯化，获得纯标题化合物，为淡黄
+ 1
色油；LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+1] ＝410.13；H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，
1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.75(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31-3.42(m，
2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，4.02-4.09(m，2H)，4.77(s br，2H)，6.99(s，1H)，7.07(s，1H)，
7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。

[0563] 实施例56

[0564] N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺

[0565] 标题化合物是按照类似实施例17的方法，从实施例55的化合物制备的；LC-MS：+ 1
tR＝0.82分钟；[M+1] ＝468.23；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J
＝7.5Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，
3.79(q，J ＝ 5.3Hz，2H)，3.96(t，J ＝ 4.8Hz，2H)，4.22(s，2H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，
7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。

[0566] 实施例57

[0567] 2-氨基-N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-乙酰胺

[0568] a)[(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基氨甲酰基)-甲基]-氨甲酸叔-丁酯(110毫克)是按照实
施例17中所示的方法，从实施例55的化合物(140毫克，0.342毫摩尔)与叔-丁氧羰基
+
甘胺酸(120毫克，0.684毫摩尔)开始，以黄色油获得；LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+1] ＝
567.31。

[0569] b)向 [(2-{4-[5-(2-二 乙 氨 基-6- 甲 基 -吡 啶 -4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基氨甲酰基)-甲基]-氨甲酸叔-丁酯(65
毫克，0.115毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液内，添加三氟乙酸(262毫克，2.29毫摩
尔)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后，将其用EA稀释，并用饱和NaHCO3水溶液与盐
水洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在制备型TLC板上，使用含有10％在甲醇中的7N NH3的DCM纯化，获得标题化合物(32毫克)，为黄色树脂；LC-MS：
+ 1
tR＝0.70分钟；[M+1] ＝467.19；H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝
7.5Hz，3H)，2.01(s br，2H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，3.45(s，2H)，
3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，3.73-3.80(m，2H)，3.95(t，J＝5.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.10(s，
1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)，7.90(s br，1H)。

[0570] 实施例58

[0571] N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺

[0572] 标题化合物是按照类似实施例57的方法，使用BOC-肌胺酸制备的；LC-MS：tR＝+
0.72分钟；[M+1] ＝481.29。

[0573] 实施例59

[0574] N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲烷磺酰胺

[0575] 向粗制(4-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(70毫克，0.17毫摩尔)与DIPEA(44毫
克，0.342毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，添加甲磺酰氯(23毫克，0.205毫摩尔)。
将混合物在室温下搅拌30分钟，然后，将其用EA稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将
洗液用EA逆萃取三次。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在制
备型TLC板上使用庚烷∶EA为1∶1的溶液纯化，，获得标题化合物(34毫克)，为淡黄色
+ 1
油；LC-MS*：tR＝1.12分钟；[M+1] ＝488.05；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，
1.33(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，2.76(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，
3.57-3.67(m，6H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，4.91(t，J＝5.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，
1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0576] 实施例60

[0577] N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-N′，N′-二甲基-氨基磺酸酰胺

[0578] 标题化合物是通过类似实施例59的方法，使用二甲胺基磺酰氯制备的；LC-MS*：+
tR＝0.96分钟；[M+1] ＝517.06。

[0579] 实施例61

[0580] 二乙基-(4-{3-[3-乙基-5-甲基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-胺

[0581] 将粗制甲烷磺酸2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙酯(110毫克，0.225毫摩尔，实施例55步骤a))
在甲醇中的8M甲胺(4毫升)内的溶液，在密封小玻璃瓶中，在70℃下搅拌15小时。蒸发
溶剂，并将粗产物在制备型TLC板上，使用含有10％在甲醇中的7N NH3的DCM纯化，获得标
+
题化合物(93毫克)，为淡黄色油；LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+1] ＝424.19。

[0582] 实施例62

[0583] 2-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-乙醇

[0584] 标题化合物是按照类似实施例61的方法，使用乙醇胺制备的；LC-MS：tR＝0.70分+钟；[M+1] ＝454.24。

[0585] 实施例63

[0586] 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯

[0587] 标题化合物是按照类似实施例61的方法，使用氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯制备+ 1
的；LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+1] ＝508.27；H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，
1.32(t，J＝ 7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.76(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.92(t，J ＝
5.5Hz，2H)，3.40-3.52(m，3H)，3.62(q，J ＝ 7.0Hz，4H)，3.70-3.75(m，2H)，3.75(s，3H)，
3.83(t，J＝5.5Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。

[0588] 实施例64

[0589] 1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-氮杂环丁烷-3-羧酸

[0590] 标题化合物是按照类似实施例47的方法，从实施例63的化合物制备的；LC-MS：tR+＝0.73分钟；[M+1] ＝494.32。

[0591] 实施例65

[0592] 外消旋-1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯

[0593] 标题化合物是按照类似实施例61的方法，使用吡咯烷-3-羧酸甲酯制备的；+
LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+1] ＝522.20。

[0594] 实施例66

[0595] 外消旋-1-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-羧酸

[0596] 标题化合物是按照类似实施例47的方法，从实施例65的化合物制备的；LC-MS：tR+＝0.74分钟；[M+1] ＝508.25。

[0597] 实施例67(参考实施例)

[0598] 3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸

[0599] 标题化合物是按照类似实施例8的方法，从2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸与3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯开始制备的；LC-MS：tR＝
+
0.88分钟；[M+1] ＝423.17。

[0600] 实施例68

[0601] 3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺

[0602] 标题化合物是按照实施例26中所述的方法并省略用HCl处理的步骤，通过将3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲
+
基-苯基}-丙酸与乙醇胺偶合而制备的；LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+1] ＝466.26。

[0603] 实施例69至73

[0604]

[0605] 下述实施例是按照实施例26中所示的方法，通过将3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸与适当氨基酸
偶合而制备的。

[0606]

[0607] 实施例69

[0608] 1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.43-2.48(m，5H)，2.50(s，3H)，2.77(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.63(q，J ＝ 7.0Hz，4H)，
4.12-4.17(m，2H)，6.04(s br，1H)，7.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.84(s，1H)，7.85(s，1H)。

[0609] 实施例74

[0610] 4-[3-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-酚

[0611] 标题化合物是按照类似实施例5中所示的方法，从3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸(504毫克，2.80毫摩尔)与2-(二乙氨基)-N-羟基-6-甲基-异烟脒(622毫克，2.80
+
毫摩尔)，以黄色固体(589毫克)获得；LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+1] ＝367.18。

[0612] 实施例75至80

[0613]

[0614] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例74的化合物开始而制备的。

[0615]

[0616] 实施例78

[0617] 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，2.79(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.94(dd，J ＝ 12.5，7.0Hz)，3.05(dd，J ＝ 12.8，
4.0Hz)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.89(d，J＝5.0Hz，2H)，3.98-4.06(m，1H)，7.02(s，1H)，
7.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)。

[0618] 实施例81

[0619] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-酚

[0620] a)向2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸(1.50克，6.13毫摩尔)与DIPEA(2.38克，18.4毫摩尔)在DCM(25毫升)中的溶液内，添加TBTU(2.16克，6.74毫摩尔)。将混合物
在室温下搅拌10分钟，然后添加4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼(3.32克，6.13毫
摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后，将其用DCM稀释，
并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用EA在庚烷中的梯度液洗脱，获得4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸
N′-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼(2.1克)，为胶质；LC-MS：tR＝0.88
+
分钟，[M+1] ＝不可测得。将此物质(2.10克，4.42毫摩尔)溶于THF(40毫升)中，并添
加Burgess试剂(1.16克，4.87毫摩尔)。将混合物在110℃下，在微波照射下搅拌5分钟。
将混合物冷却至室温，用乙醚稀释，并用水洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用庚烷∶EA为4∶1的溶液洗脱，获得{4-[5-(4-苄
氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙
+
基-胺(1.03克)，为淡黄色胶质；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+1] ＝457.27。

[0621] b)向上述物质(1.03克，2.26毫摩尔)在THF/乙醇(20毫升)中的溶液内，添加Pd/C(200毫克，10％Pd)在乙醇中的悬浮液。将混合物在室温下并在1巴的H2下搅拌5小
时，然后滤出催化剂，并浓缩滤液。将粗产物在硅胶上通过CC纯化，用庚烷∶EA为4∶1
+
的溶液洗脱，获得标题化合物(530毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.84分钟，[M+1] ＝
367.18。

[0622] 实施例82至87

[0623]

[0624] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例81的化合物开始制备的。

[0625]

[0626] 实施例82

[0627] 1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.06(t br，J＝5.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，2.72(d，J＝4.0Hz，1H)，2.78(q，J＝7.0Hz，2H)，3.63(q，J ＝ 6.5Hz，4H)，3.81-4.00(m，4H)，4.15-4.22(m，1H)，7.00(s，2H)，7.84(s，1H)，
7.87(s，1H)。

[0628] 实施例87

[0629] 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.50(s，3H)，2.76(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.38(s br，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.62(q，J ＝
7.0Hz，4H)，3.77-3.94(m，3H)，4.18-4.26(m，3H)，7.00(s，2H)，7.83(s，1H)，7.86(s，1H)。

[0630] 实施例88

[0631] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-酚

[0632] a)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸N′-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼(1.29克，2.72毫摩尔，从实施例81步骤a)获得的中间物)在THF(15
毫升)中的溶液内，添加Lawesson试剂(1.21克，2.99毫摩尔)。将混合物在110℃下，在
微波照射(300W，外部冷却)下搅拌15分钟。将混合物冷却至室温，用EA(100毫升)稀释，
并用饱和Na2CO3水溶液(3×50毫升)，接着用盐水(1×50毫升)洗涤。将有机萃取液用
MgSO4干燥，过滤，浓缩，并干燥，获得粗制{4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，
3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺(2.43克)，为黄色油；LC-MS：tR
+
＝1.01分钟，[M+1] ＝473.20。

[0633] b)将上述粗制物质(2.43克，2.72毫摩尔)在EA(15毫升)与乙酸中的33％HBr(6毫升)内的溶液在室温下搅拌16小时。将此悬浮液用EA(20毫升)与乙酸中的33％HBr(6
毫升)稀释，并在室温下持续搅拌24小时，接着在45℃下搅拌16小时，接着在60℃再搅
拌16小时。将混合物用EA(250毫升)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机萃取液
用MgSO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在硅胶上通过制备型MPLC纯化，用EA在庚烷中的
+
梯度液洗脱，获得标题化合物(827毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.90分钟，[M+1] ＝
383.00。

[0634] 实施例89至94

[0635]

[0636] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例88的化合物开始制备的。

[0637]

[0638] 实施例89

[0639] 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J ＝ 6.8Hz，6H)，1.32(t，J ＝ 7.3Hz，3H)，2.12(s br，1H)，2.40(s，3H)，2.47(s，3H)，2.76(q，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.62(q，J ＝ 6.5Hz，4H)，3.82-3.98(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，6.85(s，1H)，6.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)。

[0640] 实施例94

[0641] 1H NMR(CDCl3)：δ1.23(t，J ＝ 6.8Hz，6H)，1.30(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.46(s，3H)，2.73(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，3.48-3.57(m，1H)，3.61(q，J ＝ 6.8Hz，4H)，
3.74-3.91(m，3H)，4.17-4.24(m，3H)，6.83(s，1H)，6.90(s，1H)，7.15(sbr，1H)，7.67(s，
1H)，7.70(s，1H)。

[0642] 实施例95

[0643] (S)-1-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-3-甲氧基-丙-2-醇

[0644] 将二乙基-{4-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-胺(100毫克，0.229毫摩尔)在甲醇中的5.4M
NaOMe(5毫升)内的溶液在70℃下搅拌72小时。将混合物用EA稀释，并用水与盐水洗涤。
将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，及浓缩。将粗产物在制备型TLC板上，用庚烷∶EA为
1∶1的溶液纯化，获得标题化合物(91毫克)，为黄色固体；LC-MS*：tR＝1.21分钟，[M+1]+＝455.09；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，
2.50(s，3H)，2.58(d，J＝5.0Hz，1H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.59-3.70(m，
6H)，3.92(d，J ＝ 5.3Hz，2H)，4.19-4.27(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.87(s，1H)，
7.88(s，1H).

[0645] 实施例96

[0646] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-酚

[0647] 标题化合物是按照类似实施例5中所示的方法，从4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒(1.02克，4.90毫摩尔)与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸(1.00克，4.09毫
摩尔)制备的，以黄色固体(775毫克)获得；LC-MS*：tR＝1.23分钟；[M+1]+＝381.43；1H NMR(CDCl3)：δ1.04(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.74(h，J＝7.0Hz，2H)，
2.36(s，3H)，2.50(s，3H)，2.68(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.63(q，J ＝ 6.8Hz，4H)，4.97(s，1H)，
7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.84(s，1H)。

[0648] 实施例97至102

[0649]

[0650] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例96的化合物开始制备的。

[0651]

[0652] 实施例101

[0653] 1H NMR(CDCl3)：δ1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.68-1.78(m，2H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.69(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.47-3.57(m，4H)，3.62(q，J ＝
6.8Hz，4H)，3.76-3.93(m，3H)，4.17-4.24(m，3H)，7.00(s，1H)，7.06(t br，J ＝ 5.0Hz)，
7.09(s，1H)，7.86(s，2H)。

[0654] 实施例103

[0655] 2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-酚

[0656] 标题化合物是按照类似实施例5中所示的方法，从3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(0.82克，4.09毫摩尔)与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸(1.00克，4.09
+
毫摩尔)制备的，以黄色固体(991毫克)获得；LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+1] ＝373.13；
1
H NMR(D6-DMSO)：δ1.16(t，J＝6.5Hz，6H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，3.58(q，J＝6.8Hz，
4H)，6.98(s，1H)，7.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.88(s，1H)，9.97(s br，1H。

[0657] 实施例104至109

[0658]

[0659] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例103的化合物开始制备的。

[0660]

[0661] 实施例105

[0662] 1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，2.44(s，3H)，2.50(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.83-3.94(m，2H)，4.09-4.14(m，2H)，4.15-4.22(m，1H)，6.99(s，1H)，7.08(s，
1H)，7.94(s，1H)，8.08(s，1H)。

[0663] 实施例109

[0664] 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J ＝ 7.0Hz，6H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，3.17(s br，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.62(q，J ＝ 7.0Hz，4H)，3.72(s br，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.97-4.03(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.17-4.26(m，3H)，6.97(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15(t br，J＝5.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)。

[0665] 实施例110

[0666] {4-[3-(4-氨基-3-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-二乙基-胺

[0667] 标题化合物是按照类似实施例5中所示的方法，从4-氨基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒(1.21克，6.06毫摩尔)与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸(1.52克，5.77毫
+ 1
摩尔)制备的，以黄色固体(1.72克)获得；LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+1] ＝372.09；H
NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，
4.37(s，2H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)，7.81(s，1H)，8.01(s，1H)。

[0668] 实施例111

[0669] 2-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-酚

[0670] 标题化合物是按照类似实施例5中所示的方法，从3-氯-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒(785毫克，3.62毫摩尔)与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸(900毫克，
+ 1
3.43毫摩尔)，以黄色固体(675克)获得；LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+1] ＝389.06；H
NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，4.06(s，3H)，
6.17(s br，1H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)，7.60(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0671] 实施例112至117

[0672]

[0673] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例111的化合物开始制备的。

[0674]

[0675] 实施例1151

[0676] H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J ＝ 6.5Hz，6H)，2.49(s，3H)，2.89-3.01(m，2H)，3.62(q，J ＝ 6.5Hz，4H)，3.94-4.10(m，5H)，4.22-4.30(m，1H)，6.99(s，1H)，7.08(s，1H)，
7.63(s，1H)，7.88(s，1H)。

[0677] 实施例1161

[0678] H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J ＝ 6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.72(s br，1H)，3.46-3.58(m，2H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，3.71-3.80(m，2H)，4.02(s，3H)，4.14(s br，1H)，
4.18(s，2H)，4.24(dd，J ＝ 9.8，3.8Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.08(s，1H)，7.64(s，1H)，
7.88(s，1H)。

[0679] 实施例118

[0680] 外消旋-3-{2，6-二氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0681] 标题化合物是按照类似实施例1的方法，从4-烯丙氧基-3，5-二氯-N-羟基-苯+
甲脒与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+1] ＝
1
467.02；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝ 7.0Hz，6H)，2.04(t br，J ＝ 6.0Hz，1H)，2.50(s，
3H)，2.88(d，J＝3.8Hz，1H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，3.82-3.96(m，2H)，4.17-4.26(m，2H)，
4.27-4.34(m，1H)，6.99(s，1H)，7.07(s，1H)，8.18(s，2H)。

[0682] 实施例119

[0683] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲氧基-酚

[0684] 标题化合物(135毫克)是按照类似实施例的方法5，从4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒(123毫克，0.674毫摩尔)与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸(150毫克，0.613
+
毫摩尔)开始制备，获得标题化合物(135毫克)；LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+1] ＝355.12。

[0685] 实施例120

[0686] (S)-3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0687] 标题化合物是按照类似实施例4的方法，从实施例119的化合物制备的；LC-MS：+ 1
tR＝0.71分钟；[M+1] ＝429.18；H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，2.49(s，3H)，
3.62(q，J ＝ 6.8Hz，4H)，3.78-3.86(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.00(s，3H)，4.14-4.22(m，
3H)，6.63-6.69(m，2H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)。

[0688] 实施例121

[0689] {4-[3-(2，4-二 甲 氧 基-苯 基)-[1，2，4] 噁 二 唑-5- 基]-6-甲 基- 吡啶-2-基}-二乙基-胺

[0690] 标题化合物(125毫克)是按照类似实施例5的方法，从N-羟基-2，4-二甲氧基-苯甲脒(110毫克，0.562毫摩尔)与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸(125毫克，0.511
+ 1
毫摩尔)开始而获得；LC-MS*：tR＝1.12分钟；[M+1] ＝369.09；H NMR(CDCl3)：δ1.23(t，J ＝ 7.0Hz，6H)，2.49(s，3H)，3.61(q，J ＝ 6.8Hz，4H)，3.90(s，3H)，4.00(s，3H)，6.62(s，
1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)。

[0691] 实施例122

[0692] 3-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚

[0693] 标题化合物(122毫克)是按照类似实施例5的方法，从2-氯-4，N-二羟基-苯甲脒(800毫克，4.29毫摩尔)与2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸(1.13克，4.29毫摩尔)
+
开始而获得；LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+1] ＝359.04。

[0694] 实施例123

[0695] (S)-3-{3-氯-4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0696] 标题化合物是按照类似实施例4的方法，从实施例122的化合物制备的；LC-MS：tR+ 1＝0.75分钟；[M+1] ＝427.13；H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，2.03(s br，1H)，
2.49(s，3H)，2.62(s br，1H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，3.77-3.84(m，1H)，3.86-3.93(m，1H)，
4.12-4.22(m，3H)，6.96-7.02(m，2H)，7.09(s，1H)，7.14(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)。

[0697] 实施例124

[0698] 外 消旋 -3-{4-[5-(2-二 乙 氨基 -6-甲 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇

[0699] 标题化合物是按照类似实施例1的方法，从2-(二乙氨基)-6-甲基-异烟酸+
与4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲基-苯甲脒开始而制成；LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+1]
1
＝ 413.26；H NMR(CD3OD)：δ1.24(t，J ＝ 7.0Hz，6H)，2.46(s，3H)，2.64(s，3H)，3.64(q，J ＝ 7.0Hz，4H)，3.67-3.77(m，2H)，3.99-4.09(m，2H)，4.16(dd，J ＝ 9.5，4.3Hz，1H)，
6.95-7.00(m，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)。

[0700] 实施例125

[0701] 外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

[0702] 标题化合物是按照类似实施例32的方法，从实施例124的化合物开始制备的；+ 1
LC-MS：tR ＝ 0.73 分 钟；[M+1] ＝ 470.27；H NMR(CD3OD)：δ1.23(t，J ＝ 7.0Hz，6H)，
2.45(s，3H)，2.64(s，3H)，3.44(dd，J ＝ 13.8，6.5Hz，1H)，3.58-3.67(m，5H)，4.04(s，2H)，
4.05-4.15(m，3H)，6.94-6.99(m，2H)，7.04(d，J＝2.8Hz，2H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)。

[0703] 实施例126至130

[0704]

[0705] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例23的化合物开始制备的。

[0706]

[0707] 实施例127

[0708] 1H NMR(CDCl3)：δ1.22(d，J＝6.5Hz，6H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，2H)，2.48(s，3H)，2.72(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.14-3.33(m，2H)，3.84-3.92(m，3H)，
3.99(s br，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.97(七重峰，J＝6.5Hz)，5.58(s br，1H)，7.00(s，1H)，
7.06(s，1H)，7.79(s，1H)，7.82(s，1H)。

[0709] 实施例130

[0710] 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(d，J ＝ 6.8Hz，6H)，1.32(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.51(s，3H)，2.75(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.93(s br，1H)，2.97(s，3H)，3.45-3.57(m，
2H)，3.76-3.93(m，3H)，4.17-4.24(m，3H)，4.93-5.06(m，1H)，7.05(s，1H)，7.08(t br，J＝
5.3Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H)。

[0711] 实施例131至132

[0712]

[0713] 下述实施例是按照类似实施例68的方法，从实施例25的化合物开始制备的。

[0714]

[0715] 实施例1311

[0716] H NMR(CDCl3)：δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.34-2.40(m，2H)，2.45(s，3H)，2.51(s，3H)，2.77(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.85(d，J ＝ 4.5Hz，3H)，2.97(s，
3H)，3.07-3.14(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，5.37(s br，1H)，7.06(s，1H)，7.14(s，1H)，
7.84(s，1H)，7.86(s，1H)。

[0717] 实施例133至139

[0718]

[0719] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒开始制备的。

[0720]

[0721] 实施例133

[0722] 1H NMR(D6-DMSO)：δ0.94(t，J ＝ 7.0Hz，3H)，1.16(d，J ＝ 6.5Hz，6H)，1.54-1.65(m，2H)，2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，2.64(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.89(s，3H)，
4.91-5.02(m，1H)，5.76(s，1H)，7.01(s，1H)，7.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.69(s，1H)。

[0723] 实施例140至146

[0724]

[0725] 下述实施例是按照类似先前实施例，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒开始制备的。

[0726]

[0727] 实施例146

[0728] 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.96(s，3H)，3.04(s br，1H)，3.53-3.62(m，1H)，3.67(s br，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.96-4.03(m，1H)，
4.03-4.08(m，1H)，4.19-4.26(m，3H)，4.93-5.04(m，1H)，7.02(s，1H)，7.08(s，1H)，7.12(t br，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)。

[0729] 实施例147至153

[0730]

[0731] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与3-氯-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒开始制备的。

[0732]

[0733] 实施例149

[0734] 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(d，J＝6.5Hz，6H)，2.21(t，J＝5.8Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.97(s，3H)，3.36(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，3.76-3.90(m，2H)，4.03(s，3H)，4.06-4.18(m，2H)，
4.35(dd，J ＝ 9.8，2.0Hz，1H)，4.95-5.06(m，1H)，7.04(s，1H)，7.11(s，1H)，7.65(s，1H)，
7.89(s，1H)。

[0735] 实施例154至160

[0736]

[0737] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒开始制备的。

[0738]

[0739] 实施例158

[0740] 1H NMR(CDCl3)：δ1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.91(dd，J＝12.8，7.0Hz，1H)，2.95(s，3H)，3.05(dd，J ＝ 12.8，4.0Hz，1H)，3.96-4.05(m，4H)，4.06-4.13(m，2H)，
4.94-5.04(m，1H)，6.62-6.70(m，2H)，7.05(s，1H)，7.12(s，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)。

[0741] 实施例161至167

[0742]

[0743] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从N-羟基-2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟脒与3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸开始制备的。

[0744]

[0745] 实施例162

[0746] 1H NMR(CDCl3)：δ1.23(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，2.07(s br，1H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，2.72(s br，1H)，2.79(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，
3.82-4.01(m，4H)，4.14-4.22(m，1H)，5.00(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.12(s，
1H)，7.94(s，1H)，7.95(s，1H)。

[0747] 实施例168至174

[0748]

[0749] 下述实施例是按照类似先前实施例，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼开始制备的。

[0750]

[0751] 实施例174

[0752] 1H NMR(CDCl3)：δ1.23(d，J ＝ 6.5Hz，6H)，1.33(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.44(s br，1H)，2.51(s，3H)，2.77(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.32(s br，1H)，
3.50-3.58(m，1H)，3.77-3.95(m，3H)，4.19-4.27(m，3H)，4.96-5.05(m，1H)，6.98(s br，
1H)，7.03(s，1H)，7.05(s，1H)，7.84(m，1H)，7.87(s，1H)。

[0753] 实施例175至181

[0754]

[0755] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰肼开始制备的。

[0756]

[0757] 实施例1791

[0758] H NMR(CDCl3)：δ1.22(d，J＝6.8Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s br，1H)，2.40(s，3H)，2.48(s，3H)，2.76(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.89-2.97(m，4H)，3.04(dd，J ＝
12.8，4.0Hz，1H)，3.85-3.89(m，2H)，3.97-4.04(m，1H)，4.99( 七 重 峰，J ＝ 6.0Hz，1H)，
6.89(s，1H)，6.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.73(s，1H)。

[0759] 实施例182至188

[0760]

[0761] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-甲基-6-吡咯烷-1-基-异烟酸与4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒开始制备的。

[0762]

[0763] 实施例188

[0764] 1H NMR(CDCl3)：δ1.32(t，J ＝ 7.3Hz，3H)，2.02-2.11(m，4H)，2.38(s，3H)，2.52(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.12(s br，1H)，3.48-3.61(m，6H)，3.75-3.93(m，3H)，
4.16-4.24(m，3H)，6.90(s，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。

[0765] 实施例189至192

[0766]

[0767] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-乙基-6-(二甲氨基)-异烟酸与4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒开始制备的。

[0768]

[0769] 实施例192

[0770] 1H NMR(CDCl3)：δ1.31(t，J＝8.0Hz，3H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.70-2.83(m，4H)，3.19(s，6H)，3.47-3.55(m，1H)，3.74-3.92(m，4H)，4.16-4.23(m，3H)，
7.06(s，1H)，7.14(s，1H)，7.22(t，J＝5.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)。

[0771] 实施例193-196

[0772]

[0773] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-乙基-6-(二乙氨基)-异烟酸与4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒开始制备的。

[0774]

[0775]

[0776] 实施例1931

[0777] H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J ＝ 7.0Hz，6H)，1.30-1.39(m，6H)，2.36(s，3H)，2.70-2.81(m，4H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，5.00(s，1H)，7.02(s，1H)，7.11(s，1H)，7.85(s，
2H)。

[0778] 实施例197至204

[0779]

[0780] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-甲基-6-(异丙基氨基)-异烟酸与4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒或3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯
基]-丙酸叔-丁酯开始制备的。

[0781]

[0782]

[0783] ++参考实施例

[0784] 实施例204

[0785] 1H NMR(D6-DMSO)：δ1.18(d，J ＝ 6.5Hz，6H)，1.23(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.36-2.43(m，8H)，2.74(q，J＝8.0Hz，2H)，2.90-2.98(m，2H)，4.03-4.13(m，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.74(s，1H)，12.28(s)。

[0786] 实施例205至211

[0787]

[0788] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-甲基-6-吗啉-4-基-异烟酸与4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒开始制备的。

[0789]

[0790]

[0791] 实施例2071

[0792] H NMR(CDCl3)：δ1.33(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.08(s br，1H)，2.41(s，3H)，2.54(s，3H)，2.73(s，1H)，2.77(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.62-3.70(m，4H)，3.81-3.99(m，8H)，
4.13-4.21(m，1H)，7.20(s，1H)，7.28(s，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H)。

[0793] 实施例212与213

[0794]

[0795] 下述实施例是按照类似实施例59的方法，从先前实施例的化合物开始制备的。

[0796]

[0797] 实施例214(参考实施例)

[0798] 3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸

[0799] 标题化合物是按照类似实施例8的方法，从2-甲基-6-吗啉-4-基-异烟酸与3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔-丁酯制备的；LC-MS：tR＝0.98
+
分钟；[M+1] ＝437.25。

[0800] 实施例215至218

[0801]

[0802] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例214的化合物开始制备的。

[0803]

[0804] 实施例2161

[0805] H NMR(D6-DMSO)：δ1.23(t，J ＝ 7.5Hz，3H)，2.23-2.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.75(q，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.86-2.93(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，3.39-3.44(m，
2H)，3.54-3.61(m，4H)，3.70-3.77(m，4H)，4.60(s br，1H)，7.24(s，1H)，7.25(s，1H)，
7.75(s，2H)，7.92(t，J＝5.3Hz，1H)。

[0806] 实施例219至225

[0807]

[0808] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-异烟酸与4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒开始制备的。

[0809]

[0810] 实施例225

[0811] 1H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，J ＝ 7.0Hz，3H)，1.27-1.37(m，6H)，2.36(s，3H)，2.68-2.81(m，4H)，3.13(s，3H)，3.51(m，2H)，3.68(q，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.73-3.90(m，3H)，
4.14-4.21(m，3H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，7.34(t，J＝5.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.85(s，
1H)。

[0812] 实施例226至232

[0813]

[0814] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟酸与4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒开始制备的。

[0815]

[0816] 实施例2261

[0817] H NMR(D6-DMSO)：δ0.90(d，J ＝ 6.5Hz，6H)，1.19(t，J ＝ 7.3Hz，3H)，2.02-2.13(m，1H)，2.27(s，3H)，2.42(s，3H)，2.68(q，J＝7.3Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.44(d，J＝7.0Hz，2H)，6.99(s，1H)，7.07(s，1H)，7.68(s，2H)，8.94(s br，1H)。

[0818] 实施例233至235

[0819]

[0820] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从2-氯-6-(异丙基-甲基-氨基)-异烟酸与4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒开始制备的。

[0821]

[0822] 实施例235

[0823] 1H NMR(CD3OD)：δ1.25(d，J ＝ 6.8Hz，6H)，2.37(s，6H)，2.96(s，3H)，3.47(dd，J ＝ 13.6，7.3Hz，1H)，3.66(dd，J ＝ 13.8，4.5Hz，1H)，3.82-3.90(m，2H)，4.04(s，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.84-4.93(m，1H)，7.12(s，1H)，7.14(s，1H)，7.76(s，2H)。

[0824] 实施例236(参考实施例)

[0825] 4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸

[0826] 标题化合物是按照类似实施例8的方法，从4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸乙酯与2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的，但在最后步骤中，将乙酯在碱性条件(在THF中
+ 1
的3N NaOH水溶液)下分裂；LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+1] ＝353.09；H NMR(D6-DMSO)：
δ1.16(t，J＝6.8Hz，6H)，2.43(s，3H)，3.58(q，J＝6.5Hz，4H)，7.00(s，1H)，7.07(s，1H)，
8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)。

[0827] 实施例237至240

[0828]

[0829] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例236的化合物开始制备的。

[0830]

[0831]

[0832] 实施例241(参考实施例)

[0833] {4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酸

[0834] 标题化合物是按照类似实施例5的方法，从[4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-乙酸与+
2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+1] ＝367.13。

[0835] 实施例242至244

[0836]

[0837] 下述实施例是按照类似先前实施例的方法，从实施例241的化合物开始制备的。

[0838]

[0839] 实施例242

[0840] 1H NMR(D6-DMSO)：δ1.16(t，J＝6.8Hz，6H)，2.43(s，3H)，3.15(q，J＝5.5Hz，2H)，3.42(t，J＝5.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.58(q，J＝7.0Hz，4H)，4.69(s br，1H)，7.00(s，1H)，
7.06(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，2H)，8.14(t br，J＝5.0Hz，1H)。

[0841] 实施例245

[0842] {4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇

[0843] 标题化合物是按照类似实施例5的方法，从N-羟基-4-羟甲基-苯甲脒与2-二+
乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+1] ＝339.11。

[0844] 实施例246

[0845] 2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇

[0846] 标题化合物是按照类似实施例5的方法，从N-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲脒+
与2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝1.07*分钟；[M+1] ＝353.11；
1
H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.95(q，J＝6.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，2H)，
8.15(d，J＝7.5Hz，2H)。

[0847] 实施例247

[0848] (4-{3-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺

[0849] 标题化合物是按照实施例55所述的方法，即通过甲磺酰化(mesylation)，及被叠氮化物的取代反应，和随后通过的Staudinger反应，从实施例246的化合物制备的；LC-MS：
+ 1
tR＝0.64分钟；[M+1] ＝352.11；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，2.50(s，3H)，
2.86(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，3.06(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，3.63(q，J ＝ 7.0Hz，4H)，7.02(s，1H)，
7.10(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，8.13(d，J＝7.5Hz，2H)。

[0850] 实施例248与249

[0851]

[0852] 下述实施例是按照类似先前实施例，从实施例246的化合物开始制备的。

[0853]

[0854] 实施例249

[0855] 1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，2.50(s，3H)，2.90(s，3H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，4.25(t br，J＝6.3Hz，1H)，7.01(s，
1H)，7.10(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H)。

[0856] 实施例250

[0857] 2-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙氨基)-乙醇

[0858] 标题化合物是按照类似实施例55的方法，通过将甲烷磺酸酯中间物与乙醇胺+
而非叠氮化钠反应，从实施例246的化合物制备的；LC-MS：tR＝1.16*分钟；[M+1] ＝
1
396.11；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J ＝ 7.0Hz，6H)，1.90(s br，2H)，2.50(s，3H)，2.83(t，J ＝ 4.8Hz，2H)，2.88-2.94(m，2H)，2.95-3.02(m，2H)，3.58-3.70(m，6H)，7.01(s，1H)，
7.10(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)。

[0859] 实施例251

[0860] (2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙氨基)-乙酸乙酯

[0861] 标题化合物是按照类似实施例55的方法，通过将甲烷磺酸酯中间物与甘胺酸乙+
酯而非叠氮化钠反应，从实施例246的化合物制备的；LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+1] ＝
438.20。

[0862] 实施例252

[0863] (2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙氨基)-乙酸

[0864] 在用二噁烷中的4N HCl处理实施例251时，标题化合物以盐酸盐的形式获得；+ 1
LC-MS：tR＝0.67*分钟；[M+1] ＝410.11；H NMR(D2O)：δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，2.53(s，
3H)，3.12(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40(t，J＝7.3Hz，2H)，3.67(q，J＝7.0Hz，4H)，3.78(s，2H)，
7.18(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，2H)。

[0865] 实施例253

[0866] 二乙基-{6-甲基-4-[3-(4-丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺

[0867] 标题化合物是按照类似实施例5的方法，从N-羟基-4-丙氧基-苯甲脒与2-二+
乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝1.41*分钟；[M+1] ＝367.09。

[0868] 实施例254

[0869] {4-[3-(2，3-二 甲 氧 基-苯 基)-[1，2，4] 噁 二 唑-5- 基]-6-甲 基- 吡啶-2-基}-二乙基-胺

[0870] 标题化合物是按照类似实施例5的方法，从N-羟基-2，3-二甲氧基-苯甲脒与+
2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝1.16*分钟；[M+1] ＝369.03。

[0871] 实施例255(参考实施例)

[0872] 外 消旋 -1-{4-[5-(2-二 乙 氨基 -6-甲 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-苯基}-乙烷-1，2-二醇

[0873] 标题化合物是按照类似实施例1的方法，从N-羟基-4-乙烯基-苯甲脒与2-二+
乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝0.69分钟，[M+1] ＝369.11。

[0874] 实施例256

[0875] 外 消旋 -1-{4-[5-(2-二 乙 氨基 -6-甲 基-吡 啶-4-基 )-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-苯基}-2-(2-羟基-乙氨基)-乙醇

[0876] 以类似实施例55中所示的方法，将实施例255的化合物转变成其相应的甲烷磺酸+
酯，接着与乙醇胺反应，而得标题化合物；tR＝0.61分钟，[M+1] ＝412.18。

[0877] 实施例257

[0878] 外消旋-N-(2-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-乙基)-甲烷磺酰胺

[0879] 以类似实施例55中所示的方法，将实施例255的化合物转变成其相应的甲烷磺酸+
酯，接着与甲烷磺酰胺钾盐反应，而得标题化合物；tR＝0.73分钟，[M+1] ＝446.14。

[0880] 实施例258

[0881] N-{4-[5-(2-二乙氨基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-苯基}-乙酰胺

[0882] 标题化合物是按照类似实施例5的方法，从N-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-苯+
基]-乙酰胺与2-二乙氨基-6-甲基-异烟酸开始制备的；LC-MS：tR＝0.81分钟，[M+1]
1
＝394.15；H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，2.28(s，3H)，
2.50(s，3H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，7.01(s，1H)，7.08-7.16(m，
2H)，8.03-8.09(m，2H)，8.13-8.21(m，1H)。

[0883] 实施例259：GTPγS检测以测定EC50值

[0884] GTPγS结合检测是在96孔微量滴定板(Nunc，442587)中进行的，在最终体积为200微升，使用表达重组人类S1P1受体的CHO细胞的细胞膜制剂。检测条件为
20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1 ％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5 ％ DMSO(Fluka，41644)，50pM
35
S-GTPγS(AmershamBiosciences，SJ1320)。pH值为7.4。将待测化合物溶解，并稀释在
35
100％DMSO中，并在150微升上述检测缓冲剂中，在 S-GTPγS不存在下，在室温下预孵育
35
30分钟。在添加50微升 S-GTPγS后，将检测物在室温下孵育1小时。将反应混合物转移至
Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使检测反应终止，使用得自Packard Bioscience
的细胞采集器，并将板用冰冷的10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤，干燥，在底部密封，并在添加25微升Microscint20(Packard Bioscience，订单#6013621)后，在顶部密封。
35
细胞膜结合的 S-GTPγS用得自PackardBioscience的TopCount测量。

[0885] EC50为导致35S-GTPγS最高专一性结合50％的激动剂的浓度。专一性结合是通过从最高结合减去非专一性结合而确定。最高结合是在10μM S1P存在下，结合至
Multiscreen板的化合物(cpm)的量。非专一性结合是在此检测中，在激动剂不存在下的结
合量。得自258种举例化合物中的206种的激动剂的激动活性(EC50值)已被测量(实施例
16，18，35，36，39，48，74，81，84，85，88，91，92，96，99，100，106，107，119，122，136，137，143，
144，154，161，168，171，172，175，182，185，186，191，195，197，200，201，205，222，223，229，
230及234的化合物尚未测量)。实施例34，90，176，178，179，208及209的化合物的EC50
值大于10μM。所有其它测量的化合物EC50值在0.1至9180nM的范围内，平均值为344nM。
一些式(I)化合物的激动剂的激动活性系列在表1中。

[0886] 表1：

[0887]实施例的化合物 EC50[nM]
15 1.2
17 1.3
21 3.6
22 0.7
26 2.6
32 1.2
66 6.2
79 1.4
87 3.4
109 0.5
116 2.0
130 0.1
139 2.0
146 0.8
159 5.1
192 0.2
198 2.4
203 0.5
232 4.1

[0888] 实施例260：活体内功效的评估

[0889] 式(I)化合物的功效是通过在血压正常的雄性Wistar大鼠在口服3至30毫克/公斤式(I)化合物的后，测量循环淋巴细胞进行评估的。动物被饲养在气候控制的条件中：
12小时-亮/暗循环，且自由获取的大鼠的食物与自由饮水。在给药前及给药后3、6及24
小时，收集血液。使用Advia血液学系统(Bayer诊断剂，Zürich，Switzerland)检测全血
的血液学。