本发明公开的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯的制备方法如下：用3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮为原料，经过与苄胺、氯乙酸叔丁酯缩合反应，HCl气体成盐反应，Pd/C催化下的氢化反应，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯，该消旋体用L-(+)酒石酸进行拆分，中和后得到目标产物。本发明操作简单，工艺条件温和、安全，三废少，收率高，得到的产物纯度高，色泽好。
1.3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：第一步，以3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮为原料，在碱的作用下，与苄胺进行缩合反应，在溶剂中回流反应，生成3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮和苄胺的摩尔比为1∶1.1～2.0，碱和3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮的摩尔比为1.1～2.0∶1；
第二步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 在碱的作用下，
与卤代乙酸叔丁酯进行缩合反应，在溶剂中回流反应，得到3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HCl气体，得到3-苄胺基-2，3，
4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐，碱和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 的摩尔比为1.1～2.0∶1，卤代乙酸叔丁酯和3-苄胺基-2，
3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 的摩尔比为1.2～3.0∶1；
第三步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 盐酸盐，在Pd/C催化作用下，在溶剂中进行氢化反应，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，Pd/C催化剂和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 盐酸盐的重量比为0.03～0.5∶1；
第四步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐，在溶剂中用碱中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯；
第五步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯，在溶剂中，在苯甲醛催化作用下，和L-(+)酒石酸进行拆分反应，得到3-(S)-氨基-2，3，4，
5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，苯甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的摩尔比为0.1～
1.5∶1，L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1～2.0∶1；
第六步，3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，用碱中和，溶剂萃取，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶剂重结晶得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯。
2.按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第一步反应所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇。
3.按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第二步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂是甲苯、苯或二甲苯；卤代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯。
4.按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第三步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇。
5.按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第四步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；溶剂是甲苯、甲苯或二甲苯。
6.按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第五步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇。
7.按权利要求1所述的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的的制备方法，其特征在于第六步反应所使用的溶剂为二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、
1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯；碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；重结晶用的溶剂是正庚烷或正戊烷。
3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂
-1-乙酸叔丁酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及抗高血压药物苯那普利关键中间体3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
[0002] 苯那普利商品名：洛汀新，是治疗高血压的第一线药物，它是瑞士诺华(Novartis)公司20世纪90年代开发上市的新药，主要用于高血压及肾衰竭病人的治疗。其作用机理为抑制血管紧张素转化酶(ACE)，阻止血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，使全身为周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。该药是第三代降血压药物，它已经在国内外临床中广泛使用，国内尚依赖进口，由于该药的合成技术含量高，制剂附加值高，有良好的开发前景及市场需求，因此作为其重要中间体的(3S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯(结构如下)也同样具有良好的市场前景。
[0003] 文献S.African 8303903，8504765，WO2005009972，Synthetic Communicaotions32(21)，3279-3284，2002等报到了如Scheme 1的合成路线。该路线各步收率都比较理想，但是存在最大的问题是使用了原料叠氮化钠(NaN3)，该物料受撞击易发生剧烈爆炸，对操作和安全都提出了非常大的要求，不适合大规模的工业化生产。
[0004]
[0005] 文献WO8603753，Helvetica Chimica Acta 71(2)，337-343，CN1844102等报到了如Scheme 2的合成路线。该路线采用邻苯二甲酰亚胺和溴化物反应引入氨基，操作简单，收率不理想，造成成本高，另外，由于反应中溶剂量大，废水量大，造成的三废污染严重。
[0006]
发明内容
[0007] 本发明的目的是提供一种合成3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的方法。
[0008] 本发明的3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：
[0009] 第一步，以3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮为原料，在碱的作用下，与苄胺进行缩合反应，在溶剂中回流反应，生成3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮和苄胺的摩尔比为1∶1.1～2.0，碱和3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮的摩尔比为1.1～2.0∶1；
[0010] 第二步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 在碱的作用下，与卤代乙酸叔丁酯进行缩合反应，在溶剂中回流反应，得到3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯，通入干燥的HCl气体，得到3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐，碱和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 的摩尔比为1.1～2.0∶1，卤代乙酸叔丁酯和3-苄胺基-2，
3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 的摩尔比为1.2～3.0∶1；
[0011] 第三步，3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 盐酸盐，在Pd/C催化作用下，在溶剂中进行氢化反应，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐，Pd/C催化剂和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 盐酸盐的重量比为0.03～0.5∶1。
[0012] 第四步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐，在溶剂中用碱中和，得到消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯。
[0013] 第五步，消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯，在溶剂中，在苯甲醛催化作用下，和L-(+)酒石酸进行拆分反应，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，苯甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的摩尔比为0.1～
1.5∶1，L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.1～2.0∶1。
[0014] 第六步，3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐，用碱中和，溶剂萃取，得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯粗品，粗品用溶剂重结晶得到3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯。
[0015] 具体合成路线如下：
[0016]
[0017] 本发明制备过程中，第一步反应所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钾；溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选丁醇。优选3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮和苄胺的摩尔比为1∶1.2。
[0018] 第二步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钾；溶剂是甲苯、苯或二甲苯，优选甲苯；卤代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁酯、氯代乙酸叔丁酯或碘代乙酸叔丁酯，优选溴代乙酸叔丁酯。优选卤代乙酸叔丁酯和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 的摩尔比1.5∶1。
[0019] 第三步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选甲醇。优选Pd/C催化剂和3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 盐酸盐的重量比0.1∶1。
[0020] 第四步反应所使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选氨水；溶剂是甲苯、甲苯或二甲苯，优选甲苯。
[0021] 第五步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，优选甲醇。优选苯甲醛催化剂和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的摩尔比0.5∶1；L-(+)酒石酸和消旋的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯的摩尔比为1.3∶1。
[0022] 第六步反应所使用的溶剂为二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯，优选二氯甲烷；碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选碳酸钾；重结晶用的溶剂是环几烷、正几烷、正庚烷或正戊烷，优选正庚烷。
[0023] 本发明方法操作简单，工艺条件温和、安全，三废少，避免了文献报到路线中操作危险，三废多，收率低，成本高等缺点，六步反应总收率达67％以上，产品含量高，达99.5％以上，光学纯度高，符合中间体的各项指标。
具体实施方式
[0024] 实例1
[0025] 第一步：
[0026] 500ml三口瓶中投入80g 3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮，苄胺40g、碳酸钾40g、四丁基溴化铵3g、甲醇200ml，升温回流反应，TLC控制，反应完毕，降温到
5-8℃，抽滤，滤饼用200ml水搅拌洗涤洗30分钟，抽滤，滤饼于70℃进行真空干燥10小时，得到82g 3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 (收率92.5％)。
[0027] 第二步：
[0028] 1000ml三口瓶中投80g 3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 苯600ml、溴乙酸叔丁酯59g、四丁基溴化铵5g，加入固体氢氧化钠1.4g，升温回流反应1小时，TLC控制，反应完毕，降温到25℃左右，抽滤，滤饼弃去，滤液减压蒸馏以共沸水份，当体系水份含量小于0.1％时停止蒸馏，降温并补加苯至原体积。降温到10-15℃，通入干燥的氯化氢气体，当PH到3时，停止通氯化氢气体，继续搅拌30分钟后抽滤，滤饼于80℃进行真空干燥，得115.8g 3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐，收率93.6％。
[0029] 第三步：
[0030] 1000ml高压釜中投3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐50g，甲醇400ml，5％Pd/C 0.8g，用氮气置换体系，再通氢气至釜内压力为0.1MPa，升温到80-85℃进行保温保压反应，当压力不下降时，反应结束，降温到室温，抽滤回收催化剂。所得滤液减压浓缩蒸干，得3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯盐酸盐，直接用于下步反应。
[0031] 第四步：
[0032] 上步反应得到的中间体3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯盐酸盐用400ml甲苯溶解，加入300ml水，于室温滴加25％氨水，中和至PH为9，分层，水相弃去，有机层减压浓缩蒸干，得3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯，直接用于下步反应。
[0033] 第五步：
[0034] 上步反应得到的中间体3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯加入300ml甲醇溶解，待用。在另一1000ml反应瓶中加入L(+)-酒石酸19.8g，加入甲醇400ml，升温到60-65℃将其溶解，在此温度下滴加已备好的3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯甲醇溶液，完毕保温反应1小时，加入苯甲醛2.5g，升温到80℃，回流反应20小时，降温到25℃抽滤，滤饼用100ml异丙醇洗涤。抽干后滤饼于60℃进行真空干燥，得45g 3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐(收率85.5％)。
[0035] 第六步：
[0036] 500ml三口瓶中加3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐35g、二氯甲烷200ml、水150ml，降温到0℃，滴加氨水，中和到PH为9，分层，水层弃去，有机层减压浓缩蒸干，加入正己烷300ml，升温到80℃，回流半小时后降温到5-8℃抽滤，滤饼于60真空烘干，得21.3g白色晶体，3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 -1-乙酸叔丁酯(收率91％)，含量(HPLC)：99.6％；[α]25
D ：-2750
[0037] 实例2
[0038] 第一步：
[0039] 500ml三口瓶中投入80g 3-溴-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂 -2-酮，苄胺40g、碳酸钾40g、四丁基溴化铵3g、异丙醇200ml，升温回流反应，TLC控制，反应完毕，降温到5-8℃，抽滤，滤饼用200ml水搅拌洗涤洗30分钟，抽滤，滤饼于70℃进行真空干燥10小时，得到81.3g 3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 (收率92.9％)。
[0040] 第二步：
[0041] 1000ml三口瓶中投80g 3-苄胺基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂 甲苯630ml、氯乙酸叔丁酯53g、四丁基溴化铵5g，加入固体氢氧化钾1.9g，升温回流反应1小时，TLC控制，反应完毕，降温到25℃左右，抽滤，滤饼弃去，滤液减压蒸馏以共沸水份，当体系水份含量小于0.1％时停止蒸馏，降温并补加苯至原体积。降温到10-15℃，通入干燥的氯化氢气体，当PH到3时，停止通氯化氢气体，继续搅拌30分钟后抽滤，滤饼于80℃进行真
