一种利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法

摘要

本发明涉及一种利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，该方法包括：步骤1，将间氯苯胺溶解于有机溶剂中；步骤2，合成反应：向稀酸水溶液中加入相转移催化剂、氧化剂；搅拌下，将步骤1所得的间氯苯胺溶液滴加到上述配置好的稀酸溶液，加热到98～103℃；在充分搅拌下，滴加巴豆醛，滴加完毕后，保温搅拌；步骤3，提纯反应产物。本发明采用两相溶剂体系，在强路易斯酸催化条件下完成合成反应，有效地减少副反应，降低提纯难度，提高收率，本发明的技术方案适于工业化生产。

权利要求

1.一种利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：步骤1，将间氯苯胺溶解于有机溶剂中；

步骤2，合成反应：

步骤2.1，向稀酸水溶液中加入相转移催化剂、氧化剂；

步骤2.2，搅拌下，将步骤1所得的间氯苯胺溶液滴加到上述步骤2.1配置好的稀酸溶液，加热到98～103℃；

步骤2.3，在充分搅拌下，向步骤2.2中的溶液中滴加巴豆醛，滴加完毕后，保温搅拌；

步骤3，提纯反应产物；

其中，在步骤2.1中，所述的相转移催化剂选自烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、烷基酚聚氧乙烯醚OP-7、氯化苄基三乙胺、溴化苄基三乙胺、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵及四丁基溴化铵中的一种以上；

在步骤2.1中，所述的氧化剂选自四氯对苯醌、邻硝基甲苯、间硝基氯苯及碘-碘化钾中的一种以上。

2.如权利要求1所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、2-甲基-2-丁醇、己醇、异己醇、4-甲基-2-戊醇、庚醇、2-庚醇、辛醇、2-乙基己醇、仲辛醇、精制杂醇油、磺化煤油、航空煤油、甲苯、二甲苯、氯苯、邻硝基甲苯、间氯硝基苯中的一种以上。

3.如权利要求1所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在步骤

2.1中所述的稀酸溶液选自10％～37％浓度的盐酸或10％～50％浓度的稀硫酸。

4.如权利要求3所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述有机相溶剂为仲丁醇，且，稀酸溶液为20％-31％盐酸水溶液。

5.如权利要求1所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述的相转移催化剂选自烷基酚聚氧乙烯醚OP-10与氯化苄基三乙胺的质量比为8∶2的混合物。

6.如权利要求1所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述氧化剂为四氯对苯醌∶碘化钾∶碘＝9∶0.6∶0.4按质量比组成的混合物。

7.如权利要求1所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在步骤

2.1中还添加有助催化剂。

8.如权利要求7所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述的助催化剂选自对二甲氨基吡啶、溴化钠及其混合物。

9.如权利要求1所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述步骤3还包括：步骤3.1，冷至室温，静置分层，下层水相通过减压蒸馏除去大部分盐酸，得到浓的

7-氯喹哪啶盐酸盐溶液；

步骤3.2，将该浓7-氯喹哪啶盐酸盐溶液再溶于水中，碱中和至pH8～10，析出7-氯喹哪啶粗品。

10.如权利要求9所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在所述步骤3.2中，中和酸性溶液所用的碱选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种以上。

11.如权利要求9所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述步骤3还包括：步骤3.3，步骤3.2所得的7-氯喹哪啶粗品经减压蒸馏，重结晶精制，可得高纯度的产物7-氯喹哪啶结晶。

12.如权利要求11所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，在步骤3.3中，所述的重结晶7-氯喹哪啶用的溶剂选自石油醚、甲醇、乙醇、环己烷、正己烷及乙酸乙酯中的一种以上。

13.如权利要求12所述的利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，其特征在于，所述的重结晶7-氯喹哪啶用的溶剂所述重结晶7-氯喹哪啶用的溶剂优选为环己烷∶乙酸乙酯＝9∶1按质量比组成的混合物。

说明书

一种利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，更具体地，涉及通过相转移反应来制备7-氯喹哪啶的方法，适于工业化生产。

背景技术

[0002] 7-氯喹哪啶，化学名2-甲基-7-氯喹啉，英文名7-Chloroquinaldine，CASNo.：4965-33-7，其化学结构式为：

[0003]

[0004] 7-氯喹哪啶是合成止喘药孟鲁斯特(Montelukast)、选择性白细胞三烯D4受体拮抗剂MK-0679的重要中间体。7-氯喹哪啶属于喹啉类化合物，合成制造7-氯喹哪啶一般都采用间氯苯胺与巴豆醛(Crotonaldehyde)通过Skraup-Doebner-Von Miller反应来进行，但由于副反应很多，反应所得产物成分复杂，要得到目标主产物必须通过多步繁杂的分离手段，收率低，困难重重。因此不断有人对此反应进行研究，试图通过合成反应的方式方法、工艺条件的改变来提高反应主产物的收率，简化后续的提纯手段。

[0005] 美国专利US51266456提出在通入无水氯化氢的非水醇类溶剂中用间氯苯胺和巴豆醛进行Skraup反应，采用四氯对苯醌作氧化剂，收率较高，7-氯相对5-氯异构体的选择性也很好。但是该技术方案需要先向醇中通入定量的无水氯化氢，安全性难保障，且操作复杂，工艺控制难度大，加之使用的氧化剂较贵，后处理工序也较复杂，在反应结束减压蒸馏除去酸性醇类溶剂后还需加入大量甲苯再减压蒸馏，再加入大量四氢呋喃沉析7-氯喹哪啶盐酸盐粗品，固液分离得到7-氯喹哪啶盐酸盐粗品结晶后还需以大量四氢呋喃洗涤除去其中所含的其它杂质，然后还需在少量甲醇、大量四氢呋喃组成的混合溶剂中将所得到的7-氯喹哪啶盐酸盐重结晶，方能得到高纯度的7-氯喹哪啶 盐酸盐，收率61％，该方案所大量消耗的价格高且易挥发的四氢呋喃的溶剂量和使用的氧化剂成本以及能耗制造成本是大规模工业化生产时难以承受的，因此此项技术必须在进一步改进后才有工业化的价值。

[0006] 中国专利CN 101367762A提出了一种7-氯喹哪啶的制备方法，在非水溶剂中进行，将间氯苯胺无机酸盐溶于醇类-芳烃类的混合溶剂中，与巴豆醛进行闭环反应，得到7-氯喹哪啶的盐，加碱中和后得到7-氯喹哪啶，优选的醇类溶剂为甲醇，优选的芳香族化合物溶剂为邻硝基甲苯，实际上邻硝基甲苯起到氧化剂的作用。使用的混合溶剂量也较大，提出的最佳的物料比，间氯苯胺盐∶巴豆醛∶混合溶剂＝1∶1.2∶30，反应的最佳温度为65℃。有研究表明，如果在反应体系中所使用的作为傅-克(Friedel-Crafts)缩合反应所必须的路易斯酸催化剂如盐酸的用量≤1.0当量时，7-氯喹哪啶的收率比较低；盐酸的用量必须大于1.0当量，才能得到正常的收率。而该中国专利CN101367762A采用间氯苯胺无机酸盐作为反应起始原料，没有另外再添加路易斯酸催化剂，显然用酸量不够。而且除了在苯环上带有强供电子基团如甲氧基等而不得不降低反应温度之外，适当较高的反应温度可得到相对较高的反应收率。因此制备7-氯喹哪啶时，所选择的反应温度一般都以100℃左右为好，而CN 101367762A的技术方案中，优选反应温度却为65℃(甲醇的沸点)。另外
7-氯喹哪啶盐酸盐在甲醇中有一定的溶解度，该专利所描述的当反应结束后，在溶剂量尚较大的情况下直接冷却反应液即有白色7-氯喹哪啶盐酸盐析出，这种可能性是比较小的。
因此张振明等人所提出制备7-氯喹哪啶的技术尚有待实践验证。

发明内容

[0007] 本发明提出了通过相转移催化反应来制备抗哮喘药物孟鲁斯特钠(Montelukast Sodium)的关键原料7-氯喹哪啶的方法，采用两相溶剂体系，在强路易斯酸催化条件下完成合成反应，能大幅度减少巴豆醛的聚合副反应，解决因副反应过多造成的反应收率过低及杂质过多造成的提纯困难的问题。

[0008] 为了达到上述目的，本发明提供了一种在两相体系中通过相转移催化反应来制备7-氯喹哪啶的方法，包括以下具体步骤：

[0009] 步骤1，将间氯苯胺溶解于有机溶剂中；

[0010] 步骤2，合成反应

[0011] 步骤2.1，向稀酸水溶液中加入相转移催化剂、氧化剂；

[0012] 步骤2.2，搅拌下，将步骤1所得的间氯苯胺溶液滴加到上述配置好的稀酸溶液，加热到98～103℃；

[0013] 步骤2.3，在充分搅拌下，向步骤2.2中的溶液中滴加巴豆醛，滴加完毕后，保温搅拌；

[0014] 步骤3，提纯反应产物

[0015] 步骤3.1，冷至室温，静置分层，下层水相通过减压蒸馏除去大部分盐酸，得到浓的7-氯喹哪啶盐酸盐溶液；

[0016] 步骤3.2，将该浓7-氯喹哪啶盐酸盐溶液再溶于水中，碱中和至pH8～10，析出7-氯喹哪啶粗品；

[0017] 步骤3.3，该7-氯喹哪啶粗品经减压蒸馏，重结晶精制，可得高纯度的产物7-氯喹哪啶结晶。

[0018] Skraup-Doebner-Von Miller喹啉合成法可能的反应历程被认为按如下方式进行：

[0019]

[0020] 以本发明的7-氯喹哪啶的合成为例，按上述反应历程，间氯苯胺先与巴豆醛发生迈克尔(Michael)加成反应而结合，然后在较强的路易斯酸的催化下醛基与芳环发生傅-克(Friedel-Crafts)反应缩合；再经过消除反应脱掉一分子水得到7-氯-二氢喹哪啶，最后经过氧化反应生成所需的目标产品7-氯喹哪啶。在上述过程中，副反应所产生的杂质有许多种，可例举如下：

[0021]

[0022] 其中，主要的副反应异构产物是5-氯喹哪啶(1)，经研究表明，在盐酸-仲丁醇体系中反应则可最大限度地限制5-位异构体的生成；此外还有大量因巴豆醛在反应中自身聚合而形成的焦油状杂质产物，在本发明的技术方案中采用的两相反应体系可以大大减少这种杂质。

[0023] 本发明中涉及的溶解间氯苯胺的有机相的溶剂选自与水不相溶的C4～C9低碳醇、烃类溶剂或该C4～C9低碳醇与烃类化合物组成的混合溶剂。

[0024] 具体地，本发明中涉及的溶解间氯苯胺的有机相的溶剂选自正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、2-甲基-2-丁醇、己醇、异己醇、4-甲基-2-戊醇、庚醇、2-庚醇、辛醇、2-乙基己醇、仲辛醇、精制杂醇油、C4～C9混合低碳醇、磺化煤油、航空煤油、甲苯、二甲苯、氯苯、邻硝基甲苯、间氯硝基苯中的一种或一种以上的混合物。

[0025] 本发明中涉及的稀酸溶液包括10％～37％浓度的盐酸或10％～50％浓度的硫酸水溶液。

[0026] 进一步地，本发明的技术方案优选仲丁醇作为有机相溶剂，且，稀酸溶液优选20％-31％盐酸水溶液。

[0027] 本发明中涉及的相转移催化剂选自烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、烷基酚聚氧乙烯醚OP-7、氯化苄基三乙胺、溴化苄基三乙胺、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵及四丁基溴化铵中的一种或一种以上的混合物；

[0028] 本发明中涉及的相转移催化剂优选为烷基酚聚氧乙烯醚OP-10∶氯化苄基三乙胺＝8∶2按质量比组成的混合物。

[0029] 本发明中涉及的氧化剂选自四氯对苯醌、邻硝基甲苯、间硝基氯苯及碘- 碘化钾中的一种或一种以上的混合物；

[0030] 本发明中涉及的氧化剂优选为四氯对苯醌∶碘化钾∶碘＝9∶0.6∶0.4按质量比组成的混合物。

[0031] 本发明中涉及的助催化剂选自对二甲氨基吡啶、溴化钠及其混合物。 [0032] 本发明中涉及的步骤3.2中，中和酸性溶液用的无机碱选自氨、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合物。

[0033] 本发明中涉及的步骤3.3中，重结晶精制7-氯喹哪啶用的溶剂选自石油醚、甲醇、乙醇、环己烷、正己烷及乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合物；

[0034] 本发明中涉及的重结晶7-氯喹哪啶用的溶剂优选为环己烷∶乙酸乙酯＝9∶1按质量比组成的混合物。

[0035] 本发明技术方案的特点是使得Skraup-Doebner-Von Miller喹啉合成反应在包括有机相和酸性水溶液的两相溶剂体系内进行，从而降低了巴豆醛聚合副反应的几率；因为反应在两相体系中平稳顺利进行，可相当程度地提高反应收率，降低在反应产物中7-氯喹哪啶与杂质分离的难度。此反应方式可以下图表示：

[0036]

[0037] 此外，Doebner-Miller反应本来要求严格控制醛的滴加速度和方式，由于反应在两相中进行，巴豆醛的滴加速度对反应收率就不再产生什么大的影响，因此这一特征对大规模的工业化生产就特别有利。采用两相反应方式后，只要在回收稀盐酸后简单地中和产物水相溶液即可得到颜色很浅接近白色的粗产物；再进一步精制后可得到高纯度闪亮的白色鳞片状结晶7-氯喹哪啶。本发明提供的方法反应过程温和，安全，无危险操作，是适合规模化的工业生产方法。

具体实施方式

[0038] 下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

[0039] 实施例1

[0040] 步骤1，将间氯苯胺溶解于有机溶剂中

[0041] 将192克(1500mmol)间氯苯胺溶解于250毫升2-乙基己醇、150毫升甲苯中，搅拌均匀。

[0042] 步骤2，合成反应

[0043] 2000毫升四口玻璃烧瓶，配置机械搅拌、温度计、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向烧瓶中加入600毫升31％质量分数(5800mmol)的工业级盐酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、2.5克氯化苄基三乙胺、185克(750mmol)四氯对苯醌、12克(72mmol)碘化钾、8.2克(32mmol)碘、1.2克(10mmol)对二甲氨基吡啶(DMAP)。然后在15分钟内于室温搅拌下通过滴液漏斗向烧瓶中滴加已经配好的间氯苯胺溶液。由于中和反应放热，反应液自然升温至50～60℃，且有白色间氯苯胺盐酸盐析出。反应混合物搅拌加热至100℃左右，滴加126克(1800mmol)工业级巴豆醛，在1小时内滴加完毕。然后在98～103℃继续保温搅拌
2小时。冷却至室温，静置，分出下层水相反应液。

[0044] 步骤3，提纯反应产物

[0045] 将分出的水相反应液放在旋转蒸发器内真空浓缩至余留约350毫升体积时，停止真空浓缩，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶盐酸盐粗品水溶液中加入10克活性炭，加热到80℃左右搅拌脱色。趁热过滤，得澄清酸性水溶液。冷却至室温，然后在10℃左右，搅拌下向此水溶液滴加澄清的工业级18％质量分数的氨水中和酸性至pH8～10，析出大量浅棕色游离的粗制7-氯喹哪啶固体。真空抽滤滤出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反应生成的氯化铵，抽干。将7-氯喹哪啶固体放在500毫升分馏烧瓶中，油浴加热下减压蒸馏，收集130～140℃/0.6KPa馏分，得到浅黄色7-氯喹哪啶油状液体220克，冷后凝成白色固体。将蒸馏得到的7-氯喹哪啶于70℃溶解在由198毫升环己烷与22毫升乙酸乙酯组成的混合溶剂中，冷却冰 冻至-5℃左右，析出大量结晶，采用离心机离心甩干，再在真空烘箱中50℃干燥，可得高纯度的产物7-氯喹哪啶闪亮白色鳞片状结晶200克，熔点为76.8～78℃，HPLC含量为99.8％，收率为75.1％。

[0046] 实施例2

[0047] 步骤1，将间氯苯胺溶解于有机溶剂中

[0048] 将192克(1500mmol)间氯苯胺溶解于250毫升C4～C9混合低碳醇、150毫升仲丁醇中，搅拌均匀。

[0049] 步骤2，合成反应

[0050] 2000毫升四口玻璃烧瓶，配置机械搅拌、温度计、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向烧瓶中加入600毫升31％质量分数(5800mmol)的工业级盐酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、86克(627mmol)邻硝基甲苯、1.2克(10mmol)对二甲氨基吡啶(DMAP)。然后在15分钟内于室温搅拌下通过滴液漏斗向烧瓶中滴加已经配好的间氯苯胺溶液。由于中和反应放热，反应液自然升温至50～60℃，且有白色间氯苯胺盐酸盐析出。反应混合物搅拌加热至100℃左右，滴加126克(1800mmol)工业级巴豆醛，在1小时内滴加完毕。然后在98～103℃继续保温搅拌2小时。冷却至室温，静置，分出下层水相反应液。

[0051] 步骤3，提纯反应产物

[0052] 将分出的水相反应液放在旋转蒸发器内真空浓缩至余留约350毫升体积时，停止真空浓缩，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶盐酸盐粗品水溶液中加入10克活性炭，加热到80℃左右搅拌脱色。趁热过滤，得澄清酸性水溶液。冷却至室温，然后在10℃左右，搅拌下向此水溶液滴加澄清的工业级18％质量分数的氨水中和酸性至pH8～10，析出大量浅棕色游离的粗制7-氯喹哪啶固体。真空抽滤滤出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反应生成的氯化铵，抽干。将7-氯喹哪啶固体放在500毫升分馏烧瓶中，油浴加热下减压蒸馏，截取130～140℃/0.6KPa馏分，得到浅黄色7-氯喹哪啶油状液体200克，冷后凝成白色固体。将蒸馏得到的7-氯喹哪啶于70℃溶解在由180毫升bp.60～
90℃石油醚与20毫升乙醇组成的混合溶剂中，冷却冰冻至-5℃左右，析出大量结晶，在小离心机内离心甩干，再在真空烘箱中50℃干燥，可得高纯度的产物7-氯喹哪啶闪亮白色鳞片状结晶180克， 熔点为76.9～78.1℃，HPLC含量为99.9％，收率为67.6％。 [0053] 实施例3

[0054] 步骤1，将间氯苯胺溶解于有机溶剂中

[0055] 将192克(1500mmol)间氯苯胺溶解于250毫升仲辛醇、150毫升精制杂醇油中，搅拌均匀。

[0056] 步骤2，合成反应

[0057] 2000毫升四口玻璃烧瓶，配置机械搅拌、温度计、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向烧瓶中加入600毫升31％质量分数(5800mmol)的工业级盐酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、100克(635mmol)间硝基氯苯、12克(72mmol)碘化钾、8.2克(32mmol)碘。然后在15分钟内于室温搅拌下通过滴液漏斗向烧瓶中滴加已经配好的间氯苯胺溶液。由于中和反应放热，反应液自然升温至50～60℃，且有白色间氯苯胺盐酸盐析出。反应混合物搅拌加热至100℃左右，滴加126克(1800mmol)工业级巴豆醛，在1小时内滴加完毕。然后在
98～103℃继续保温搅拌2小时。冷却至室温，静置，分出下层水相反应液。 [0058] 步骤3，提纯反应产物

[0059] 将分出的水相反应液放在旋转蒸发器内真空浓缩至余留约350毫升体积时，停止真空浓缩，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶盐酸盐粗品水溶液中加入10克活性炭，加热到80℃左右搅拌脱色。趁热过滤，得澄清酸性水溶液。冷却至室温，然后在10℃左右，搅拌下向此水溶液滴加澄清的工业级18％质量分数的氨水中和酸性至pH8～10，析出大量浅棕色游离的粗制7-氯喹哪啶固体。真空抽滤滤出粗品，在瓷孔漏斗上用水淋洗除去中和反应生成的氯化铵，抽干。将7-氯喹哪啶固体放在500毫升分馏烧瓶中，油浴加热下减压蒸馏，截取130～140℃/0.6KPa馏分，得到浅黄色7-氯喹哪啶油状液体210克，冷后凝成白色固体。将蒸馏得到的7-氯喹哪啶于70℃溶解在由198毫升bp.60～
90℃石油醚与22毫升乙醇组成的混合溶剂中，冷却冰冻至-5℃左右，析出大量结晶，在小离心机内离心甩干，再在真空烘箱中50℃干燥，可得高纯度的产物7-氯喹哪啶闪亮白色鳞片状结晶195克，熔点为76.6～77.8℃，HPLC为含量99.7％，收率为73.2％。 [0060] 实施例4

[0061] 步骤1，将间氯苯胺溶解于有机溶剂中

[0062] 将192克(1500mmol)间氯苯胺溶解于400毫升工业甲苯中，搅拌均匀。 [0063] 步骤2，合成反应

[0064] 2000毫升四口玻璃烧瓶，配置机械搅拌、温度计、球形回流冷凝管、滴液漏斗，先后向烧瓶中加入600毫升31％质量分数(5800mmol)的工业级盐酸、10克烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、370克(1500mmol)四氯对苯醌。然后在15分钟内于室温搅拌下通过滴液漏斗向烧瓶中滴加已经配好的间氯苯胺溶液。由于中和反应放热，反应液自然升温至50～60℃，且有白色间氯苯胺盐酸盐析出。反应混合物搅拌加热至100℃左右，滴加126克(1800mmol)工业级巴豆醛，在1小时内滴加完毕。然后在98～103℃继续保温搅拌2小时。冷却至室温，静置，分出下层水相反应液。

[0065] 步骤3，提纯反应产物

[0066] 将分出的水相反应液放在旋转蒸发器内真空浓缩至余留约350毫升体积时，停止真空浓缩，加入350毫升水溶解蒸余物。向溶解完全的7-氯喹哪啶盐酸盐粗品水溶液中加入10克活性炭，加热到80℃左右搅拌脱色。趁热过滤，得澄清酸性水溶液。冷却至室温，然后在10℃左右，搅拌下向此水溶液滴加澄清的工业级18％质量分数的氨水中和酸性至pH8～10，析出大量浅棕色游离的粗制7-氯喹哪啶固体。真空抽滤滤出粗品，在瓷孔漏斗