注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液配方为：单磷酸阿糖腺苷100g，甘露醇25g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠0.3g，乙二胺四二酸二钠1g，注射用水加至2000mL。该冻干粉针剂的制备方法中冻干工艺包括预冻、升华和升温干燥三个过程。本发明的冻干粉针剂及其制备方法较现有技术中常用的水针剂有在储藏及运输方面具有显著的优势。

权利要求

1.一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液配方如下：

将单磷酸阿糖腺苷药物溶液分配装成2ml/瓶，冻干制得粉针剂。

2.一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：①按照权利要求1中配方称量好所需组分，在无菌条件下溶解并搅拌均匀；

②调pH值范围为7.0～7.5，定容；

③除菌过滤2～3次，收集滤液；

④灌装，冻干；

其中，所述冻干过程依次包括:

预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间4小时；

升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启动真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时；而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃；在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华10小时；

升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥4-6小时，结束冻干；

所述除菌过滤为先后经过一次0.45μm除菌过滤和一次0.22μm除菌过滤。

说明书

注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 单磷酸阿糖腺苷(Vidarabine Monophosphate，Ara-AMP)是阿糖腺苷的单磷酸化合物，是通过人工合成的嘌呤核苷化合物。单磷酸阿糖腺苷能够抑制病毒DNA的合成，具体而言，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)、阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由阿糖阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，阿糖腺苷(Ara-ATP)三磷酸与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它还能够抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷渗入病毒的DNA中，并连接在DNA链3’-OH位置的末端，从而抑制了病毒DNA的继续合成。所以单磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制剂，又是病毒DNA合成的终止剂，能够双重抑制病毒的复制，有效达到抗病毒的作用。

[0003] 目前，临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型，其中，由于水针剂具有其效快，易于制备的特点，因此被广泛采用，如中国专利CN200410021225.1，即公开了一种单磷酸阿糖腺苷剂及其制备方法，然而相比于水针剂，冻干粉针剂不仅具有良好的疗效，而且在运输，储藏等方面更具有优势，而且现有技术虽有一些对于单磷酸阿糖腺苷冻干工艺和配方的研究，但现有技术中的冻干粉针剂的配方和制备方法普遍存在生产周期长，产量低、操作工艺复杂、技术含量要求高等问题。

发明内容

[0004] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中存在的不足，提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。

[0005] 为了解决上述技术问题，一方面，本发明的实时方式中提供了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液配方如下：

[0006] 单磷酸阿糖腺苷       100g

[0007] 甘露醇               25g

[0008] 磷酸氢二钠           3g

[0009] 磷酸二氢钠           0.3g

[0010] 乙二胺四二酸二钠     1g

[0011] 注射用水             加至2000mL

[0012] 将单磷酸阿糖腺苷药物溶液配分装成2mL/瓶，冻干制得粉针剂。

[0013] 另一方面，，本发明的实时方式中还提供了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

[0014] ①按照权利要求1中配方称量好所需组分，在无菌条件下溶解并搅拌均匀；

[0015] ②调pH值范围为7.0～7.5，定容；

[0016] ③除菌过滤2～3次，收集滤液；

[0017] ④灌装，冻干；

[0018] 其中，所述冻干过程依次包括：

[0019] 预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间4小时；

[0020] 升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启东真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃。在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华10小时；

[0021] 升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥4-6小时，结束冻干。

[0022] 由于本发明将预冻温度控制在单磷酸阿糖腺苷溶液共熔点以下10℃～20℃，保持4小时，使药品冻实后再升温，并且由于本发明中升华干燥时的供热量控制得较好，适当放慢了升温速度，控制温度不超过共熔点，因而更好的防止了喷瓶。此外，如果干燥时间过长，也会造成产品外观不合格，因此采用本发明所用的冻干工艺，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，很快恢复药液的原有特性。如果在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。本发明经反复多次试验，制定了本品的最佳冻干曲线，所制得的产品具有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满、不萎缩，色泽均匀，含水量低，多孔性好，加水后能迅速复溶。因此，本发明所涉及的制备方法所制得的产品剂量准确，外观优良。

[0023] 在本发的配方中，由于加入了适量的辅料甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和乙二胺四二酸二钠，能够进一步提高采用本发明所涉及的制备方法制得的冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整。同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。

[0024] 所述除菌过滤包括至少一次0.45μm除菌过滤和至少一次0.22μm除菌过滤。优选为，先后经过一次0.45μm除菌过滤和一次0.22μm除菌过滤，经过两次除菌过滤过率，按照本发明方法制备的冻干粉针剂符合100级的注射药物标准。

[0025] 因此本发明所涉及的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其操作工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，并且所制得的产品质量稳定可控，有利于长期贮存。

具体实施方式

[0026] 以下对本发明的实施例进行进一步详细的说明，但本发明并非仅限于本实施例。

[0027] 实施例

[0028] 1.处方：

[0029] 处方：

[0030] 单磷酸阿糖腺苷    100g

[0031] 甘露醇            25g

[0032] 磷酸氢二钠        3g

[0033] 磷酸二氢钠        0.3g

[0034] 乙二胺四二酸二钠  1g

[0035] 注射用水          加至2000mL

[0036]                                 

[0037] 分装成1000瓶

[0038] 2.制备方法：

[0039] (1)称量。按照处方称量好所需组分，在10000级的洁净度的配制室内，将称好的原料加入配料罐内，用注射用水溶解各上述组分

[0040] (2)倒入缓冲溶液，开动搅拌，用2.5M的氢氧化钠调节PH7.0～7.5之间，再用注射用水定容，搅拌均匀后，取样至检测中心，测定含量检查和做内毒素检查。

[0041] (3)在10000级的配滤室内，将已配好的药液用蠕动泵输送至己安装好的孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤器，进行除菌过滤。开始的滤油立回流至原液桶中，待澄明度检查合格后，药液用已高压灭菌的血清瓶接收。除菌完毕后，药液移入灌装室。

[0042] (4)罐装。在局部100级洁净度的灌装室内进行罐装，药液通过定量蠕动泵输送至灌装机内灭菌后的管制瓶也同步送至灌装机的转盘，蠕动泵将定量的药液灌装至管制瓶内，通过半压塞的联动装置，将胶塞盖好，传送到冻干盒内。

[0043] (5)冷冻干燥

[0044] 冷冻干燥依次包括如下步骤：

[0045] 一、预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间4小时；

[0046] 二、升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启东真空装置，使系统真空度达到10Pa，并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃。在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华10小时；

[0047] 三、升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥4-6小时，结束冻干。

[0048] 四、压塞，冻干结束后，启动油压装置，将胶塞压入瓶内，然后通入洁净空气，恢复常压，等待出柜。

[0049] (6)轧盖、目检、贴标及包装。

[0050] 在上述处方中，药液被分成1000份，实施制备过程中，可以根据药物有效成分的用量，调整每瓶冻干粉针剂中的药物含量，一般通过调整每瓶中装入的药液体积即可以生产出不同规格的药品，当然，还可以通过调整处方中各组分的浓度，按比例增加或者减少各组分的用量，也可以制备出不同规格的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂药物成品。

[0051] [样品质量检验]

[0052] 按以上处方2和工艺对本品进行了三批小试生产(每批配制500瓶)，三批样品质量均合格，检验结果见表2。

[0053] 表2样品的检验结果

[0054]  样品批号   1   2   3
  性状   白色疏松块状物   白色疏松块状物   白色疏松块状物
  鉴别   呈正反应   呈正反应   呈正反应
  酸度   7.3   7.2   7.4
  水分(％)   1.2   1.2   1.2
  装量差异   符合规定   符合规定   符合规定
  澄明度   符合规定   符合规定   符合规定
  内毒素   符合规定   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定   符合规定
  有效成份/(与标 示量的百分比)   98.7   99.1   98.9

[0055] 其中，有效成份单磷酸阿糖腺苷应为标示量的90.0～115.0％。

[0056] 由此可见，三批产品的质量均符合中国药典规定(以下简称符合规定)，说明本品的处方和工艺是可行的。

[0057] 相应地，按照处方1和处方3制备粉针剂，也可以在本试验中得出类似的试验结果，可见，三种处方产品的质量均符合中国药典规定(以下简称符合规定)，说明本品的处方和工艺是可行的。

[0058] [影响因素试验]

[0059] 取供试样品1批，进行影响因素试验，分别于光照(4500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下放置10天，并分别于5天、10天取样考察各项检测指标，并与0天的检测结果比较，检查外观色泽、酸度、水分、溶液的澄明度、蛋白质、其它物质、测定含量，结果见表3。

[0060] 表3影响因素试验结果

[0061]

[0062] 上述试验结果表明，本品在光照(4500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下均较稳定。本结果说明了本品工艺的可行性。

[0063] 另外，对于其他批次及按照其他处方制备的产品，进行上述试验均可得到类似的试验结果。

[0064] [原料、辅料来源和质量标准]

[0065] 药品原料的质量控制对成品的质量至关重要，本发明所涉及的单磷酸阿糖腺苷，由广东省药物研究所制药厂生化原料车间生产，并大量用于生产单磷酸阿糖腺苷注射液。其他原料包括单磷酸阿糖腺苷、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乙二胺四二酸二钠和注射用水均按照中国药典2005版的制控标准。

[0066] 最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。