制备6-羟乙基青霉烷化合物的方法

摘要

公开了一种高产率制备下述通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物的方法。具体地，通过使下述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物与格氏试剂反应，接着使所产生的化合物与胺化合物配位，接着进一步使所产生的化合物与乙醛反应而高产率地制得通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物。(式(1)中，R代表氢原子或羧酸保护基，如上所述，X1和X2独立地代表卤素原子)。(式(2)中，R和X2定义如上)。

权利要求

1.一种制备青霉烷化合物的方法，其中所述青霉烷化合物是下述通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物：2

其中R代表氢原子或羧酸保护基，X 代表溴原子；

所述方法包括以下步骤：

使格氏试剂与下述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物反应；

使所产生的化合物与胺化合物配位；以及进一步使所产生的化合物与乙醛反应；

在通式(1)中：

2 1

其中R和X 如上所述，X 代表溴原子，其中所述胺化合物是选自下述通式(3)所示的单胺化合物、下述通式(4)所示的二胺化合物以及下述通式(5)所示的三胺化合物中的至少一种化合物，在通式(3)中：

1 2 3 2 3

其中R、R 和R 可以相同或不同，独立地代表C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基，R 和R 可以彼此键合形成C2-6亚烷基；

在通式(4)中：

4 5 6 7 4 6 5 7其中R、R、R 和R 可以相同或不同，独立地代表氢原子或者C1-4烷基，R 和R、R 和R可以彼此键合形成C1-4亚烷基，l代表2-4的整数；

在通式(5)中：

其中R8、R9、R10、R11和R12独立地代表C1-4烷基，m和n独立地代表2-4的整数。

2.权利要求1的方法，其中对于每摩尔格氏试剂，使用1至10mol三胺化合物。

3.权利要求1的方法，其中所述格氏试剂是C1-4烷基卤化镁。

说明书

制备6-羟乙基青霉烷化合物的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备6-羟乙基青霉烷化合物的方法。

背景技术

[0002] 6-羟乙基青霉烷化合物通过下述通式(2)表示：

[0003]

[0004] 其中R代表氢原子或羧酸保护基，X2代表卤素原子。

[0005] 6-羟乙基青霉烷化合物是合成碳青霉烯抗生素包括硫霉素(其广泛用作注射药物)的重要中间体(非专利文献1)。

[0006] 通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物包含青霉烷环6-位上的不对称碳，其被羟乙基和卤素原子取代。因此，在6-羟乙基青霉烷化合物的制备中，需要实现极好的立体选择性的方法。针对由例如下述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物得到6-羟乙基青霉烷化合物的方法进行了各种研究，所述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物的骨架中6-位被卤素原子取代：

[0007]

[0008] 其中R和X2如上文所述，X1代表卤素原子。

[0009] 例如，提出了利用格氏(Grignard)试剂的方法。非专利文献2公开了利用甲基溴化镁的方法，专利文献1公开了利用乙基溴化镁的方法。

[0010] 然而，在这些方法中，不可能高选择性地产生通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物。例如，在非专利文献2的方法中，目标化合物的立体选择率仅仅为约70％(目标化合物∶副产物＝230∶96.5)。在非专利文献1的方法中，目标化合物的立体选择率仅仅为约62％(见下文所述的对比实施例1)。

[0011] [专利文献1]

[0012] 日本已审专利公开No.1990-25914

[0013] [非专利文献1]

[0014] “Saishin Kouseizai Yoko”(Novel Antibiotic Booklet)， 第 9 版，KatsujiSAKAI，第92页

[0015] [非专利文献2]

[0016] J.Org.Chem.，42，2960(1977)

发明内容

[0017] 本发明所解决的问题

[0018] 本发明的一个目的是提供一种可高选择性地制备通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物的方法。

[0019] 解决问题的方法

[0020] 本发明人进行了广泛的研究以解决上述问题，并且发现通过下述方法可高选择性地制备通式(2)所示的目标6-羟乙基青霉烷化合物。胺化合物用在通式(1)所示的卤代青霉烷化合物与格氏试剂和乙醛的反应中。在该反应中，所述格氏试剂、乙醛和胺化合物以特定顺序与通式(1)所示的卤代青霉烷化合物反应。基于这一发现实现了本发明。

[0021] 本发明提供制备通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物的方法，如下文项目1至4所述。

[0022] 项目1.一种制备青霉烷化合物的方法，其中所述青霉烷化合物是下述通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物：

[0023]2

[0024] 其中R代表氢原子或羧酸保护基，X 代表卤素原子，

[0025] 所述方法包括以下步骤：

[0026] 使格氏试剂与下述通式(1)所示的卤代青霉烷化合物反应；

[0027]2 1

[0028] 其中R和X 如上文所述，X 代表卤素原子；

[0029] 使所产生的化合物与胺化合物配位；以及

[0030] 进一步使所产生的化合物与乙醛反应；

[0031] 项目2.根据项目1的方法，其中所述胺化合物是选自下述通式(3)所示的单胺化合物、下述通式(4)所示的二胺化合物以及下述通式(5)所示的三胺化合物中的至少一种化合物，

[0032] 在通式(3)中：

[0033]1 2 3 2

[0034] 其中R、R 和R 可以相同或不同，独立地代表C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基，R 和3
R 可以彼此键合形成C2-6亚烷基；

[0035] 在通式(4)中：

[0036]

[0037] 其中R4、R5、R6和R7可以相同或不同，独立地代表氢原子或者C1-4烷基，R4和R6、R5和R7可以彼此键合形成C1-4亚烷基，l代表2至4的整数；

[0038] 在通式(5)中：

[0039]

[0040] 其中R8、R9、R10、R11和R12独立地代表C1-4烷基，m和n独立地代表2至4的整数。

[0041] 项目3.根据项目1的方法，其中针对每摩尔格氏试剂使用1至10mol三胺化合物。

[0042] 项目4.根据项目1的方法，其中所述格氏试剂是C1-4烷基卤化镁。

[0043] 下文说明可用于本发明的基团的实例。

[0044] 对羧酸保护基没有限制，只要它们形成羧酸盐(酯)即可。其实例包括甲基、乙基、叔丁基和类似的C1-6烷基；2，2，2-三氯乙基和类似的C1-6卤代烷基；烯丙基以及类似的C2-4烯基；苯基、对硝基苯基以及类似的芳基；苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、邻硝基二苯甲基以及类似的芳基取代的烷基；苯氧基甲基以及类似的芳氧基取代的烷基；三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基以及类似的取代的甲硅烷基；丙酮基等。所述羧酸保护基是已知在体内水解的酯，其可以是乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、2-苯并呋喃酮基等，其具有有利的药理学特性。

[0045] 卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

[0046] C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及类似的C1-4直链或带支链烷基。

[0047] C3-8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

[0048] C2-6亚烷基的实例包括亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、五亚甲基、六亚甲基以及类似的直链或带支链C2-6亚烷基。

[0049] C1-4亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基以及类似的直链或带支链C1-4亚烷基。

[0050] 在本发明中，通式(1)所示的卤代青霉烷化合物首先与格氏试剂反应。

[0051] 任意已知的格氏试剂可用在本发明中。其具体实例包括甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁、正丙基氯化镁、正丙基溴化镁、正丙基碘化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、正丁基氯化镁、正丁基溴化镁、正丁基碘化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁、异丁基碘化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、叔丁基碘化镁以及类似的C1-4烷基卤化镁。

[0052] 在这些格氏试剂中，C1-2烷基卤化镁是优选的，乙基氯化镁和乙基溴化镁是特别优选的。

[0053] 每摩尔通式(1)所示的卤代青霉烷化合物所用的格氏试剂的量一般在约1至10mol，优选约1至4mol。

[0054] 所述反应通常在合适的溶剂中进行。可使用的溶剂的实例包括二乙醚、四氢呋喃、二噁烷以及类似的链醚或环醚；苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、苯甲醚以及类似的芳香族烃等。将这些溶剂用作主溶剂，并且与其它溶剂例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和类似的脂肪族烃；以及环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷和类似的环脂肪族烃相组合也是可以的。总溶剂中所述主溶剂的百分率通常不少于80体积％，优选不少于90体积％。

[0055] 对于每1kg通式(1)所示的卤代青霉烷化合物，通常使用约0.5至200升，优选约1至50升量的这些溶剂。

[0056] 所述反应在冷气氛或室温下进行，但是优选在冷气氛中进行反应。所述反应通常在-120至30℃下进行，优选在-80至0℃下进行，所述反应通常在约0.1至3小时内完成，优选在约0.5至1小时内完成。

[0057] 在本发明中，然后使胺化合物与通式(1)所示的卤代青霉烷化合物和格氏试剂之间反应所产生的化合物(下文可以将该化合物称为“化合物A”)进行配位。在本发明中，可以将化合物A从反应体系中分离出来之后供应到随后的反应中。然而，从操作效率的观点看，在不进行分离的情形下将化合物A供应到随后的反应中是优选的。

[0058] 胺化合物的实例包括通式(3)所示的单胺化合物、通式(4)所示的二胺化合物、通式(5)所示的三胺化合物等。这些胺化合物可单独或组合使用。在这些胺化合物中，通式(5)所示的三胺化合物是优选的。

[0059] 通式(3)所示的单胺化合物的实例包括三甲胺、三乙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、二环己基甲基胺、N-甲基哌啶、三苯胺等。在这些单胺化合物中，三乙胺和乙基二异丙基胺是优选的。

[0060] 通式(4)所示的二胺化合物的实例包括乙二胺、丙二胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、N，N，N’，N’-四乙基乙二胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。在这些二胺化合物中，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷是优选的。

[0061] 通式(5)所示的三胺化合物的实例包括N，N，N’，N”，N”-五甲基二亚乙基三胺、N，N，N’，N”，N”-五乙基二亚乙基三胺等。在这些三胺化合物中，N，N，N’，N”，N”-五甲基二亚乙基三胺是优选的。

[0062] 这些胺化合物是已知的化合物并且可容易得到，或者可通过已知方法容易地制备。

[0063] 对于每1mol通式(1)所示的卤代青霉烷化合物(原料)，通常使用约1至10mol，优选约1至4mol量的胺化合物。

[0064] 对于每1mol格氏试剂，通常可以使用约1至10mol，优选约1至3mol的所述胺化合物；然而，以与格氏试剂几乎等摩尔比使用所述胺化合物是优选的。

[0065] 胺化合物与化合物A的配位可在冷气氛或者室温下进行；然而，在冷气氛下进行配位是优选的。具体而言，所述配位通常在-80至20℃下进行，优选在-78至-40℃下进行。所述配位通常在约0.1至3小时内完成，优选在约0.5至2小时内完成。

[0066] 在本发明中，允许使用乙醛对胺化合物与化合物A配位所产生的化合物(下文中，该化合物可被称为“化合物B”)进行处理。在本发明中，可将化合物B从反应体系中分离出来之后供应到随后的反应中，然而，从操作效率的观点看，优选在不从反应混合物中分离的情形下将化合物B供应到随后的反应中。

[0067] 在本发明中，对于每摩尔通式(1)所示的卤代青霉烷化合物，通常使用约1.5至10mol，优选约3至8mol的乙醛。

[0068] 化合物B与乙醛之间的反应在冷气氛或室温下进行。然而，该反应在冷气氛中进行是优选的。具体而言，所述反应通常在-80至20℃下进行，优选在-40至0℃下进行。所述反应通常在约1至5小时内完成，优选在约1至3小时内完成。

[0069] 可以在上述反应完成之后，通过已知的分离和纯化处理(标准的提取和结晶处理)将通过该反应制得的通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物作为基本上纯的化合物从反应混合物中提取出来。

[0070] 本发明的效果

[0071] 本发明的制备方法能高选择性地得到具有通式(2)所示的6-羟乙基青霉烷化合物，其是制备碳青霉烯的有用中间体。

[0072] 本发明的最佳实施方式

[0073] 下面参照下述实施例和对比实施例详细描述本发明。然而，本发明的范围并不限于这些实施例。

[0074] 实施例1

[0075] 将通式(1)所示的卤代青霉烷化合物(化合物(1a)：X1＝X2＝Br，R＝-CH2(C6H5)2，156mg，0.3mmol)置于双颈烧瓶中，利用氩气替换烧瓶中的气氛。其后，将2.5ml四氢呋喃(THF)置于所述烧瓶中并冷却至-78℃。向其中加入乙基溴化镁(THF溶液，0.98M，0.50ml，
0.49mmol)，搅拌30分钟。

[0076] 接下来，向其中加入0.11ml(0.51mmol)N，N，N’，N”，N”-五甲基二亚乙基三胺，并且在1小时内逐渐加热至-40℃，然后搅拌2小时。

[0077] 将2.0ml乙醛(0.08ml，1.5mmol)的THF溶液加入到所得反应混合物中，并且在30分钟内逐渐加热至0℃，然后搅拌3小时。

[0078] 反应完成后，顺序加入1.5ml水和3.0ml饱和氯化铵水溶液。在用乙酸乙酯稀释反应混合物的同时，通过硅藻土(Celite)真空过滤。在分离滤液后，用乙酸乙酯(10ml×3次)萃取水层。合并所得的有机层，将其用饱和氯化钠水溶液洗涤和在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下蒸掉溶剂。

[0079] 通过硅胶柱色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残留物，得到126mg(产率2
86％)通式(2)所示的目标6-羟乙基青霉烷化合物(在下文所示的化合物(2a)中，X ＝Br，R＝-CH2(C6H5)2)。

[0080]

[0081] 在上述反应中，生成下式所示的立体异构体(化合物(2b))得到证实。

[0082]

[0083] 基于化合物(2a)和化合物(2b)的产率计算本发明反应的立体选择率。结果，本发明反应的立体选择率是93％。

[0084] 下面显示化合物(2a)的物理性质：1

[0085] H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm：

[0086] 1.26(s，3H)，1.28(d，J ＝ 4.0Hz，3H)，1.63(s，3H)，2.40(d，J ＝ 5.2Hz，1H)，4.08-4.30(m，1H)，4.61(s，1H)，5.63(s，1H)，6.94(s，1H)，7.30-7.39(m，10H)
13

[0087] C-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：

[0088] 17.96，25.60，33.52，64.89，67.17，68.06，71.87，74.69，78.54，127.06，127.34，128.17，128.28，128.38，128.59，128.61，128.98，138.88，138.95，165.89，169.03[0089] IR(KBr)：3471，3063，3033，2978，2931，1783，1746，1496，1455，1373，1256，1179，-1
1020cm .

[0090] 实施例2-5和对比实施例1

[0091] 除了使用表1中所示的胺化合物以外，按照实施例1中相同的方法制备化合物(2a)。在对比实施例1中，没有使用胺化合物。

[0092] 表1显示各实施例的立体选择率。

[0093] 表1

[0094]

[0095]

[0096] 实施例6