一种头孢呋辛酸的组合物

摘要

本发明涉及一种头孢呋辛酸组合物，其特征是该组合物为头孢呋辛酸与精氨酸的组合。其制备方法：在无菌环境下，按照处方比例称取头孢呋辛酸与精氨酸的无菌原料药混合均匀后，分装。该组合物既解决了活性成份头孢呋辛酸不溶水的问题，也解决了原药物头孢呋辛钠不稳定的问题，可有效解决其颜色容易超标而导致产品不合格的问题，可在阴凉条件下保存、储运。

权利要求

1.一种头孢呋辛酸的组合物，其特征在于该组合物为头孢呋辛酸与精氨酸的组合，所述的头孢呋辛酸与精氨酸的重量比为1∶0.41，并且通过如下方法制成注射粉针剂：在无菌配料车间里，称取无菌头孢呋辛酸原料药与精氨酸原料药，倒入高效三维运动混合机内，以转速为5转/分钟混合1.5小时，混合均匀得头孢呋辛酸精氨酸原料，在无菌制剂分装车间，按0.5g或1.0g规格分装至无菌抗生素玻璃瓶中即得。

说明书

一种头孢呋辛酸的组合物

发明领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗生素头孢呋辛酸的组合物。

背景技术

[0002] 头孢呋辛酸

[0003] 化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

[0004] 分子式：C16H16N4O8S

[0005] 分子量：424.37

[0006] 头孢呋辛酸为第二代头孢菌素类抗生素，高效、低毒、广谱，自1975年上市以来，获得了广泛应用。

[0007] 临床上以其钠盐，即头孢呋辛钠，通过静脉或肌肉注射使用。

[0008] 头孢呋辛钠化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐

[0009] 化学结构式：

[0010]

[0011] 分子式：C16H15N4NaO8S

[0012] 分子量：446.37

[0013] 头孢呋辛酸为头孢呋辛钠的活性成分，几乎不溶于水，为方便临床上注射使用，因此以其钠盐制成药物制剂形式。

[0014] 国内有多家企业生产头孢呋辛钠原料药及制剂，头孢呋辛钠是国内使用最广泛的头孢类抗生素之一，年使用量超过500吨。

[0015] 对头孢呋辛钠的研究也比较多，有多项相关专利，基本上集中在工艺、路线的方法专利，以及头孢呋辛钠和酶抑制剂所组成的组合物专利。

[0016] 头孢呋辛钠不稳定，在储藏过程中变化快，突出表现为颜色变化快，颜色特别容易变黄、加深，伴随着颜色变化，还表现出有关物质增加含量下降。

[0017] 但颜色是最突出的问题，为解决颜色问题，很多人做了很多的研究，在专利CN200910036828.1对此有较详细的描述，但基本上集中在如何通过改善头孢呋辛钠的结晶，提高产品稳定性上。

[0018] 为保证产品质量，中国药典2005版要求，头孢呋辛钠制剂在冷处保存，导致储存、运输都很不方便，尤其是一些乡镇医药站、医院、诊所，不具备这样条件的冷库，使用受到很大的限制。

[0019] 我们在研究中发现，头孢呋辛酸本身颜色很浅，几乎无色，但在成钠盐的过程中，很容易变黄，颜色加深，具体原因不太清楚，从研究中看，和钠离子的导入、反应的温度、溶液的PH值、成盐剂的选择都有关联。

[0020] 头孢类抗生素因为结构本身的特点，在酸性条件下比较稳定，碱性条件下不太稳定，头孢呋辛酸本身也比头孢呋辛钠更稳定。

[0021] 头孢呋辛酸不直接用做药物制剂，是因为不溶于水，所以我们从另一个角度思考，解决头孢呋辛酸的溶解性问题，保持其稳定性好的优点，设计筛选了一系列的头孢呋辛酸组合物，发现头孢呋辛酸精氨酸组合物，既可解决头孢呋辛钠的稳定性问题，又可解决头孢呋辛酸的溶解性问题。

[0022] 发明目的

[0023] 本发明的目的在于提供一种产品质量更稳定的头孢呋辛酸组合物，以克服其现有药物制剂头孢呋辛钠稳定性差，颜色很容易超标，储存、运输条件苛刻的缺点，又可解决头孢呋辛酸不溶于水的问题。

[0024] 本发明的优点在于：该组合物既能解决头孢呋辛酸难溶于水的问题，也能解决原药物头孢呋辛钠不稳定的问题，无需冷处保存，方便贮运。

[0025] 经药物稳定性试验(40℃加速试验1个月，见实例1考察结果)结果表明：该组合物溶液的颜色0天小于黄色1号，加速一个月后为黄色3号，符合标准规定要求；而头孢呋辛钠溶液的颜色，0天在黄色2号，加速一个月后，为黄色10号。其颜色指标已不符合标准规定。同时本组合物有关物质的变化，也明显没有头孢呋辛钠快，说明稳定性明显比头孢呋辛钠好。其它指标，如水份、PH值也有差异，含量明显不同，是因为该组合物含精氨酸的原因。

[0026] 头孢呋辛钠制剂不稳定的问题，主要就是通过颜色指标所反映的，不合格的原因基本上都是因为颜色超标。为保证质量，所以必须冷处保存，使用、运输很不方便，预计本发明在保持头孢呋辛酸良好的抗菌活性的同时，解决了溶解性问题，提高了产品稳定性，预计可以方便的储运，有着重要的实际意义。

[0027] 碳酸钠、碳酸氢钠或其它的有机胺，也可解决头孢呋辛酸的溶解性问题，但发现，碳酸钠和碳酸氢钠与头孢呋辛酸组成组合物，加水溶解时会产气，使用不方便，而且得到的溶液颜色比较深，在PH为中性的条件下，溶液颜色在黄色3号，原因可能和钠离子导入以及碳酸钠碳酸氢钠溶解放热有关。

[0028] 而目前作为注射用头孢抗生素的辅料，如助溶剂或PH调节剂，目前使用的就是碳酸钠和精氨酸，所以其它有机胺盐可以考虑使用，但面临安全性的问题。所以综合考虑，精氨酸是最为合适的。

[0029] 下面实例1的头孢呋辛酸精氨酸组合物制剂，经血管刺激性实验、溶血性实验、过敏性实验证实，该组合物没有血管刺激性、溶血性和致敏性，适合做成注射剂。

[0030] 该组合物解决了头孢呋辛酸难溶于水的问题，适合制备成注射制剂，性质稳定，无需冷处储藏，方便了使用。

[0031] 同时其杂质的含量，也能有效降低，预计能减少副反应如过敏反应的发生率，应有重要的临床应用价值。

发明内容

[0032] 本发明提供了一种头孢呋辛酸与精氨酸的组合物。具体制法为：在无菌环境下，按照处方比例称取头孢呋辛酸与精氨酸的无菌原料药，倒入高效混合机内充分混合均匀后，分装，即得。

[0033] 转入无菌粉针制剂分装车间，按规格将其分装成单支抗生素制剂。

具体实施方式

[0034] 下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明。

[0035] 实施例1

[0036] 市售无菌头孢呋辛钠原料50kg，5℃下搅拌溶于500升注射用水中，活性炭脱色，无菌过滤，滤液搅拌下缓慢流加无菌过滤后的10％盐酸溶液41kg，加完后继续搅拌40分钟，并升至室温，过滤，沉淀用注射用水30升洗涤3次，抽干，真空干燥，得无菌头孢呋辛酸约45公斤。

[0037] 在无菌配料车间里，称取无菌头孢呋辛酸原料药35.5kg与精氨酸原料药14.5kg，倒入高效三维运动混合机内，以转速为5转/分钟混合约1.5小时，混合均匀后，出料，铝桶包装。

[0038] 铝桶包装的头孢呋辛酸精氨酸原料转移至无菌制剂分装车间，按0.5g、1.0g规格(折干折纯以头孢呋辛酸计，0.5g装量约0.71g，1.0g装量约1.42g)分装至无菌抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。

[0039] 上述制得的头孢呋辛酸精氨酸制剂，与市售头孢呋辛钠原料直接分装的头孢呋辛钠制剂，按中国药典2005版注射用头孢呋辛钠项下项目及方法检测0天实验数据，及40℃加速试验1个月(温度40℃，湿度75％恒温恒湿箱中)后的实验数据。

[0040] 实验结果如下：

[0041]检测项目 本发明制剂(1.0g 本发明制剂(1.0g 头孢呋辛钠制剂 头孢呋辛钠制剂
批号090601)0天 批号090601)40 天 40℃加速一个月
加速一个月
性状 白色结晶性粉末 类白色结晶性粉末 类白色结晶性粉末 浅黄色结晶性粉末
水份 0.5％ 0.6％ 2.5％ 2.9％
PH值 6.8 6.9 7.3 7.6
溶液颜色 小于黄色1号 黄色3号 黄色2号 黄色10号
澄清度 澄清 澄清 澄清 小于1号
含量 70.3％ 70.1％ 94.2％ 92.8％
最大单杂 0.1％ 0.2％ 0.1％ 0.5％
总杂 0.2％ 0.5％ 0.2％ 1.2％
聚合物 0.1％ 0.1％ 0.1％ 0.2％
无菌 合格 合格 合格 合格
内毒素 合格 合格 合格 合格

[0042] 上述数据中，本发明制剂和头孢呋辛钠制剂含量存在较大的差异，是因为本发明制剂含精氨酸，头孢呋辛钠制剂是头孢呋辛钠盐的原因。

[0043] 实验结果表明，40℃加速试验1个月，头孢呋辛钠制剂已不符合规定(颜色项目超标)，同时其有关物质的变化明显比本发明制剂快。本发明制剂比头孢呋辛钠更稳定，尤其改善了溶液的颜色关键指标。

[0044] 还对上述组合物头孢呋辛酸精氨酸制剂，进行了血管刺激性、溶血性及致敏性实验，实验报告如下：

[0045] 注射用头孢呋辛酸精氨酸血管刺激试验

[0046] 摘要

[0047] 本试验观察了注射用头孢呋辛酸精氨酸对家兔血管的刺激性。试验结果表明：注射用头孢呋辛酸精氨酸家兔静脉注射给药，2次/d，连续给药3天，对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。

[0048] 试验目的

[0049] 本试验旨在观察本品每日家兔耳缘静脉注射给药2次，连续3天，对家兔耳缘静脉有无血管刺激作用，为临床应用安全提供参考。

[0050] 试验材料

[0051] 1.受试药物：注射用头孢呋辛酸精氨酸，规格：1.0g/瓶(头孢呋辛1g，精氨酸0.41g)，批号：090601；由北京联木医药技术发展有限公司提供。试验时将药品用灭菌注射用水配成7.5％的临床使用浓度。氯化钠注射液。

[0052] 2.动物及饲养：新西兰兔，雌雄兼用，由北京医科院实验动物中心提供，合格证：，购进后进行两周预饲养，用于试验时2.3～2.6kg。饲养条件：用金属兔笼饲养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温22～25℃，湿度60％左右。

[0053] 试验方法与观察指标

[0054] 取健康、耳缘无损伤家兔6只，按体重随机分为两组，即注射用头孢呋辛酸精氨酸组和氯化钠注射液对照组，每组3只。本品临床剂量约为4g/人/d，分2次静脉注射给药，按成人60kg计为66.7mg/kg。据此，本试验设注射用头孢呋辛酸精氨酸组剂量为266.7mg/kg(3.56ml/kg)，分2次给予，连续给药3d，分别以无菌操作法耳缘静脉注射给药，对照组给予等量氯化钠注射液。

[0055] 每日给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况。末次给药后24小时将动物敲击头部处死，分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘，用10％甲醛固定，常规组织切片，观察有无血栓形成、内皮损伤及其它病理变化。

[0056] 试验结果

[0057] 给药期间及末次用药24h后，肉眼观察未见血管及周围组织红肿，组织切片检查可见兔耳血管完整，未见内皮损伤，周围组织无水肿及炎性细胞浸润，与氯化钠注射液组兔耳血管比较无明显差异。

[0058] 试验结论

[0059] 注射用头孢呋辛酸精氨酸家兔耳缘静脉注射给药，2次/d，连续3天，对家兔耳缘静脉血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。

[0060] 注射用头孢呋辛酸精氨酸溶血试验

[0061] 摘要

[0062] 本试验观察了注射用头孢呋辛酸精氨酸对家兔红细胞的溶血作用。结果表明：在本试验条件下，注射用头孢呋辛酸精氨酸对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。

[0063] 试验目的

[0064] 本试验旨在观察本品对家兔红细胞有无溶血和凝集作用，为临床应用提供参考。

[0065] 试验材料

[0066] 1.受试药物来源及配制方法同上。

[0067] 2.动物及饲养同上。

[0068] 3.仪器：LXJ-II型离心沉淀机，上海医用分析仪器厂生产；HH-W21-600型恒温水浴锅，上海医用恒温设备厂生产。

[0069] 试验方法

[0070] 2％兔红细胞混悬液的制备：家兔心脏取血10ml，置烧杯中用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后取等量移入2支10ml刻度离心管中，各加入生理盐水5ml，混匀后离心5分钟(2500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水5ml混匀离心，反复洗涤，至上清液无色透明。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％(V/V)的混悬液备用。

[0071] 操作步骤：取试管7支，按表1分别加入注射用头孢呋辛酸精氨酸(临床浓度)溶液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第6管不加受试品，作为空白对照，第7管仍不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血的阳性对照。将各管轻轻摇匀，在37℃水浴中保温4小时，观察各管有无溶血现象。

[0072] 表1体外溶血试验加样表

[0073]

[0074] 观察指标与结果判断：分别于保温0.5、1、2、3、4小时肉眼观察各管溶血情况，必要时可用显微镜观察红细胞是否破裂。以0.3ml受试物(第3管)在2小时内不引起溶血作用者认为可供注射用。结果判断标准参见表2。

[0075] 表2红细胞溶血、凝集判断标准

[0076]

[0077] 试验结果

[0078] 阳性对照管(7号管)加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。加入注射用头孢呋辛酸精氨酸(临床浓度)溶液后，0.5-1小时，1-6号管红细胞开始下沉，上层液体无色澄明；2小时，1-6号管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；3小时，1-6号管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4小时，1-6号管溶液红细胞大量下沉，上层液体无色澄明，管底有少量红细胞残留。振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。(见表3)

[0079] 表3注射用头孢呋辛酸精氨酸溶血试验结果

[0080]

[0081] 表中：-无溶血+全溶血，阴性管为生理盐水；阳性管为蒸馏水

[0082] 试验结论

[0083] 本试验观察了注射用头孢呋辛酸精氨酸对家兔红细胞的溶血作用。试验结果表明：注射用头孢呋辛酸精氨酸对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。

[0084] 注射用头孢呋辛酸精氨酸过敏试验

[0085] 摘要

[0086] 本试验观察了注射用头孢呋辛酸精氨酸对豚鼠的致过敏作用。试验结果表明：在本试验条件下，注射用头孢呋辛酸精氨酸对受试动物无致敏作用。

[0087] 试验目的

[0088] 本试验旨在考察本品有无致过敏作用，为临床安全用药提供参考。

[0089] 试验材料

[0090] 1.受试药物来源及试剂同上，预试验表明，本品在0.19％浓度以上可引起豚鼠死亡，故配制药物0.19％的浓度用于试验。

[0091] 2.阳性对照品：卵白蛋白，由联星生物有限公司提供，Sigma公司进口分装。以生理盐水配制成0.4％浓度供试验用。

[0092] 3.动物：白色豚鼠，雌雄各半，由北京医科院实验动物中心提供，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重270-300g。饲养条件：用金属笼饲养，自由饮水，给予颗粒饲料，室温22～25℃，湿度60％左右。

[0093] 试验方法与观察指标

[0094] 取健康豚鼠，按体重随机分为注射用头孢呋辛酸精氨酸组、卵白蛋白阳性对照组及氯化钠注射液阴性对照组，每组6只。

[0095] 受试动物致敏：按无菌操作隔日分别i.p.注射用头孢呋辛酸精氨酸、0.4％卵白蛋白和氯化钠注射液，0.5ml/只，共三次致敏。

[0096] 攻击：将各组动物分为2批，每批3只，一批于首次注射受试药后14天静脉注射受试品1ml/只攻击；另一批于首次给药后第21天静脉注射1ml/只攻击。

[0097] 于攻击给药后15min内，观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情况，并按表4所列标准评分。

[0098] 表4全身过敏性反应评分标准

[0099]

[0100] 结果判定：评分≥2时，为过敏试验阳性。

[0101] 试验结果

[0102] 注射用头孢呋辛酸精氨酸两次攻击试验结果均为阴性。而阳性对照组可使受试动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克死亡等表现。过敏试验结果参见表5。

[0103] 表5注射用头孢呋辛酸精氨酸过敏试验结果

[0104]

[0105] 试验结论