一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片及其制备方法。本发明所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的组成为盐酸阿比朵尔80-120重量份、微晶纤维素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸橼酸0.2-0.8重量份、羧甲基淀粉钠20-30重量份、5％聚维酮乙醇溶液适量、微粉硅胶1-3重量份和硬脂酸镁1-3重量份。本发明所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都较好。

权利要求

1.一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片，其特征在于，所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片由以下组分制成：

2.根据权利要求1所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片，其特征在于，所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片由以下组分制成：

3.一种权利要求1或2所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过筛；

2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠混合均匀，过筛，混合均匀，得到混合物；

3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，

20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得；

步骤2)中过筛前所述混合为在转速35～55转/min的条件下混合5-15分钟，过筛后所述混合的混合速度为在转速25～35转/min的条件下混合1～5min。

4.根据权利要求3所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的过筛为过80-120目筛。

5.根据权利要求4所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的过筛为过100目筛。

6.根据权利要求3所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的过筛是过40-80目筛。

7.根据权利要求6所述的盐酸阿比朵尔组合物分散片的制备方法，其特征在于，步骤

2)中所述的过筛为过60目筛。

8.根据权利要求3所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的干燥为在65-75℃干燥2.5-3.5小时。

9.根据权利要求3所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其特征在于，步骤2)中过筛前所述混合为在转速45转/min的条件下混合5-15分钟。

10.根据权利要求3所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其特征在于，步骤2)中过筛后所述混合的混合速度为在转速30转/min的条件下混合1～5min。

说明书

一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及盐酸阿比朵尔药物组合物，具体是一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸阿比朵尔(ArbidolHvdrochloride)化学名为6-溴-4-二甲基氨甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物，是一种干扰素诱生剂，免疫增强剂和抗流感病毒药物。其化学结构式如下：

[0003]

[0004] 它对具有A，B型抗原的流感病毒的抗病毒活性最为显著，能选择性抑制A、B型流感病毒在细胞培养基中的复制。盐酸阿比朵尔同时具有免疫调节作用，能够诱导产生干扰素，激活巨噬细胞，提高机体对病毒感染的抵抗力，是用于治疗A、B型病毒引起的流感和急性呼吸道病毒性感染的新型抗病毒药物。由全俄化学制药研究所研发，于1993年经俄罗斯药理委员会批准在俄罗斯上市，剂型为片剂，现已在28个国家获许可证。

[0005] 动物药代动力学实验表明，大鼠灌胃给予盐酸阿比朵尔(150mg/kg)后吸收迅速，血浆tmax为20min，t1/2为6.7h。由于盐酸阿比朵尔半衰期较短，为了达到最佳治疗效果，普通的盐酸阿比朵尔片剂或胶囊在临床用药时，每日需给药3-4次，每次200mg，给患者用药带来不便。因此，有必要研究盐酸阿比朵尔的新剂型。

[0006] 中国专利ZL03159222.8公开了一种盐酸阿比朵尔的缓释片。由于盐酸阿比朵尔几乎不溶于水，因此可以制备成亲水凝胶骨架缓释片和蜡质骨架缓释片。在亲水凝胶骨架片中，亲水凝胶骨架材料在组方中所占比例是10～90％，优选羟丙基甲基纤维素，在组方中所占重量比例优选是15～50％，采用普通湿法制粒工艺。在蜡质骨架缓释片中，蜡质骨架材料在组方中所占比例是5～80％，优选甘油山嵛酸酯，在组方中所占重量比例优选是10～40％，采用直接压片、湿法制粒、熔化或熔融制粒技术。但是由于盐酸阿比朵尔难溶于水，吸收受其溶出限制，制成缓释制剂并不一定有利。另外，临床应用缓释制剂治疗疾病，对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况(如出现较大副反应)，往往不能立刻停止治疗；而且，缓释制剂的设计往往是基于健康人群的平均动力学参数，当疾病状态，药物体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；此外，制备缓释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

[0007] 可见，将盐酸阿比朵尔制成缓释制剂并非理想的选择。“阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量研究”(参见丁峰、李丹、徐成、周勤的“阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量研究，《江苏药学与临床研究》，2004年第12卷第5期)对阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量进行了研究。其处方为阿比朵尔100g，2％乙基纤维素乙醇溶液适量，微晶纤维素65g，交联聚乙烯吡咯烷酮80g，淀粉65g，甘露醇23g，甜菊素13g，阿司帕坦4g，苦味遮掩剂5g，微粉硅胶10g，硬脂酸镁4g，水适量，制成1000片。但采用该处方制备的阿比朵尔分散片在60℃条件下放置10天，片子外观略黄，有关物质超标；在相对湿度为92.5％条件下放置5天，增重超过5％，可见该阿比朵尔分散片的稳定性不好。

[0008] 本发明人在进行了大量的试验后，将其制备成分散片，并具有良好的分散性能和更高的溶出性，且稳定性良好。

发明内容

[0009] 本发明的第一目的在于提供一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片，该药物组合物分散片具有良好的分散性能和更高的溶出性，且稳定性良好。

[0010] 本发明的另一目的在于提供本发明所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，该方法简单易行。

[0011] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

[0012] 一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片，其中，所述的盐酸阿比朵尔组合物分散片由以下组分制成1000片：

[0013] 盐酸阿比朵尔 80-120重量份

[0014] 微晶纤维素 170-210重量份

[0015] 乳糖 46-66重量份

[0016] 淀粉 15-25重量份

[0017] 甜菊甙 2-4重量份

[0018] 枸橼酸 0.2-0.8重量份

[0019] 羧甲基淀粉钠 20-30重量份

[0020] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0021] 微粉硅胶 1-3重量份

[0022] 硬脂酸镁 1-3重量份；

[0023] 优选，本发明所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片由以下组分制成1000片：

[0024] 盐酸阿比朵尔 90-110重量份

[0025] 微晶纤维素 180-200重量份

[0026] 乳糖 50-62重量份

[0027] 淀粉 18-22重量份

[0028] 甜菊甙 2.5-3.5重量份

[0029] 枸橼酸 0.3-0.7重量份

[0030] 羧甲基淀粉钠 22-28重量份

[0031] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0032] 微粉硅胶 1.5-2.5重量份

[0033] 硬脂酸镁 1.5-2.5重量份；

[0034] 更优选，本发明所述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片由以下组分制成1000片：

[0035] 盐酸阿比朵尔 100重量份

[0036] 微晶纤维素 190重量份

[0037] 乳糖 56重量份

[0038] 淀粉 20重量份

[0039] 甜菊甙 3重量份

[0040] 枸橼酸 0.5重量份

[0041] 羧甲基淀粉钠 25重量份

[0042] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0043] 微粉硅胶 2重量份

[0044] 硬脂酸镁 2重量份。

[0045] 为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

[0046] 一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，该方法包括如下步骤：

[0047] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过筛；

[0048] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠混合均匀，过筛，混合均匀，得到混合物；

[0049] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0050] 根据前述的盐酸阿比朵尔分散片的制备方法，其中，步骤1)中所述的过筛为过80-120目筛，优选100目筛。

[0051] 根据前述的盐酸阿比朵尔分散片的制备方法，其中，步骤2)中所述的过筛是过40-80目筛，优选60目筛。

[0052] 根据前述的盐酸阿比朵尔分散片的制备方法，其中，步骤3)中所述的干燥为在65-75℃干燥2.5-3.5小时。

[0053] 根据前述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其中，步骤2)中过筛前所述混合为在转速35～55转/min、优选45转/min的条件下混合5-15分钟。

[0054] 根据前述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其中，步骤2)中过筛后所述混合的混合速度为在转速25～35转/min、优选30转/min的条件下混合1～5min。

[0055] 以下为本发明的详细描述：

[0056] 首先，本发明提供一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片，该分散片由以下组分制成1000片：

[0057] 盐酸阿比朵尔 80-120重量份

[0058] 微晶纤维素 170-210重量份

[0059] 乳糖 46-66重量份

[0060] 淀粉 15-25重量份

[0061] 甜菊甙 2-4重量份

[0062] 枸橼酸 0.2-0.8重量份

[0063] 羧甲基淀粉钠 20-30重量份

[0064] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0065] 微粉硅胶 1-3重量份

[0066] 硬脂酸镁 1-3重量份。

[0067] “阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量研究”(参见丁峰、李丹、徐成、周勤的“阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量研究，《江苏药学与临床研究》，2004年第12卷第5期)对阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量进行了研究。其处方为阿比朵尔100g，2％乙基纤维素乙醇溶液适量，微晶纤维素65g，交联聚乙烯吡咯烷酮80g，淀粉65g，甘露醇23g，甜菊素13g，阿司帕坦4g，苦味遮掩剂5g，微粉硅胶10g，硬脂酸镁4g，水适量，制成1000片。但采用该处方制备的阿比朵尔分散片在60℃条件下放置10天，片子外观略黄，有关物质超标；在相对湿度为92.5％条件下放置5天，增重超过5％，可见该阿比朵尔分散片的稳定性不好。

[0068] 而采用本发明处方制备的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片在60℃条件下放置10天以及在相对湿度为92.5％条件下放置5天，增重仅为2％，可见其稳定性良好。

[0069] “阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量研究”(参见丁峰、李丹、徐成、周勤的“阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量研究，《江苏药学与临床研究》，2004年第12卷第5期)提供的阿比朵尔分散片的制备工艺为：将阿比朵尔原料预先粉碎过100目筛，用适量2％乙基纤维素(7cp)乙醇溶液作粘合剂制软材，过30目筛制粒，60℃烘干，过30目筛整粒，为颗粒1；另取微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甘露醇、甜菊素、阿司帕坦、苦味遮掩剂混匀，过100目筛，用适量水作粘合剂制软材，过30目筛制粒，60℃烘干，过30目筛整粒，为颗粒
2。将颗粒1和颗粒2混合均匀，再与外加的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，测定含量，合格后根据含量计算片重，压片即得。

[0070] 本发明所提供的盐酸阿比朵尔分散片，平均时间2分20秒内完全崩解，并能过2号筛(中国药典2005年版二部附录IA)，2分钟时累积溶出百分率可达100％(采用中国药典附录XC溶出度测定方法第二法)。

[0071] 为了清楚地说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。

[0072] 本发明所述 的分散片(dispersible tablets)，又称水分散 片(water dis-persibletablets)，系指遇水迅速崩解形成均匀黏性混悬液的一种片剂，分散片兼有片剂和液体制剂的优点，即：服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小等。

[0073] 分散片的活性成分，一般是有规定的，因此，本发明就整体配方对所述分散片的溶出和分散效果进行成分组配的研究，本发明所述的分散片，要求遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以组分设计是重要的。

[0074] 首先，崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，从成分上看，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。

[0075] 现有技术表明，崩解剂用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如作为一种高效的快速崩解的CMS-Na，其用量为1％-2％时对片剂崩解的影响不明显；3％-7％时可明显加快崩解，8％-10％反而延迟了崩解。

[0076] 研究表明，几种具有不同性能的崩解剂联合使用，针对活性成分调整其成分或者各自的用量，可以达到更好的崩解效果。

[0077] 《中国药用辅料》提到微晶纤维素溶胀度低，不适合于作为崩解剂使用。然而，本发明却意外发现，使用溶胀度高的羧甲基淀粉钠与微晶纤维素组合搭配使用，可以很好的提高分散均匀性和溶出速度。

[0078] 分析可能是羧甲基淀粉钠等高溶胀物质在水溶液中崩解后，形成的胶状液包裹在药物颗粒的外面，阻碍了颗粒中药粉的进一步溶出。

[0079] 而本发明使用微晶纤维素和羧甲基淀粉钠组合搭配，不但分散均匀性时间短，而且药物有效成分溶出速度快。

[0080] 此外，还需注意控制微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的比例，当比例较大时，不能达到很好的分散效果，分散时间超出了国家药典标准。

[0081] 另外，粘合剂以及其它填充剂的合适组成与比例对分散片的崩解是有影响的。

[0082] 本发明中，选用5％聚维酮乙醇溶液作为粘合剂，其用量只要能满足原辅料能达到制软材的量即可，这一点为本领域技术都能想到的。根据本发明的盐酸阿比朵尔组合物分散片的具体处方所用的5％聚维酮乙醇溶液的用量为30-60ml。

[0083] 基于所述考虑，本发明为了得到所述分散片的最佳处方组合，以基片外观、硬度、分散均匀性和溶出为指标采用正交、均匀等设计方法筛选崩解剂的种类及最佳配比或用量。试验发现，当所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的组成为盐酸阿比朵尔80-120重量份、微晶纤维素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸橼酸0.2-0.8重量份、羧甲基淀粉钠20-30重量份、5％聚维酮乙醇溶液适量、微粉硅胶1-3重量份和硬脂酸镁1-3重量份时，所制备的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都好。当所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的组成为盐酸阿比朵尔90-110重量份、微晶纤维素180-200重量份、乳糖50-62重量份、淀粉18-22重量份、甜菊甙2.5-3.5重量份、枸橼酸0.3-0.7重量份、羧甲基淀粉钠22-28重量份、5％聚维酮乙醇溶液适量、微粉硅胶1.5-2.5重量份和硬脂酸镁1.5-2.5重量份时，所制备的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都较好。当所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的组成为盐酸阿比朵尔100重量份、微晶纤维素190重量份、乳糖56重量份、淀粉20重量份、甜菊甙3重量份、枸橼酸0.5重量份、羧甲基淀粉钠25重量份、5％聚维酮乙醇溶液适量、微粉硅胶2重量份和硬脂酸镁2重量份时，所制备的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都良好。

[0084] 本发明所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片可以参考现有技术任何分散片的制备方法制备，本领域技术人员在阅读本发明后，能够结合自身掌握的现有技术通过简单试验来制备这种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片。但为了进一步提高这种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的质量，进一步提高分散溶出效果，本发明同时提供了一种优选的制备方法：

[0085] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过筛；

[0086] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠混合均匀，过筛，混合均匀，得到混合物；

[0087] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0088] 根据前述的盐酸阿比朵尔分散片的制备方法，其中，步骤1)中所述的过筛为过80-120目筛，优选100目筛。

[0089] 根据前述的盐酸阿比朵尔分散片的制备方法，其中，步骤2)中所述的过筛是过80-120目筛，优选60目筛。

[0090] 粉碎后所得物质是不同大小粒子的集合体，过筛的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对制剂质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。本发明对不同步骤中所涉及的过筛进行了严格的控制，确保了产品的质量。

[0091] 根据前述的盐酸阿比朵尔分散片的制备方法，其中，步骤3)中所述的干燥为在65-75℃干燥2.5-3.5小时。

[0092] 根据前述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其中，步骤2)中过筛前所述混合为在转速35～55转/min、优选45转/min的条件下混合5-15分钟。

[0093] 根据前述的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法，其中，步骤2)中过筛后所述混合的混合速度为在转速25～35转/min、优选30转/min的条件下混合1～5min。

[0094] 混合操作以含量均匀一致为目的，在制剂生产过程中应用非常广泛。混合结果直接影响制剂的外观质量及内在质量。本发明对混合时的转速以及混合时间进行了试验，发现在对制备方法中的混合转速和混合时间进行一定的控制，即采用本发明上述的转速和混合时间后，产品的溶出度得到了相应地提高，而当进一步对混合转速和混合时间进行优选后，其溶出度达到最好。

[0095] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

[0096] (1)本发明的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的分散均匀性、溶出度较现有技术中的阿比朵尔分散片优良；

[0097] (2)本发明的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法简单可行，适合大规模生产。

具体实施方式

[0098] 以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

[0099] 实施例1

[0100] 1、处方：

[0101] 盐酸阿比朵尔 100g

[0102] 微晶纤维素 190.0g

[0103] 乳糖 56.0g

[0104] 淀粉 20.0g

[0105] 甜菊甙 3.0g

[0106] 枸橼酸 0.5g

[0107] 羧甲基淀粉钠 25g

[0108] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0109] 微粉硅胶 2.0g

[0110] 硬脂酸镁 2.0g

[0111] 制成 1000片

[0112] 2、制备工艺：

[0113] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过筛；

[0114] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠混合均匀，过筛，混合均匀，得到混合物；

[0115] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0116] 实施例2

[0117] 1、处方：

[0118] 盐酸阿比朵尔 80g

[0119] 微晶纤维素 170g

[0120] 乳糖 46g

[0121] 淀粉 15g

[0122] 甜菊甙 2g

[0123] 枸橼酸 0.2g

[0124] 羧甲基淀粉钠 20g

[0125] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0126] 微粉硅胶 1g

[0127] 硬脂酸镁 1g

[0128] 制成 1000片

[0129] 2、制备工艺：

[0130] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过100目筛；

[0131] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠混合均匀，过60目筛，混合均匀，得到混合物；

[0132] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，在75℃干燥3.5小时，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0133] 实施例3

[0134] 1、处方：

[0135] 盐酸阿比朵尔 120g

[0136] 微晶纤维素 210g

[0137] 乳糖 66g

[0138] 淀粉 25g

[0139] 甜菊甙 4g

[0140] 枸橼酸 0.8g

[0141] 羧甲基淀粉钠 30g

[0142] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0143] 微粉硅胶 3g

[0144] 硬脂酸镁 3g

[0145] 制成 1000片

[0146] 2、制备工艺：

[0147] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过100目筛；

[0148] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠混合均匀，过60目筛，混合均匀，得到混合物；

[0149] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，在65℃干燥2.5小时，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0150] 实施例4

[0151] 1、处方：

[0152] 盐酸阿比朵尔 110g

[0153] 微晶纤维素 200g

[0154] 乳糖 58g

[0155] 淀粉 23g

[0156] 甜菊甙 2.8g

[0157] 枸橼酸 0.6g

[0158] 羧甲基淀粉钠 28g

[0159] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0160] 微粉硅胶 1.8g

[0161] 硬脂酸镁 1.8g

[0162] 制成 1000片

[0163] 2、制备工艺：

[0164] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过100目筛；

[0165] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠混合均匀，过60目筛，混合均匀，得到混合物；

[0166] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，在68℃干燥2.8小时，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0167] 实施例5

[0168] 1、处方：

[0169] 盐酸阿比朵尔 90g

[0170] 微晶纤维素 180g

[0171] 乳糖 50g

[0172] 淀粉 18g

[0173] 甜菊甙 2.5g

[0174] 枸橼酸 0.3g

[0175] 羧甲基淀粉钠 22g

[0176] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0177] 微粉硅胶 1.5g

[0178] 硬脂酸镁 1.5g

[0179] 制成 1000片

[0180] 2、制备工艺：

[0181] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过100目筛；

[0182] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠在转速45转/min的条件下混合10分钟，混合均匀，过60目筛，再在转速45转/min的条件下混合3分钟，混合均匀，得到混合物；

[0183] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，在68℃干燥2.8小时，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0184] 实施例6

[0185] 1、处方：

[0186] 盐酸阿比朵尔 100g

[0187] 微晶纤维素 190.0g

[0188] 乳糖 56.0g

[0189] 淀粉 20.0g

[0190] 甜菊甙 3.0g

[0191] 枸橼酸 0.5g

[0192] 羧甲基淀粉钠 25g

[0193] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0194] 微粉硅胶 2.0g

[0195] 硬脂酸镁 2.0g

[0196] 制成 1000片

[0197] 2、制备工艺：

[0198] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过100目筛；

[0199] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠在转速35转/min的条件下混合15分钟，混合均匀，过60目筛，再在转速25转/min的条件下混合5分钟，混合均匀，得到混合物；

[0200] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，在68℃干燥2.8小时，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0201] 实施例7

[0202] 1、处方：

[0203] 盐酸阿比朵尔 100g

[0204] 微晶纤维素 190.0g

[0205] 乳糖 56.0g

[0206] 淀粉 20.0g

[0207] 甜菊甙 3.0g

[0208] 枸橼酸 0.5g

[0209] 羧甲基淀粉钠 25g

[0210] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0211] 微粉硅胶 2.0g

[0212] 硬脂酸镁 2.0g

[0213] 制成 1000片

[0214] 2、制备工艺：

[0215] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过100目筛；

[0216] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠在转速55转/min的条件下混合5分钟，混合均匀，过60目筛，再在转速35转/min的条件下混合1分钟，混合均匀，得到混合物；

[0217] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，在68℃干燥2.8小时，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0218] 实施例8

[0219] 1、处方：

[0220] 盐酸阿比朵尔 100g

[0221] 微晶纤维素 190.0g

[0222] 乳糖 56.0g

[0223] 淀粉 20.0g

[0224] 甜菊甙 3.0g

[0225] 枸橼酸 0.5g

[0226] 羧甲基淀粉钠 25g

[0227] 5％聚维酮乙醇溶液 适量

[0228] 微粉硅胶 2.0g

[0229] 硬脂酸镁 2.0g

[0230] 制成 1000片

[0231] 2、制备工艺：

[0232] 1)将原料盐酸阿比朵尔及辅料微晶纤维素、乳糖、淀粉、甜菊甙、枸橼酸和羧甲基淀粉钠分别粉碎、过100目筛；

[0233] 2)按处方量称取盐酸阿比朵尔、微晶纤维素、乳糖、淀粉和50％羧甲基淀粉钠在转速45转/min的条件下混合10分钟，混合均匀，过60目筛，再在转速45转/min的条件下混合3分钟，混合均匀，得到混合物；

[0234] 3)将步骤2)所得到的混合物加适量5％聚维酮乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，在68℃干燥2.8小时，20目整粒，按处方量加入余下的50％羧甲基淀粉钠、甜菊甙、枸橼酸、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

[0235] 试验例1

[0236] 该试验例对本发明的盐酸阿比朵尔分散片组合物的处方进行了筛选。筛选结果见表1。

[0237] 表1

[0238]处方编号 1 2 3 4 5 6 7
盐酸阿比朵尔 75g 80g 90g 100g 110g 120g 125g
微晶纤维素 165g 170g 180g 190g 200g 210g 212g
乳糖 45g 46g 50g 56g 62g 66g 68g
淀粉 13g 15g 18g 20g 22g 25g 28g
甜菊甙 1.5g 2g 2.5g 3.0g 3.5g 4g 4.5g
枸橼酸 0.1g 0.2g 0.3g 0.5g 0.7g 0.8g 1.0g
羧甲基淀粉钠 18g 20g 22g 25g 28g 30g 32g
5％聚维酮乙醇 适量 适量 适量 适量 适量 适量 适量
微粉硅胶 0.8g 1g 1.5g 2.0g 2.5g 3g 3.5g
硬脂酸镁 0.8g 1g 1.5g 2.0g 2.5g 3g 3.5g
基片外观 差 好 较好 良好 较好 好 差
硬度 差 好 较好 良好 较好 好 差
分散均匀性 差 好 较好 良好 较好 好 差
45分钟药物溶出 78.7％ 94.5％ 96.8％ 99.9％ 96.7％ 94.6％ 77.6％

[0239] 从上述筛选试验可以看出，当所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的组成为盐酸阿比朵尔80-120重量份、微晶纤维素170-210重量份、乳糖46-66重量份、淀粉15-25重量份、甜菊甙2-4重量份、枸橼酸0.2-0.8重量份、羧甲基淀粉钠20-30重量份、5％聚维酮乙醇溶液适量、微粉硅胶1-3重量份和硬脂酸镁1-3重量份时，所制备的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都好。当所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的组成为盐酸阿比朵尔90-110重量份、微晶纤维素180-200重量份、乳糖50-62重量份、淀粉18-22重量份、甜菊甙2.5-3.5重量份、枸橼酸0.3-0.7重量份、羧甲基淀粉钠22-28重量份、5％聚维酮乙醇溶液适量、微粉硅胶1.5-2.5重量份和硬脂酸镁1.5-2.5重量份时，所制备的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都较好。
当所提供的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的组成为盐酸阿比朵尔100重量份、微晶纤维素190重量份、乳糖56重量份、淀粉20重量份、甜菊甙3重量份、枸橼酸0.5重量份、羧甲基淀粉钠25重量份、5％聚维酮乙醇溶液适量、微粉硅胶2重量份和硬脂酸镁2重量份时，所制备的盐酸阿比朵尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都良好。

[0240] 试验例2

[0241] 该试验例在于考察本发明制备工艺中的混合转速和混合时间对溶出度的影响。

[0242] 溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二-1法)，以0.1mol·L ，依法操作，30min时，取溶液滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，-1
加0.1mol·L 的醋酸溶液稀释至刻度，作为供试品溶液；另取已测定水份的盐酸阿比朵尔-1
对照品约11.1mg，精密称定，置100ml量瓶中，加适量0.1mol·L 的醋酸溶液稀释至刻度，-1
摇匀，精密量取1ml置10ml量瓶中，加0.1mol·L 的醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在314nm波长处测定吸收度，计算，并将结果乘以1.035即得每片的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。检查结果见表2。

[0243] 表2、盐酸阿比朵尔分散片检查试验结果

[0244]实施例编号 分散均匀性 溶出度(％)
实施例1 平均时间2分20秒内完全崩解，并能通过2号筛 101.5
实施例8 平均时间2分15秒内完全崩解，并能通过2号筛 102.5
实施例7 平均时间2分10秒内完全崩解，并能通过2号筛 102.0
实施例6 平均时间2分8秒内完全崩解，并能通过2号筛 102.1

[0245] 从上表可以看出，本发明盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的制备方法对药物的溶出度有一定的影响，本发明实施例1的产品的溶出度为99.3％，在对制备方法中的混合转速和混合时间进行一定的控制后，产品的溶出度相应地提高，而对混合转速和混合时间进行优选后，其溶出度最好。

[0246] 试验例3

[0247] 本试验例涉及盐酸阿比朵尔药物组合物分散片的影响因素试验。

[0248] 1、光照试验 按照实施例1的方法制备一批样品(批号080115)除去外包装，以4500Lx±500 Lx的光度照射，分别于第5天和第10天取样测定各项指标，均符合规定。

[0249] 2、高温试验 按照实施例1的方法制备一批样品(批号080115)除去外包装，分别于40℃、60℃恒温烘箱中放置，分别于第5天和第10天取样测定各项指标。结果40℃、60℃条件下放置10天，各项指标均符合规定。

[0250] 3、高湿度试验 按照实施例1的方法制备一批样品(批号080115)除去外包装，于25℃、相对湿度为75％和25℃、相对湿度为92.5％的条件下放置，分别于第5天和第10天取样测定各项指标。结果相对湿度75％条件下放置10天，各项指标均符合规定；在相对湿度为92.5％条件下放置5天，增重2％，故本品应于密闭容器中贮存。

[0251] 4、加速试验 按照实施例1的方法制备3批样品(批号080115、080116、080117)按模拟上市包装，于温度40±2℃，相对湿度75±5％放置，分别于第1、2、3、6个月取样测定各项指标，结果各项指标均符合规定，结果见下表3。

[0252] 表3、加速试验结果

[0253]

[0254] 5、长期试验 按实施例1的方法制备3批样品(批号080115、080116、080117)按模拟上市包装，于室温(温度25±2℃，相对湿度60±10％)自然放置，分别于第3、6、9、12、18、24、36个月取样测定各项指标，结果各项指标均符合规定，结果见下表4。

[0255] 表4、长期试验结果

[0256]

[0257] 对本发明其它实施例的产品也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。

[0258] 比较例1

[0259] 对本发明实施例1所制备的盐酸阿比朵尔组合物分散片和按照“阿比朵尔分散片的制剂工艺和质量研究”(参见《江苏药学与临床研究》，2004年第12卷第5期)的方法制备的阿比朵尔分散片(称对照品)的累积溶出度进行了比较。

[0260] 方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以-10.1mol·L ，依法操作，30min时，取溶液滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加