合成作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物的方法

摘要

本发明涉及制备具有式I的药用化合物的工业方法，所述药用化合物可以用作某些酪氨酸激酶的抑制剂，更具体地可用作c-kit和bcr-abl的抑制剂。基团R1和R2相同或不同，分别表示氢、卤素原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团；m为0-5，n为0-4；基团R3如本发明权利要求中所述，表示芳基或杂芳基。

权利要求

1.一种制备式I的化合物或其盐的方法，

其中：

R1独立地选自氢、卤素、直链或支链烷基、三氟甲基、烷氧基、二烷基氨基和增溶基团，其中所述增溶基团选自下列结构之一：m为0-5，n为0-4；

R2是甲基；

R3是3-吡啶基；

所述方法包括下列步骤：

a)在20-30℃的温度、碱性条件下，使式(IV)的化合物与下式的中间体Int4环化，其中Ra是甲基、三氟甲基、异丙基或苯基，n、R2和R3如上所述，以形成式(III)的化合物，其中n、R2和R3如上所述；

b)将所述式(III)化合物的硝基还原，以形成式(II)的化合物：其中n、R2和R3如上所述；

c)在非质子溶剂中，将式(II)的化合物与式Int5的化合物偶联，其中，Rb是羟基、烷氧基或卤素基团，R1和m如上所述，以形成式(I)的化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，将式(II)的化合物用3.0当量的路易斯酸处理，并添加到1.0当量的酯Int5的溶液中，其中Rb为烷氧基。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述路易斯酸是三甲基铝。

4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，将1.0当量的酰基氯Int5的溶液添加到0.8当量的式(II)化合物的溶液中，其中Rb为氯。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述反应在碱性条件下进行。

6.如权利要求5所述的方法，其中碱是三乙胺。

7.如权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，使1.0当量的式(II)化合物与1.1当量的式Int5化合物偶联，其中Rb为羟基。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述反应使用活化剂进行。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述活化剂是向山试剂(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)。

10.如权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，用水稀释反应混合物，并通过过滤收集沉淀的产物。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，通过氢化将相应的硝基化合物还原，获得式(II)化合物。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述氢化使用催化剂进行。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述催化剂是阮内镍。

14.如权利要求11所述的方法，其中所述反应在极性质子溶剂中进行。

15.如权利要求11所述的方法，其中在步骤b)中，用水稀释反应混合物，并通过过滤收集沉淀的产物。

16.如权利要求1所述的方法，其中，步骤a)中的碱是碳酸钾。

17.如权利要求1所述的方法，其中，步骤a)中的反应在极性质子溶剂中进行。

18.如权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法还包括制备式(IV)化合物的步骤，所述步骤包括使下式的中间体Int1与下式的Int2和式NH4SCN的Int3反应，其中n、Ra和R2如权利要求1中所述。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述反应在非质子溶剂中进行。

20.如权利要求18所述的方法，其中用水稀释反应混合物并通过过滤收集沉淀的产物。

21.如权利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物为4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺。

22.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物的盐为：

说明书

合成作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及合成具有式I的药用化合物的工业方法，

[0002]

[0003] 所述药用化合物可以用作某些酪氨酸激酶的抑制剂，更具体地可用作c-kit和bcr-abl的抑制剂。基团R1和R2相同或不同，分别表示氢、卤素原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团；m为0-5，n为0-4；基团R3如本文权利要求中所述，表示芳基或杂芳基。

背景技术

[0004] 酪氨酸激酶是受体类型或非受体类型蛋白，它们将ATP的末端磷酸盐转移到蛋白质的酪氨酸残基上，从而活化或灭活信号转导途径。已知这些蛋白质参与许多细胞机理，在所述细胞机理中断的情况下，会导致病症如异常细胞增殖和转移以及炎症。

[0005] 迄今为止，存在约58种已知的受体酪氨酸激酶。包括公知的VEGF受体(Kim等人，Nature 362，pp.841-844，1993)、PDGF受体、c-kit、Flt-3和FLK家族。这些受体可以将信号传递给其它酪氨酸激酶，包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。

[0006] 在酪氨酸激酶受体中，c-kit引起了特别的兴趣。事实上，c-kit是活化肥大细胞的关键受体，已经证实肥大细胞直接或间接涉及许多病理学，为此申请人提交了WO
03/004007、WO 03/004006、WO 03/003006、WO03/003004、WO 03/002114、WO 03/002109、WO
03/002108、WO03/002107、WO 03/002106、WO 03/002105、WO 03/039550、WO03/035050、WO
03/035049、WO 03/0720090、WO 03/072106、WO04/076693和WO 2005/016323。

[0007] 我们发现，在患者组织中出现的肥大细胞牵涉或引起疾病的产生，这些疾病诸如自身免疫疾病(类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD))变应性疾病、骨损失、癌症如实体瘤、白血病和GIST、肿瘤血管发生、炎性疾病、间质性膀胱炎、肥大细胞增多、移植物抗宿主病、感染性疾病、代谢性病症、纤维症、糖尿病和CNS疾病。在这些疾病中，显示肥大细胞通过释放不同的蛋白酶和介体如组胺、中性蛋白酶、脂质衍生的介体(前列腺素、血栓素和白三烯)的混合物，以及各种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、MIP-2和IFN-γ)而参与组织的破坏。

[0008] c-kit受体也可以因突变而被组成性激活，导致异常细胞增殖和疾病的显现，这些疾病诸如肥大细胞增多(D816V)和各种癌症如GIST(c-kitA27，一种近膜区的缺失)。

[0009] 另外，显示AML的患者中，60％至70％具有表达c-kit的胚细胞，c-kit是干细胞因子的受体(SCF)(Broudy，1997)。SCF促进造血祖细胞的生长，并充当AML胚细胞的存活因子。描述了在AML的一些情况下(1-2％)激酶域(Kit816)保守残基的突变，这导致c-kit的组成性激活(Beghini等人，2000；Longley等人，2001)。在肥大细胞白细胞系和在源自肥大细胞增多患者的样本中识别了这种功能突变的获得(Asp至Val/Tyr的替换)(Longley等人，1996)。

[0010] 此外，我们研究了约300名患有系统性肥大细胞增多的患者，并且显示在约60％的病例中表达了Kit816突变。在这方面，我们提交了WO04/076693，该申请涉及根据Kit816突变的存在与否，为不同形式的肥大细胞增多定制疗法。

[0011] 因此，我们近期提出以c-kit为目标，耗尽引起这些病症的肥大细胞。在这方面，发现了我们在PCT申请WO 2004/014903中描述的新型有效且具有选择性的c-kit抑制剂，即2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基噻唑。

[0012] 取代的2-氨基噻唑的合成在文献中是已知的。在下面的公开中，通常使用两步方案获得这些化合物的通用合成，所述两步方案包括：将最初的酮(A)进行溴化(G.Crank和R.Kahn，Austr.J.Chem，38(3)，447-458(1985))，然后通过在乙醇或甲醇中回流，将中间体α-溴代酮(C)与硫脲(B)环化缩合(M.Maziere等人，Bull.Soc.Chim.France，1000-1003(1963)；J.D.Spivack美国专利US 3299087)。

[0013]

[0014] 然而，当R是吸电子基团诸如硝基官能团时，环加成的收率不超过65％(S.P.Singh等人，Indian j.Chem.Sect.B，29(6)，533-538，(1990))。这种劣势可能是由于硝基芳基硫脲的不稳定性，导致当在碱的存在下反应时，形成杂质和高反应性的副产物。

[0015] 从上面明显看到，应用于硝基芳基硫脲的这种方法，具有一个或多个具有下列特征的合成劣势：收率、多克数量级规模合成的可量测性和纯化。我们的目的是阐述一种工业可行的方法，其中在简单的工业操作中获得良好的收率。

[0016] 我们发现，在室温下，使乙酰化的硝基芳基硫脲与α-溴代芳基酮在甲醇中、碱(如碳酸钾)存在下反应，在3-6h后以优异的收率(90-97％)得到了所需噻唑。

[0017] 此外，通过在向反应混合物中添加水后进行简单过滤，获得纯的噻唑。

[0018] 因此，本发明提供了在温和的条件下，通过使稳定的乙酰化的硝基芳基硫脲与α-溴代芳基酮反应，以良好的收率合成2-氨基(硝基芳基)噻唑的新型工业方法。

发明内容

[0019] 本发明的目的是一种制备式(I)的化合物、其盐、或其溶剂化物的方法，

[0020]

[0021] 其中：

[0022] R1和R2独立地选自氢、卤素、直链或支链烷基、包含1至10个碳原子的环烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基和增溶基团；

[0023] m为0-5，n为0-4；

[0024] R3是下列之一：

[0025] (i)芳基如苯基或其取代的变体，所述芳基在任何一个环位置上携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基、氰基和烷氧基；

[0026] (ii)杂芳基，例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述杂芳基还可携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基；

[0027] (iii)五元环芳族杂环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，所述基团还可携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基；

[0028] 所述方法包括下列步骤：

[0029] a)在室温下，使化合物(IV)与下式的中间体Int4环化，

[0030]

[0031] 其中Ra可以是甲基、三氟甲基、异丙基或被任意取代的苯基，R2、R3和n如上所述，[0032] 以形成化合物(III)：

[0033]

[0034] 其中R2、R3和n如上所述；

[0035] b)将所述化合物(III)的硝基还原，以形成式(II)的化合物，

[0036]

[0037] 其中R2、R3和n如上所述；

[0038] c)在非质子溶剂中，将化合物(II)与式Int5的化合物偶联，

[0039]

[0040] 其中Rb是羟基、烷氧基或卤素基团，R1和m如上所述，以形成化合物(I)。

[0041] 在一个优选实施方式中，在步骤c)中，将化合物(II)用3.0当量的路易斯酸处理，并添加到1.0当量的酯(Int5)的溶液中。此外，所述路易斯酸是三甲基铝。

[0042] 在另一优选实施方式中，在步骤c)中，将1.0当量的酰基氯(Int5)的溶液添加到0.8当量的式(II)化合物的溶液中。此处，所述反应在碱性条件下进行，并且所述碱可以是例如三乙胺。

[0043] 在又一优选实施方式中，在步骤c)中，使1.0当量的式(II)化合物与1.1当量的苯甲酸(Int5)偶联。该反应使用活化剂如向山(Mukaiyama′s)试剂(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)进行。

[0044] 在步骤a)中，用水稀释所述反应混合物，并通过过滤收集沉淀的产物。

[0045] 在如上所述方法的步骤b)中，通过氢化将相应的硝基化合物还原，获得化合物(II)。所述氢化可以使用催化剂如阮内镍(Raney Nickel)进行，并且所述反应在极性质子溶剂如甲醇或乙醇中进行。

[0046] 在步骤b)中，用水稀释所述反应混合物，并通过过滤收集沉淀的产物。

[0047] 在再一优选实施方式中，在步骤a)中，所述环化在碱性条件、20-30℃的温度下进行。所述碱可以是碳酸钾，并且所述反应在极性质子溶剂如甲醇或乙醇中进行。

[0048] 上面所示的方法还可以包括制备化合物(IV)的步骤，所述步骤包括使下式的中间体Int1与下式的Int2和式NH4SCN的Int3反应：

[0049]

[0050]

[0051] 其中Ra、R2和n如上所述。

[0052] 优选地，该反应在非质子溶剂如丙酮中进行。而且，用水稀释所述反应混合物是有利的，并通过过滤分离沉淀的产物。

[0053] 除非另有说明，用于本文的下列术语如下定义：

[0054] 如本文所用的术语“芳基”指包括碳原子和氢原子的单环或多环芳族基团。合适的芳基的例子包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基、以及苯并稠合的碳环部分如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的、或者被一个或多个取代基取代。

[0055] 在一个实施方式中，所述芳基是单环，其中所述环包含6个碳原子，在本文中称为“(C6)芳基”。

[0056] 如本文使用的术语“烷基”指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环状烃。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。本发明的化合物中包括的烷基可以任选被一个或多个取代基取代。

[0057] 如本文使用的术语“烷氧基”指通过氧原子与另一部分相连的烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、异丙氧基、乙氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以任选被一个或多个取代基取代。

[0058] 如本文使用的术语“杂芳基”或类似的术语指包括碳原子环成员和一个或多个杂原子环成员(例如氧、硫或氮)的单环或多环杂芳族环。典型地，杂芳基具有1至约5个杂原子环原子数和1至约14个碳原子环原子数。代表性杂芳基包括吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)、苯并[1，4]二氧杂环己烯基(benzo[1，4]dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、中氮茚基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和苯并(b)噻吩基。杂原子可以用本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如位于氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。杂芳基可以任选被一个或多个取代基取代。此外，氮或硫杂原子环成员可以被氧化。在一个实施方式中，所述杂芳族环选自5-8元单环杂芳基环。杂芳族环或杂芳基环与另一基团的连接点可以在杂芳族环或杂芳基环的碳原子或杂原子上。

[0059] 如本文使用的术语“杂环”统指杂环烷基和杂芳基。

[0060] 如本文使用的术语“杂环烷基”指单环或多环基团，其具有选自O、N或S的至少一个杂原子和2-11个碳原子，可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。杂环烷基的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢氮茚基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基、四氢噻喃基砜、四氢噻喃基亚砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、四氢呋喃基、二氢呋喃基-2-酮、四氢噻吩基和四氢-1，1-二氧代噻吩基。典型地，单环杂环烷基具有3至7个原子数。优选的3至7元单环杂环烷基是具有5或6个
环原子的那些基团。杂原子可以用本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如位于氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。另外，杂环烷基可以任选被一个或多个取代基取代。此外，杂环与另一基团的连接点可以在杂环的碳原子或杂原子上。该定义中仅是指这些取代杂环基团的稳定异构体。

[0061] 如本文使用的术语“取代基”或“取代的”指化合物或基团上的氢基团被任何所需的基团代替，所述所需的基团在未受保护的形式下或者当使用保护基团保护时对于反应条件是充分稳定的。优选取代基的例子是在本文公开的示例化合物和实施方式中发现的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；炔基；羟基；烷氧基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基(phosphonato)；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺基；酮；醛；
酯；氧(-O)；卤代烷基(例如三氟甲基)；环烷基，其可以是单环、或者稠合或非稠合的多环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，其可以是单环、或者稠合或非稠合的多环(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)、单环、或者稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并硫代苯基或苯并呋喃基)；氨基(伯胺、仲胺或叔胺)；CO2CH3；
CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；并且这样的部分还可以任选被稠环结构或桥基如-OCH2O-取代。这些取代基可以任选被选自这些基团的取代基进一步取代。在某些实施方式中，术语“取代基”或形容词“取代的”指选自下列的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R14、卤素、-OR13、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R13、-NR11R12、-SR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR13C(O)OR14、-S(O)rR13、-NR13S(O)rR14、-OS(O)rR14、S(O)rNR11R12、-O、-S和-N-R13，其中r为1或2；对于每次出现的R11和R12独立地为H、被任意取代的烷基、被任意取代的烯基、被任意取代的炔基、被任意取代的环烷基、被任意取代的环烯基、被任意取代的杂环烷基、被任意取代的芳基、被任意取代的杂芳基、被任意取代的芳烷基或被任意取代的杂芳烷基；或者R11和R12与它们所连接的氮原子结合到一起是被任意取代的杂环烷基或被任意取代的杂芳基；对于每次出现的R13和R14独立地为H、被任意取代的烷基、被任意取代的烯基、被任意取代的炔基、被任意取代的环烷基、被任意取代的环烯基、被任意取代的杂环烷基、被任意取代的芳基、被任意取代的杂芳基、被任意取代的芳烷基或被任意取代的杂芳烷基。在某些实施方式中，术语“取代基”或形容词“取代的”指增溶基团。

[0062] 术语“增溶基团”指基本上能被离子化，并使化合物可溶于所需溶剂如水或含水溶剂的任何基团。另外，所述增溶基团可以是提高化合物或配合物的亲脂性的基团。典型地，所述增溶基团选自被一个或多个杂原子如N、O或S取代的烷基，每个烷基任选用被烷氧基、氨基、羧基、氰基独立取代的烷基所取代或者任选被环杂烷基或杂芳基取代、或磷酸盐、或硫酸盐或羧酸。

[0063] 例如，在本文中，“增溶基团”指下列之一：

[0064] -烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其包括至少一个氮杂原子或氧杂原子，或者至少被一个氨基或氧基取代。

[0065] -氨基，其可以是饱和的环状氨基，所述饱和的环状氨基可以被选自于由烷基、烷氧羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰组成的组中的基团取代。

[0066] -下面所示的结构a)至i)之一，其中波浪线和箭头线对应于与式I的核心结构的连接点。

[0067]

[0068] 术语“环烷基”指具有3至10个碳原子的饱和环烷基。代表性的环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代。

[0069] 术语“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I。

[0070] 在一个特别的实施方式中，本发明提供了合成具有式I的被任意取代的2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基噻唑的方法，

[0071]

[0072] 其中：

[0073] R1和R2独立地选自氢、卤素、直链或支链烷基、包含1至10个碳原子的环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团；

[0074] m为0-5，n为0-4；

[0075] R3是下列之一：

[0076] (i)芳基如苯基或其取代的变体，所述芳基在任何一个环位置上携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基、氰基和烷氧基；

[0077] (ii)杂芳基，例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述杂芳基还可携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基；

[0078] (iii)五元环芳族杂环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，所述基团还可携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基。

[0079] 本发明的一方面是制备方案II所示的2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑(I)或药学可接受的盐的方法，所述方法包括：

[0080] a)使硝基苯胺(Int1)、酰基氯(Int2)和硫氰酸铵(Int3)在合适的溶剂中反应，以形成(IV)，

[0081] 其中：

[0082] Ra可以是甲基、三氟甲基、异丙基或被任意取代的苯基。

[0083] R2独立地选自氢、卤素、直链或支链烷基、包含1至10个碳原子的环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团。

[0084] n为0-4。

[0085] b)在合适的溶剂中并使用合适的碱，使溴代酮(Int4)与受保护的硫脲(IV)反应。

[0086] 下面方案II所示的(Int4)以及化合物(III)、(II)和(I)中的取代基R3是下列之一：

[0087] (i)芳基如苯基或其取代的变体，所述芳基在任何一个环位置上携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基、氰基和烷氧基；

[0088] (ii)杂芳基，例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述杂芳基还可携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基；

[0089] (iii)五元环芳族杂环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基，所述基团还可携带一个取代基或多个取代基的任何组合，所述取代基例如卤素、包含1至10个碳原子的烷基、三氟甲基和烷氧基。

[0090] c)在合适的溶剂中，将化合物(III)的硝基还原成相应的胺(II)。

[0091] d)使用合适的偶联方法，使苯胺(II)与(Int5)在合适的溶剂中反应。

[0092] Rb可以是羟基、烷氧基或卤素基团。

[0093] R1独立地选自氢、卤素、直链或支链烷基、包含1至10个碳原子的环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团。

[0094] m为0-5。

[0095]

[0096] 在另一特别的实施方式中，利用方案II所示的方法合成式V的化合物或其药学可接受的盐，

[0097]

[0098] 其中：

[0099] R1独立地选自氢、卤素、直链或支链烷基、包含1至10个碳原子的环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团。

[0100] m为0-5。

[0101] 通过将硝基苯胺(Intla)添加到处于非质子溶剂(优选丙酮)中的硫氰酸铵和乙酰氯的溶液中，可以制备化合物(VIII)。

[0102] 通过在碱性条件下，优选在极性质子溶剂(如甲醇中)使用碳酸钾，利用溴代酮(Int4a)将化合物(VIII)环化，获得化合物(VII)。

[0103] 将化合物(VII)还原以形成化合物(VI)。优选地，所述还原反应使用催化剂如再活化的阮内镍进行。所述还原可以在醇类或极性非质子溶剂如THF中进行。根据一个实施方式，所述反应在氢的存在下进行。所述反应还可以在相转移氢化条件下进行。

[0104] 通过使用不同的条件获得化合物(V)：

[0105] i)其中Rb为烷氧基，使用三甲基铝作为活化剂，使酯(Int5a)与(VI)在非质子溶剂如二氯甲烷或甲苯中偶联。

[0106] ii)其中Rb为卤素如氯，优选在非质子溶剂如二氯甲烷中使用三乙胺，使酰基氯(Int5a)与(VI)在碱性条件下偶联。

[0107] iii)其中Rb为羟基，在非质子溶剂(优选DMF)中，使用活化剂如向山试剂或HOBt/EDCI，使羧酸(Int5a)与(VI)偶联。

[0108]实施例

[0109] 在下面给出的实施例中详细解释本发明，所述实施例仅以例示的方式提供，因此不应理解为限制本发明的范围。

[0110] 实施例1 1-乙酰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-硫脲

[0111] 在反应器中引入硫氰酸铵(25kg，328.43mol)、乙酰氯(24kg，337.53mol)、丙酮(225L)和2-甲基-5-硝基苯胺(Int1)(42kg，276.04mol)。将温度在25±10℃保持大约4小时。添加水(413L)并将反应混合物搅拌大约1小时。将沉淀物过滤，用水和二异丙醚洗涤。然后将产物在盘式干燥器中于45-50℃进行干燥。

[0112] 收率＝84％。

[0113] 1H NMR(DMSO-d6)：δ ＝ 12.37(1H，s)；11.68(1H，s)；8.68(1H，d，J ＝ 2.5Hz)；8.06(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)；7.58(1H，d，J＝8.4Hz)；2.33(3H，s)；2.18(3H，s)。

[0114] MS(ES+)m/z＝254.1(M+H)+；(ES-)m/z＝252.3(M-H)-。

[0115] Mp＝205℃.

[0116] 实施例2 (2-甲基-5-硝基-苯基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺

[0117] 在反应器中引入甲醇(1120L)、碳酸钾(287kg，2076.70mol) 和1-乙酰基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)-硫脲(67kg，264.53mol)。然后添加2-溴-1-吡
啶-3-基-乙酮(Int4)(52kg，259.96mol)，并将温度在25-30℃保持4小时。向反应混合物中添加水(692L)，并将沉淀物过滤，用水和二异丙醚洗涤。然后将产物在盘式干燥器中于
45-50℃进行干燥。

[0118] 收率＝95％。

[0119] 1H NMR(DMSO-d6)：δ＝9.83(1H，s)；9.60(1H，d，J＝2.5Hz)；9.18(1H，d，J＝1.9Hz)；8.53(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)；8.27(1H，dt，J＝8.0，1.9Hz)；7.80(1H，dd，J＝
8.2，2.5Hz)；7.66(1H，s)；7.48(2H，m)；2.44(3H，s)。

[0120] MS(ES+)m/z＝313.1(M+H)+；(ES-)m/z＝311.3(M-H)-。

[0121] Mp＝225℃。

[0122] 实施例3 4-甲基-N3-(4-吡啶-3-基-噻唑-9-基)-苯-1，3-二胺

[0123] 在反应器中，将(2-甲基-5-硝基-苯基)-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-胺(40kg，128.06mol)、阮内镍(2.7kg，46.00mol)和甲醇(600L)的混合物温热到40-45℃，并
2
在氢压力(5kg/cm)下氢化2小时。将反应混合物过滤并浓缩。在搅拌下向残渣中添加水。
然后将产物过滤并在盘式干燥器中于45-50℃进行干燥。

[0124] 收率＝85％。

[0125] 1H NMR(DMSO-d6)：δ＝9.20(1H，s)；9.09(1H，dd，J＝2.3，0.76Hz)；9.48(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)；8.20(1H，dt，J＝8.0，2.1Hz)；7.42(1H，ddd，J＝7.8，4.8，0.8Hz)；7.38(1H，s)；7.09(1H，d，J＝ 2.3Hz)；6.85(1H，d，J＝ 8.0Hz)；6.29(1H，dd，J＝ 8.0，
2.3Hz)；4.95(1H，s)；2.10(3H，s)。

[0126] MS(ES+)m/z＝283.1(M+H)+；(ES-)m/z＝281.4。

[0127] Mp＝136℃。

[0128] 实施例4 N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺衍生物

[0129] 方法A

[0130] 在反应器中于低的氮气压力下，添加4-甲基-N3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯-1，3-二胺(95g，336.45mmol)和二氯甲烷(2L)。向冷却到5℃温度的该混悬液中滴加三甲基铝的2M正己烷溶液(588mL)。使反应混合物逐步达到15℃，并在搅拌下保持2h。在10分钟内添加4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(100g，402.71mmol)
的二氯甲烷(200mL)溶液。在室温下搅拌1h后，将反应混合物加热回流20h并冷却到室温。
用套管将该溶液逐滴转移到含有冷却到5℃的2N NaOH(2.1L)的反应器中。在室温下搅拌
3h后，通过C盐(Celite)过滤沉淀物。用二氯甲烷萃取溶液，将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将获得的棕色固体从二异丙醚(i-Pr2O)中重结晶，得到130.7g(78％)浅褐色粉末。

[0131] 方法B

[0132] 酰基氯的制备

[0133] 在18-28℃，向4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸二盐酸盐(1.0当量)、二氯甲烷(7体积)和三乙胺(2.15当量)的混合物中添加亚硫酰氯(1.2当量)。将反应混
合物在28-32℃搅拌1小时。

[0134] 酰基氯与氨基噻唑的偶联

[0135] 向处于二氯甲烷(3体积)中的4-甲基-N3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯-1，3-二胺(0.8当量)和三乙胺(2.2当量)的冷冻(0-5℃)混悬液中，添加酰基氯溶液(按
上述制备)并将温度保持在低于5℃。将反应混合物温热到25-30℃并在相同的温度下搅拌
10h。向反应混合物中添加甲醇(2体积)和水(5体积)并搅拌。在分层后，向水层中添加甲醇(2体积)、二氯甲烷(5体积)和氢氧化钠溶液(水溶液，10％，直到pH为9.5-10.0)
并搅拌10分钟。分层。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层浓缩，添加乙醇(2体积)并搅拌。将混合物浓缩。将乙醇添加到残渣中并搅拌。将产物过滤并在真空盘式干燥器中于50-55℃进行干燥。

[0136] 收率＝65-75％。

[0137] 方法C

[0138] 向处于DMF(20体积)中的4-甲基-N3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-苯-1，3-二胺(1.0当量)的溶液中连续添加三乙胺(5当量)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(2当
量)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌7h。
然后，将混合物用二乙醚稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用100％EtOAc洗脱，得到黄色的固体。

[0139] 收率＝51％。

[0140] 1H NMR(CDCl3)：δ ＝ 9.09(1H，s，NH)；8.52(1H，br s)；8.27(1H，s)；8.13(1H，s)；8.03(1H，s)；7.85(2H，d，J＝8.3Hz)；7.45(2H，m)；7.21-7.38(4H，m)；6.89(1H，s)；3.56(2H，s)；2.50(8H，br s)；2.31(6H，br s).

[0141] MS(CI)m/z＝499(M+H)+.

[0142] 本发明的另一方面涉及式(IX)的N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸盐的特殊多晶型。

[0143]

[0144] 下面描述(IX)的多晶型，其在加工性、储存和剂型方面具有最佳的有利性质。例如，这种形式在80％的相对湿度下保持干燥，并在低于200℃的温度下保持热力学稳定。

[0145] 这种多晶型以图1所示的X-射线衍射图谱来表征，所述图谱包括在大约7.269、9.120、11.038、13.704、14.481、15.483、15.870、16.718、17.087、17.473、18.224、19.248、
19.441、19.940、20.441、21.469、21.750、22.111、23.319、23.763、24.120、24.681、25.754、
26.777、28.975、29.609、30.073θ度的特征峰。这种多晶型还以图2所示的差示扫描量热法(DSC)来表征，在大约237.49±0.3℃显示单一最大值。

[0146] 使用Bruker AXS(D8 advance)测定X-射线衍射图谱。使用PerkingElmerPrecisely(Diamond DSC)进行差示扫描量热法(DSC)的测定。

[0147] 通过在合适的温度下，优选在20-80℃，用1.0-1.2当量的甲磺酸处理4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，可以制备这种多晶型。

[0148] 所述反应在合适的溶剂，尤其是极性溶剂(例如甲醇或乙醇)、或酮(例如丙酮)、或醚(例如二乙醚或二噁烷)或其混合物中进行。

[0149] 通过下面给出的实施例中来解释本发明，所述实施例仅以例示的方式提供，因此不应理解为限制本发明的范围。

[0150] 4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸酯的上述多晶型的制备

[0151] 在65-70℃，将4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(1.0当量)溶于乙醇(4.5体积)。在相同的温度下，缓
慢添加甲磺酸(1.0当量)。将混合物冷却到25-30℃并保持6h。将产物过滤，并在真空盘式干燥器中于55-60℃进行干燥。收率＝85-90％。起始熔点Smp＝236℃。