一种氢键和π-π堆积双开关控制的水凝胶及其制备和应用

摘要

本发明涉及一种PMAA和PAA基水凝胶，具有有序的片层状结构，由具有π-π堆积作用的芳基单体和具有氢键作用的羧基单体制成。本发明的水凝胶通过氢键和π-π堆积双开关控制释药体系，实现对药物释放的连续性调控；凝胶溶胀性能测试表明，本发明的水凝胶具有优良的pH响应性；模拟人体代谢系统的药物释放实验表明，本发明的水凝胶制备的药物控释体系能实现药物的释放与人体代谢系统的代谢相匹配，有效的减少药物的浪费以及过量药物对人体产生的副作用。

权利要求

1.一种聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸基水凝胶，其特征在于：具有有序的片层状结构，由具有π-π堆积作用的芳基单体和具有氢键作用的羧基单体制成；所述具有π-π堆积作用的芳基单体选自甲基丙烯酸对硝基苯酚酯和丙烯酸对硝基苯酚酯；所述具有氢键作用的羧基单体选自甲基丙烯酸和丙烯酸。

2.如权利要求1所述的水凝胶，所述水凝胶的XRD图谱在16.4°和32.1°处出现片层状结构特征峰。

3.如权利要求1所述的水凝胶，所述水凝胶的溶胀率随pH值的增大而增加，在pH 7.4时的溶胀率达到pH 1.4时溶胀率的20倍以上。

4.权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将具有π-π堆积作用的芳基单体和具有氢键作用的羧基单体原料溶解；

(2)将单体原料进行聚合反应；

(3)反应产物清洗后干燥。

5.如权利要求4所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述单体原料为摩尔比为1∶0.1～0.9的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯的混合物，或摩尔比为

1∶0.05～0.95的丙烯酸和丙烯酸对硝基苯酚酯的混合物。

6.如权利要求4所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述聚合反应在无氧条件下进行，反应温度为20～140℃，反应时间不低于3小时。

7.如权利要求4所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，干燥温度为20～

180℃。

8.一种药物控制释放体系，其特征在于，以权利要求1～3中任一权利要求所述的水凝胶为载体。

9.如权利要求8所述的药物控制释放体系，其特征在于，药物控制释放体系的负载药物为布洛芬或萘普生。

10.如权利要求8或9所述的药物控制释放体系，其特征在于，药物控制释放体系在pH＜5.5时，UV/Vis光谱在350～290nm有发生π-π堆积的芳环的特征吸收峰；在pH＞

5.5时，UV/Vis光谱在280nm有未发生π-π堆积的芳环的特征吸收峰。

说明书

一种氢键和π-π堆积双开关控制的水凝胶及其制备和应

用

技术领域

[0001] 本发明涉及药物控释体系研究领域，具体涉及水凝胶材料，更具体涉及氢键和π-π堆积双开关控制的水凝胶及其制备和应用。

背景技术

[0002] 控释性局部给药和靶向给药技术，可解决传统给药方式中存在的突释、释药时间短、细胞毒性以及药物的无选择性释放等问题，目前已成为药物治疗的重要发展方向之一。具有环境响应特性的高分子水凝胶则是药物控制性释放领域研究的热点。

[0003] 聚丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMAA)水凝胶都是重要的具有pH响应性的水凝胶，由于具有良好的物理化学稳定性、可控的机械性以及在生理pH条件下有敏锐的相转变现象而被广泛用作生物材料。丙烯酸和甲基丙烯酸溶液中均存在氢键相互作用，但由于聚丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMAA)水凝胶具有亲水性而不能用于憎水性的小分子和大分子药物的控制性释放[M.J.Calhorda，Chem.Comm.2000，801.]。目前常用的方法是在聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸(PMAA)水凝胶的网络结构中，引入憎水性的相互作用，从而实现对憎水性药物的负载[S.L.Cram，H.R.Brown，G.M.Spinks，D.Hourdet，C.Creton，Macromolecules 2005，38，2981；Y.Y.Liu，W.Q.Liu，W.X.Chen，L.Sun，G.B.Zhang，Polymer2007，48，2665；M.Mahkam，J.Biomed.Mater.Res.B2005，75B，108.]。

[0004] π-π堆积作用是芳环在3.645～3.928 之间的一种强的物理相互作用，由于这种作用可以使芳香体系形成有序规整的微观结构和较好的生物相容性而在生物学领域得到重用。目前，利用苯基丙氨酸(Phe)[M.Reches，E.Gazit，Isr.J.Chem.2005，45，363.]、N-9-芴甲氧羰基氨基酸及其衍生物[A.M.Smith，R.J.Williams，C.Tang，P.Coppo，R.F.Collins，M.L.Turner，A.Saiani，R.V.Ulijn，Adv Mater 2008，20，37；A.Mahler，M.Reches，M.Rechter，S.Cohen，E.Gazit，Adv Mater 2006，18，1365；Y.Zhang，H.W.Gu，Z.M.Yang，B.Xu，J.Am.Chem.Soc.2003，125，13680.]中芳环的π-π堆积作用已实现细胞培养、组织工程和生物传感等应用。

[0005] 研究发现，物质在人体中的代谢时间在胃中大约需要3h，而对整个消化道需要36-48h[G.Sathyan，S.Hwang，S.K.Gupta，International Journal of Pharmaceutics
2000，204，47.]。但是，目前合成的药物控释体系不能实现使药物的释放与人体代谢系统的代谢相匹配。

[0006] 氢键和π-π堆积作用是两种重要的物理相互作用。本发明人通过将亲水性羧酸基团的氢键和疏水性芳环基团的π-π堆积两种作用结合，实现对药物释放的连续性控制，通过调节凝胶中亲水、疏水组分的比例，达到药物释放与人体代谢系统相匹配，从而完成了本发明。

[0007] 本发明的第一目的在于提供一种PMAA和PAA基水凝胶。

[0008] 本发明的第二目的在于提供这种PMAA和PAA基水凝胶的制备方法。

[0009] 本发明的第三目的在于提供一种以PMAA和PAA基水凝胶为载体的药物控制释放体系。

[0010] 发明概述

[0011] 本发明提供的一种PMAA和PAA基水凝胶，具有有序的片层状结构，由具有π-π堆积作用的芳基单体和具有氢键作用的羧基单体制成；所述具有π-π堆积作用的芳基单体选自甲基丙烯酸对硝基苯酚酯和丙烯酸对硝基苯酚酯；所述具有氢键作用的羧基单体选自甲基丙烯酸和丙烯酸。

[0012] 所述水凝胶的XRD图谱在16.4°(d＝5.4 )和32.1°(d＝2.7 )处出现片层状结构特征峰。

[0013] 所述水凝胶的溶胀率随pH值的增大而增加，在pH 7.4时的溶胀率达到pH 1.4时溶胀率的20倍以上。

[0014] 本发明水凝胶的制备方法包括如下步骤：

[0015] (1)将具有π-π堆积作用的芳基单体和具有氢键作用的羧基单体原料溶解；

[0016] (2)将单体原料进行聚合反应；

[0017] (3)反应产物清洗后干燥。

[0018] 步骤(1)中，所述单体原料可为摩尔比为1∶0.1～0.9(甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸对硝基苯酚酯)的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯的混合物，或摩尔比为1∶0.05～0.95(丙烯酸∶丙烯酸对硝基苯酚酯)的丙烯酸和丙烯酸对硝基苯酚酯的混合物。

[0019] 步骤(2)中，聚合反应以在无氧条件下进行为宜，反应温度可为20～140℃，反应时间不低于3小时。

[0020] 步骤(3)中，干燥温度可为20～180℃。

[0021] 本发明提供的一种药物控制释放体系，其载体为所述PMAA和PAA基水凝胶。

[0022] 药物控制释放体系的负载药物为疏水性药物，在一个优选的实施方式中，负载药物为布洛芬(IBU)或萘普生。

[0023] 药物控制释放体系在pH＜5.5时，UV/Vis光谱在350～290nm有发生π-π堆积的芳环的特征吸收峰；在pH＞5.5时，UV/Vis光谱在280nm有未发生π-π堆积的芳环的特征吸收峰。

[0024] 发明详述

[0025] 1.功能单体的制备

[0026] (1)甲基丙烯酸对硝基苯酚酯

[0027] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺(1∶1∶1摩尔比)溶于氯仿中，-10～5℃低温下(如冰水浴)中搅拌反应5～60h，用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在100℃以下干燥备用。

[0028] (2)丙烯酸对硝基苯酚酯

[0029] 将丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺(1∶1∶1摩尔比)溶于氯仿中，-10～5℃低温下(如冰水浴)搅拌反应5～60h，用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在100℃以下干燥备用。

[0030] 上述两种单体的合成方法制得的产物的氢核磁共振光谱(1HNMR)数据如下：NPMA(400Hz，CDCl2)，2.06(s，3H)，5.83(s，1H)，6.38(s，1H)7.31(d，2H)，8.27(d，2H)；
NPAA(400Hz，CDCl2)，5.71(d，1H)，6.03(t，1H)，6.26(d，1H)，7.33(d，2H)，8.16(d，2H)。
[P.F.Kiser，G.Wilson，D.Needham，Journal of Controlled Release 2000，68，9；
A.Fujii，T.Maruyama，T.Sotani，Y.Ohmukai，H.Matsuyama，Colloid Surface A 2009，337，
159.]

[0031] 2.聚合物水凝胶(NPMAHG和NPAAHG)的制备

[0032] 目前的聚合方法主要有：紫外引发聚合、自由基溶液聚合、自由基乳液聚合，原子转移自由基聚合(ATRP)和可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)等。本发明选用简单的自由基溶液聚合，主要合成了以下两种凝胶：

[0033] (1)聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG)

[0034] 取摩尔比为0.1～0.9的反应单体甲基丙烯酸(MA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)放入试管中，加入占单体质量分数0.1～10％的二乙烯交联剂，如亚甲基双丙烯酰胺，双甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和二乙烯基苯等。用1mL以上的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)将混合物溶解后，通N2气(或通H2气，抽真空等)除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体质量分数0.1～20％的引发剂，如偶氮二异丁腈(AIBN)，偶氮二异庚腈(ABVN)或过氧化苯甲酰(BPO)等油溶性引发剂。再通N2气(或通H2气，抽真空)。然后将反应器封口，置于20～140℃烘箱中反应3h以上形成聚合物水凝胶(NPMAHG)。反应结束后，将凝胶取出，置于DMF或体积比为10～90％的丙酮/水混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物等杂质，反复此操作直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，20～180℃干燥至恒重待用。

[0035] (2)聚丙烯酸-co-丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPAAHG)

[0036] 取摩尔比为0.05～0.95的反应单体丙烯酸(AA)和丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)放入试管中，加入占单体质量分数0.1～10％的二乙烯交联剂，如亚甲基双丙烯酰胺，双甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和二乙烯基苯等。用1mL以上的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)将混合物溶解后，通N2气或H2气，抽真空等除去溶液及反应器中氧气。然后加入单体质量分数0.1～20％的引发剂，如偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)或过氧化苯甲酰(BPO)等油溶性引发剂。再通N2气(或通H2气，抽真空)。然后将反应器封口，置于20～140℃烘箱中反应3h以上形成聚合物水凝胶(NPAAHG)。反应结束后，将凝胶取出，置于DMF或体积比为10～90％的丙酮/水混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物等杂质，反复此操作直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，20～180℃干燥至恒重待用。

[0037] 3.药物控制释放体系的制备

[0038] 将干燥的聚合物水凝胶NPMAHG或NPAAHG称重，质量记为Wd。然后将其置于含有疏水性药物(布洛芬、萘普生、紫杉酚、红霉素或法莫替丁等)的丙酮/水(10～90％)饱和溶液中，浸泡3天以上使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，置于240℃以下烘箱中烘干至恒重待用。

[0039] 4.本发明的聚合物水凝胶和药物控制释放体系的性能测试

[0040] (1)凝胶溶胀平衡的测定

[0041] 将干燥的凝胶称重，质量记为Wd，然后将其置于不同pH的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)进行凝胶溶胀行为测试。经过设定时间后，将凝胶取出，用滤纸吸去表面吸附水，将其称重，质量记为Ws。凝胶的溶胀率SR＝(Ws-Wd)/Wd。凝胶的平衡溶胀率即为凝胶达到平衡溶胀情况下的溶胀率。

[0042] 上述不同pH的缓冲溶液配制方法如下：KCl/HCL，pH 0～3；HCl/KHC6H4(COO)2/NaOH，pH 3.0～5.0；NaOH/KH2PO4/NaHPO4，pH 6.0～8；NaBO4/NaOH，pH 8～9。最后在其中加入KCl使溶液的离子强度一致。

[0043] (2)聚合物水凝胶的药物释放行为研究

[0044] 将干燥的负载药物的水凝胶置于pH＜5.5和pH＞5.5(pKa＝5.5)的缓冲溶液中，37±10℃恒温水浴下研究其对于憎水性药物的释放行为。每隔特定时间取样一次，再加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在200-400nm波长进行分析。释放后，样品结构保持完好，可重复利用。

[0045] (3)模拟人体代谢系统的药物释放行为

[0046] 依据物质在人体中的代谢时间的研究结果(物质在胃中停留时间3-4h，整个消化道36-48h)，通过模拟人体代谢系统研究NPMAHG和NPAAHG凝胶对药物的释放行为。首先将一定组成的NPMAHG或NPAAHG置于模拟胃液(pH＝1～2)中3～4h，后将其取出转移至模拟肠液(pH＝7～8)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，每设定时间取样以供检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物浓度由UV/Vis分光光度计检测，特征吸收在200-400nm。。

[0047] 5.结构表征

[0048] 利用X-射线衍射仪(XRD)，氢核磁共振仪(1HNMR)，傅里叶红外光谱(FTIR)，扫描电子显微镜(SEM)和UV/Vis分光光度计对样品进行表征。

[0049] 本发明的有益效果是：(1)通过氢键和π-π堆积双开关控制释药体系，实现对药物释放的连续性调控；(2)凝胶溶胀性能测试表明，本发明的水凝胶具有优良的pH响应性；(3)模拟人体代谢系统的药物释放实验表明，本发明的水凝胶制备的药物控释体系能实现药物的释放与人体代谢系统的代谢相匹配，有效的减少药物的浪费以及过量药物对人体产生的副作用；(4)本发明的水凝胶释药后能较好地保持其形状，可通过酸处理后重复利用。

附图说明

[0050] 图1、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯水凝胶(NPMAHG)的合成示意图。

[0051] 图2、甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)和聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)的FTIR图。

[0052] 图3、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)的SEM图片。

[0053] 图4、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)的XRD谱图。

[0054] 图5、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)在不同pH缓冲溶液中的UV/Vis谱图。

[0055] 图6、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)的溶胀率-时间图。

[0056] 图7、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)的平衡溶胀率-pH图。

[0057] 图8、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)在pH 1.4溶液中的药物释放量-时间图。

[0058] 图9、单体摩尔比不同的聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG)在pH 7.4中的药物释放量-时间图。

[0059] 图10、聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)的药物释放量-时间图。

具体实施方式

[0060] 实施例1

[0061] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h后用饱和NH4Cl结束反应。反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。然后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得到产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体原料甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按4∶1摩尔比放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶(NPMAHG-4)。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，40℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0062] 将干燥后的凝胶NPMAHG-4置于pH＝1.4、3、4、5、6、7.4、9的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)进行凝胶溶胀行为测试。按照设定，每间隔一段时间，将凝胶取出，用滤纸吸去表面吸附水，将其称重，质量记为Ws，计算溶胀率：SR＝(Ws-Wd)/Wd。如图6所示，24h后凝胶NPMAHG-4在pH 7.4的缓冲溶液中的溶胀率是凝胶在pH 1.4的缓冲溶液中的溶胀率的26倍，由此可见凝胶NPMAHG-4具有优良的pH响应灵敏度。

[0063] 将干燥后的凝胶NPMAHG-4置于含有饱和疏水性药物IBU的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH 7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在264nm左右波长进行分析。由图5可以看出，载药后的凝胶在pH 1.4的缓冲溶液中浸泡3天后，在310nm处出现发生π-π堆积的芳环的特征吸收峰，比未发生π-π堆积的芳环的环的特征吸收峰(λ＝280nm)红移了30nm，表明此时芳环之间形成π-π堆积相互作用；载药后的凝胶在pH 7.4的缓冲溶液中浸泡3天后，在280nm出现芳环的特征吸收峰，在pH 7.4的缓冲溶液中浸泡7小时后，在295nm处出现吸收峰，表明由于凝胶溶胀，部分芳环间的π-π堆积作用遭到破坏。

[0064] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG-4(NPMA∶MAA＝1∶4摩尔比置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物IBU的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在264nm左右。由图10可以看出，前3h在pH 1.4的模拟胃液中仅有4.7％的药物释放，在转入pH 7.4的模拟肠液后，在43h时达到92.6％的释放，可见凝胶NPMAHG-4能实现使药物的释放与人体代谢系统的代谢相匹配。

[0065] 图1为聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯水凝胶(NPMAHG)的合成示意图，由图1可以看到NPMAHG水凝胶的合成过程。

[0066] 利用傅里叶红外光谱(FTIR)对NPMA和NPMAHG-4进行表征，由图2可以看出，图-1 -1中a曲线代表NPMA，a曲线上1530.6cm 和1347.1cm 处双峰为硝基上N-O不对称伸缩振-1 -1 -1 -1
动，1740.7cm 处为C＝O键的伸缩振动吸收，1600cm 、864.9cm 和744.5cm 处为芳环的-1
面外弯曲振动；图中b曲线代表NPMAHG-4，b曲线上3421cm 处的出现表明MAA基团已成功-1
嵌入NPMAHG-4凝胶中，所有NPMA基团的特征峰在共聚后都有所减弱，1141和1102cm 处-1
的分裂峰为酯上C-O键的伸缩振动吸收，3116.7cm 不饱和双键上C-H键伸缩振动消失以-1
及2930cm 处出现烷基C-H键伸缩振动吸收峰，表明单体成功聚合。

[0067] 利用扫描电子显微镜(SEM)对冷冻干燥的NPMAHG-4进行表征，由图3可以看出，凝胶NPMAHG-4为片层状结构。利用X-射线衍射仪(XRD)对上述冷冻干燥的样品进行表征，由图4可以看出，凝胶NPMAHG-4在16.4°(d＝5.4 )和32.1°(d＝2.7 )处出现片层状结构特征峰，进一步证明了扫描电子显微镜(SEM)表征的结果。

[0068] 凝胶在溶液最终达到溶胀平衡时的溶胀率称为平衡溶胀率(ESR)，由图7可以看出，凝胶NPMAHG-4在pH1.4、3、4、5、6、7.4、9对应的ESR值分别为1.7、1.8、4.2、9.6、15.4、49.2、53，表明凝胶的ESR随pH的增大有显著增加，具有很好的pH响应性；且当pH大于MAA的平衡常数pKa＝5.5时，凝胶达到平衡溶胀率的时间随pH的增加而减少，对应于pH 6、
7.4、9分别需要74h、39h、24h。

[0069] 图8为凝胶NPMAHG-4在pH 1.4的缓冲溶液中的释药行为曲线。由图8可以看出，负载有药物的凝胶NPMAHG-4在pH 1.4的缓冲溶液中，由于具有双开关控制，两天后样品中仅有25％左右的释放。

[0070] 实施例2

[0071] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按摩尔比2∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPMAHG-2。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，40℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0072] 将干燥后的凝胶NPMAHG-2置于pH＝1.4、3、4、5、6、7.4、9的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)进行凝胶溶胀行为测试。按照设定，每间隔一段时间，将凝胶取出，用滤纸吸去表面吸附水，将其称重，质量记为Ws，计算溶胀率：SR＝(Ws-Wd)/Wd。实验表明，24h后凝胶NPMAHG-2在pH 7.4的缓冲溶液中的溶胀率是凝胶在pH1.4的缓冲溶液中的溶胀率的24倍。

[0073] NPMAHG-2的ESR较NPMAHG-4有所减小，凝胶NPMAHG-2在pH1.4、3、4、5、6、7.4、9对应的ESR值分别为1.7、1.8、4.0、9.3、14.5、36.2、48.3。

[0074] 将干燥后的凝胶NPMAHG-2置于含有饱和疏水性药物IBU的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH 7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在264nm左右波长进行分析。

[0075] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG-2(NPMA∶MAA＝1∶2摩尔比置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物IBU的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在264nm左右。实验表明，前3h在pH 1.4的模拟胃液中仅有2.5％的药物释放，在转入pH 7.4的模拟肠液后，在43h时达到87.0％的释放。

[0076] NPMAHG-2负载药物后对其在pH 1.4的缓冲溶液中的释药行为进行研究：40.0h后约有20％的药物释放；在pH7.4的缓冲溶液中，27.0h后能达到80％的药物释放。

[0077] 实施例3

[0078] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按摩尔比8∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPMAHG-8。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，40℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0079] 将干燥后的凝胶NPMAHG-8置于pH＝1.4、3、4、5、6、7.4、9的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)进行凝胶溶胀行为测试。按照设定，每间隔一段时间，将凝胶取出，用滤纸吸去表面吸附水，将其称重，质量记为Ws，计算溶胀率：SR＝(Ws-Wd)/Wd。实验表明：24h后凝胶NPMAHG-8在pH 7.4的缓冲溶液中的溶胀率是凝胶在pH1.4的缓冲溶液中的溶胀率的29倍。

[0080] NPMAHG-8的ESR较NPMAHG-4有所增加，凝胶NPMAHG-8在pH1.4、3、4、5、6、7.4、9对应的ESR值分别为1.8、1.9、5.1、10.4、18.7、53.2、59.1。

[0081] 将干燥后的凝胶NPMAHG-8置于含有饱和疏水性药物IBU的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH 7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在264nm左右波长进行分析。

[0082] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG-8(NPMA∶MAA＝1∶8摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物IBU的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在264nm左右。实验表明，前3h在pH 1.4的模拟胃液中仅有5.8％的药物释放，在转入pH 7.4的模拟肠液后，在43h时达到98％的释放。

[0083] NPMAHG-8负载药物后对其在pH 1.4的缓冲溶液中的释药行为进行研究：40h后约有31％的药物释放；在pH7.4的缓冲溶液中，9h后能达到80％的药物释放。

[0084] 实施例4

[0085] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按摩尔比4∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPMAHG-4。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，40℃干燥至恒重。

[0086] 将干燥后的凝胶NPMAHG-4置于含有饱和疏水性药物萘普生的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在331nm左右波长进行分析。

[0087] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG-4(NPMA∶MAA＝1∶4摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物萘普生的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在331nm左右。

[0088] 实施例5

[0089] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按摩尔比4∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPMAHG-2。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，40℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0090] 将干燥后的凝胶NPMAHG-2置于含有饱和疏水性药物萘普生的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在331nm左右波长进行分析。

[0091] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG-4(NPMA∶MAA＝1∶4摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物萘普生的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在331nm左右。实验表明，前3h在pH 1.4的模拟胃液中仅有2.4％的药物释放，在转入pH 7.4的模拟肠液后，在43h时达到87.6％的释放。

[0092] NPMAHG-2负载药物后对其在pH 1.4的缓冲溶液中的释药行为进行研究：40h后约有20％的药物释放；在pH7.4的缓冲溶液中，27.2h后能达到80％的药物释放。

[0093] 实施例6

[0094] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按摩尔比8∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPMAHG-8。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，40℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0095] 将干燥后的凝胶NPMAHG-8置于含有饱和疏水性药物萘普生的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在331nm左右波长进行分析。

[0096] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG-8(NPMA∶MAA＝1∶8摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物萘普生的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在331nm左右。实验表明，前3h在pH 1.4的模拟胃液中仅有5.9％的药物释放，在转入pH 7.4的模拟肠液后，在43h时达到98.1％的释放。

[0097] NPMAHG-8负载药物后对其在pH 1.4的缓冲溶液中的释药行为进行研究：40h后约有31.3％的药物释放；在pH7.4的缓冲溶液中，9.2h后能达到80％的药物释放。

[0098] 图9为NPMAHG-8、NPMAHG-4、NPMAHG-2三种凝胶在pH 7.4的缓冲溶液中的释药行为曲线，由图9可以看出，三种凝胶在碱性溶液中，药物释放量迅速增加，20h后可实现80％的药物释放。

[0099] 实施例7

[0100] 将丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4C1结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得到产物丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)。然后将反应单体丙烯酸(AA)和丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)按摩尔比4∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1m1的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚丙烯酸-co-丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPAAHG-4。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，
40℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0101] 将干燥后的凝胶NPAAHG-4置于pH＝1.4、3、4、5、6、7.4、9的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)进行凝胶溶胀行为测试。按照设定，每间隔一段时间，将凝胶取出，用滤纸吸去表面吸附水，将其称重，质量记为Ws，计算溶胀率：SR＝(Ws-Wd)/Wd。

[0102] 将干燥后的凝胶NPAAHG-4置于含有饱和疏水性药物IBU的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH 7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在264nm左右波长进行分析。

[0103] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPAAHG-4(NPAA∶AA＝1∶4摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物IBU的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在264nm左右。

[0104] 实施例8

[0105] 将丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得到产物丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)。然后将反应单体丙烯酸(AA)和丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)按摩尔比4∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于60℃烘箱中反应24h即可制得聚丙烯酸-co-丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPAAHG-4。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，
40℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0106] 将干燥后的凝胶NPAAHG-4置于含有饱和疏水性药物萘普生的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在331nm左右波长进行分析。

[0107] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPAAHG-4(NPAA∶AA＝1∶4摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物萘普生的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在331nm左右。

[0108] 实施例9

[0109] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按摩尔比10∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，置于140℃烘箱中反应3h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPMAHG-10。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，20℃条件下干燥至恒重。

[0110] 将干燥后的凝胶NPMAHG-10置于含有饱和疏水性药物萘普生的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于240℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在331nm左右波长进行分析。

[0111] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG-10(NPMA∶MAA＝1∶10摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物萘普生的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在331nm左右。

[0112] 实施例10

[0113] 将甲基丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得产物甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)。然后将反应单体甲基丙烯酸(MAA)和甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(NPMA)按摩尔比10∶9放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气15min。然后将反应器封口，20℃条件下反应30h即可制得聚甲基丙烯酸-co-甲基丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPMAHG。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。
将所得凝胶切成小片，180℃干燥至恒重。

[0114] 将干燥后的凝胶NPMAHG置于含有饱和疏水性药物IBU的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH 7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在264nm左右波长进行分析。

[0115] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPMAHG(NPMA∶MAA＝9∶10摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物IBU的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在264nm左右。

[0116] 实施例11

[0117] 将丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得到产物丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)。然后将反应单体丙烯酸(AA)和丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)按摩尔比
20∶1放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气
15min。然后将反应器封口，置于80℃烘箱中反应5h即可制得聚丙烯酸-co-丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPAAHG-20。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，100℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0118] 将干燥后的凝胶NPAAHG-20置于pH＝1.4、3、4、5、6、7.4、9的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)进行凝胶溶胀行为测试。按照设定，每间隔一段时间，将凝胶取出，用滤纸吸去表面吸附水，将其称重，质量记为Ws，计算溶胀率：SR＝(Ws-Wd)/Wd。

[0119] 将干燥后的凝胶NPAAHG-20置于含有饱和疏水性药物IBU的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH 7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在264nm左右波长进行分析。

[0120] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPAAHG-20(NPAA∶AA＝1∶20摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物IBU的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在264nm左右。

[0121] 实施例12

[0122] 将丙烯酰氯、对硝基苯酚和三乙醇胺按1∶1∶1的摩尔比溶于氯仿溶液中，冰水浴中搅拌反应24h。后用饱和NH4Cl结束反应，反应产物经分液漏斗分离，取有机物层。后通过乙醇重结晶，得到白色晶体。所得产物在40℃下干燥24h后得到产物丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)。然后将反应单体丙烯酸(AA)和丙烯酸对硝基苯酚酯(NPAA)按摩尔比
100∶95放入试管(200×18mm)中，加入占单体原料质量1％的双甲基丙烯酸乙二醇酯交联剂(EGDMA)。将混合物用1ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，通N2气15min除去溶液及反应器中氧气。再加入占单体原料质量1％的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，再通N2气
15min。然后将反应器封口，20℃条件下反应20h即可制得聚丙烯酸-co-丙烯酸对硝基苯酚酯凝胶NPAAHG。反应结束后，将凝胶取出，置于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中除去未交联的单体、引发剂和低聚物，每1h换一次，直到凝胶变为无色透明的状态。将所得凝胶切成小片，60℃干燥至恒重。将干燥的凝胶称重，质量记为Wd。

[0123] 将干燥后的凝胶NPAAHG置于含有饱和疏水性药物萘普生的丙酮/水(1∶1)饱和溶液中，浸泡3天使凝胶得到充分溶胀从而实现对药物的负载。用乙醇洗去凝胶表面的药物，于40℃烘箱中烘干至恒重。将干燥的负载有药物的水凝胶分别置于pH 1.4和pH 7.4的缓冲溶液中(离子强度IS＝0.1)，采用恒温水浴使缓冲溶液温度维持在37℃。按照设定，每间隔一段时间取样一次，同时加入新鲜的缓冲溶液。将抽取的释放介质采用UV/Vis光谱在331nm左右波长进行分析。

[0124] 模拟人体代谢系统的药物释放行为研究，将载药后的凝胶NPAAHG(NPAA∶AA＝95∶100摩尔比)置于模拟胃液(pH＝1.4)中，3h后取出转移至模拟肠液(pH＝7.4)中，使药物在此条件下进行自由释放。在此过程中，按照设定，每间隔一段时间取样检测药物浓度，并用相同体积的新鲜溶液补充。疏水性药物萘普生的浓度由紫外-可见吸收光谱仪检测，特征吸收在331nm左右。