作为Janus激酶的酪氨酸激酶活性抑制剂的喹喔啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的喹喔啉化合物及其在治疗疾病、特别是由包括JAK-2和JAK-3激酶的Janus激酶的酪氨酸激酶活性介导的疾病的用途：，其中R1为碳环基或杂环基，其中任何一个任选被1、2、3、4或5个R7取代；R2为碳环基或杂环基，其中任何一个任选被1、2、3、4或5个R8取代；R3、R4、R5和R6各自独立为氢或R9；且R7、R8和R9各自独立选自有机和无机取代基。

权利要求

1.式(II)化合物或其可药用盐：

其中

1 7

R 为苯基、吡啶基或吡唑基，其中任何一个被1、2或3个R 取代；

2 8

R 为苯基，被1、2或3个R 取代；

其中

7 10

每个R 独立选自-W-R ，其中：

W为键或连接体，选自-C(O)-、C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-O-；

10

R 选自氢，除了W为键时之外；C1-6烷基和吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑基或哌嗪基，

13

各自任选被1、2、3、4或5个R 取代；

13 14 14

R 选自R ；任选被1个R 取代的C1-6烷基；

14 15 15 15 15 16

R 独立选自-OR 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-N(R )R ；

15 16

R 和R 各自独立为氢或任选被1个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；

8 17

至少一个R 是-Y-R ，其中：

Y为键或选自-C(O)-、-CH2-、-C(C1-6烷基)2、-C(O)-CH2-和-CH2-C(O)-，且

17

R 选自吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或1，1-二氧化-硫吗啉基；

2 8 8

且其中R 任选包含一个或多个另外的R 取代基，其中所述另外的R 各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；

8 15 15 16 15 16 15 16

或至少一个R 选自-S(O)1R 、-S(O)1N(R )R 或-N(R )S(O)1R ，其中R 和R 各自是氢或C1-6烷基；

其中1是0、1或2。

2 8

2.权利要求1的式(II)化合物或其可药用盐，其中R 任选包含一个或多个另外的R8

取代基，其中所述另外的R 各自独立地选自甲基、甲氧基和氟。

3.如权利要求1或2所述的式(II)化合物或其可药用盐，其中所述化合物为式(IV)或其可药用盐：其中m和n各自独立为1、2或3。

4.化合物，选自

{3-氟-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、

8-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、

8-(4-乙磺酰基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、

8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、

4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺、N-甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺、N-乙基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺、N，N-二甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺、N-甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯甲酰胺、吗啉-4-基-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-甲酮、

1-吗啉-4-基-2-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮、N-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-甲磺酰胺、

1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮、

1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮、

8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、{2-甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、{2-氟-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、{2-氯-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、

8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、

8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、

4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺、

2-(3，4-二甲氧基-苯基)-8-(4-甲磺酰基-苯基)-喹喔啉、

2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-(4-甲硫基甲基-苯基)-喹喔啉、

2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-喹喔啉、

2-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮、

2-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-1-(1，1-二氧化-硫代吗啉4-基)-乙酮、{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、N-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-甲磺酰胺、

2-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-2-氟-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮、{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-2-氟-苯基}-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-甲酮、

2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉、

8-(4-乙磺酰基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、

2-(4-{3-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮、

(2-氟-4-{3-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、N-(4-{3-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-甲磺酰胺、

8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、N-(3-{8-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-苯基)-甲磺酰胺、N-{3-[8-(4-乙磺酰基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺、(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、

2-(4-{3-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮、{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、(4-{8-[4-(1，1-二 氧 化 -硫 代 吗 啉 -4-基 甲 基 )-3-甲 基- 苯 基]-喹 喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫 代吗啉-4-基甲 基)-3，5-二氟-苯基]-喹 喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、

1-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮、{2-甲基-4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉4-基-甲酮、

8-(4-乙磺酰基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、

2-(2-氟-4-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、

8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉、

4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺、

2，N，N-三甲基-4-[8-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯甲酰胺、

4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺、(4-{8-[4-(1，1-二 氧 化 -硫 代 吗 啉 -4-基 甲 基 )-3-甲 基- 苯 基]-喹 喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、{4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、

{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、{2-甲基-4-[8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、(4-{8-[3-氯-4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫 代吗啉-4-基甲 基)-3，5-二氟-苯基]-喹 喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、{4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮、{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮、(4-{8-[3-氯-4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮、(2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮、

1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-{2-氟-4-[3-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉、

1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-{2-氟-4-[3-(4-咪唑-1-基甲基-3-甲基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮、(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-(2-氟-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-甲酮、

1-吗啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-乙酮、(2-氟-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、

2-(2-氟-4-{3-[3-甲基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮、

4-[8-(4-乙磺酰基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲氧基-苯酚、

2-{4-[7-氟-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮、{4-[7-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-甲基-4-{8-[3-甲基-4-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-苯基)-甲酮、[4-(8-{4-[1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基]-3-甲基-苯基}-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮、{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮、

2-(4-{3-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、

2-(2-氟-4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮、(2，6-二氟-4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉、

2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基]-8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉、

4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-N-(2--二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺、N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2，N-二甲基-苯甲酰胺、

8-[4-(1，1-二 氧 化 -硫 代 吗 啉-4- 基 甲 基)-3，5-二 氟 -苯 基]-2-(1- 哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、{2，6-二氟-4-[3-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

8-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、{2-甲基-4-[3-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮、

{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮、(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，

5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-甲酮、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、(4-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-喹喔啉、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹喔啉、

5-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺、

5-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺、

5-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺、

5-{8-[4-(1，1-二 氧化 -硫代 吗 啉-4-基 甲 基)-3，5-二 氟-苯 基]-喹 喔啉-2-基}-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺、(2-甲基-4-{3-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉、

2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉、

4-(2，6-二氟-4-{3-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉-5-基}-苄基)-哌嗪-2-酮、(2，6-二氟-4-{3-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、

4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺、

1-(4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-乙酮、

4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-喹喔啉、

4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

2-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉、环丙基-(4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮、

4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸甲酯、

1-(4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮、

4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、(外消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、(外消旋)-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-{4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-{4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-{4-[8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-{4-[8-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫 代吗啉-4-基甲 基)-2-甲基-苯基]-喹 喔啉-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-{4-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

8-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

8-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑基-4-基)-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-{3，5-二甲基-4-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

4-{3，5-二甲基-4-[8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉、

2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉、

2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉、(外消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯、(外消旋)-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、

8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、{3-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、(3-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、

(3-{8-[4-(1，1-二氧化-硫 代吗啉-4-基甲 基)-3，5-二氟-苯基]-喹 喔啉-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、(4-{8-[4-(1，1-二氧化- 硫代吗啉-4-基 甲基)-3，5-二氟-苯基 ]-喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-喹喔啉、

8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉、

4-{8-[4-(1，1-二 氧化 -硫 代吗 啉-4-基 甲 基)-3，5-二 氟-苯 基]-喹 喔啉-2-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇或其可药用盐。

5.化合物8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉，或其可药用盐。

6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗、预防增殖性或免疫性疾病或延缓其进程的药物中的用途。

7.根据权利要求6的用途，其中所述疾病为增殖性疾病，选自肿瘤疾病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化伴骨髓外化生。

8.根据权利要求6的用途，其中所述疾病为白血病。

9.根据权利要求6的用途，其中所述疾病为免疫性疾病，选自器官移植排斥、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、局限性回肠炎、1型糖尿病和1型糖尿病并发症。

10.药物制剂，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或可药用盐和可药用的载体或赋形剂。

11.根据权利要求10的制剂，其进一步包含一种或多种抗增殖化合物、细胞抑制化合物或细胞毒性化合物。

说明书

作为Janus激酶的酪氨酸激酶活性抑制剂的喹喔啉衍生物

发明领域

[0001] 本发明涉及化合物、其治疗用途和其他主题。特别是，本发明涉及可用作包括JAK-2和JAK-3激酶的Janus激酶的酪氨酸激酶活性抑制剂的化合物。

[0002] 发明背景

[0003] US 5721248和EP-A-0630895公开了4-位被二环基团取代的二氢吡啶化合物，所述二环基团可以是喹喔啉。此类化合物被描述为适用于心血管疾病的治疗。

[0004] 喹喔啉的2-位和8-位如下所示：

[0005]

[0006] 发明概述

[0007] 本发明提供了喹喔啉环的2-位和8-位被环状基团取代的喹喔啉化合物。此类化合物可用作包括JAK-2和JAK-3激酶的Janus激酶的酪氨酸激酶活性的抑制剂。因此，
此类化合物可用于治疗增殖性疾病如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症(polycythemia
vera)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)和骨髓纤维化伴骨髓外化
生。通过抑制JAK-3激酶，本发明化合物也具有作为免疫抑制剂的用途，例如用于治疗疾
病如器官移植排斥、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、局限性回肠炎
(Crohn’s disease)、1型糖尿病和1型糖尿病并发症。

[0008] 本发明化合物可以以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其他前药、盐以及互变异构体，并且权利要求包括此类化合物的所有变体形式。

[0009] 保护范围包括含有或声称含有本发明化合物的假冒或欺诈性产品，而不论其是否实际上确实含有此类化合物并且不论任何此类化合物是否以治疗有效量含有。

[0010] 保护范围包括含有描述或说明书和产品的包装，所述描述或说明书指明该包装含有本发明的物质或药物制剂，所述产品是或含有或者声称是或声称含有此类制剂或物质。
此类包装可以是但不必然是假冒或欺诈的。

[0011] 结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应当理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非它们
是不相容的。

[0012] 各种实施方案的描述

[0013] 本发明的实施方案如下描述。应理解的是，每一个实施方案中详细说明的特征可与其他详细说明的特征组合，以提供更多的实施方案。

[0014] 如本文所用的术语“烃基”包括完全由氢和碳原子组成的部分；此类基团可以包括脂肪族和/或芳香族部分。该部分可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、
17、18、19或20个碳原子。烃基基团的实例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如
甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；被芳基(例如苄基)或环烷基(例如
环丙基甲基)取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例
如苯基、萘基或芴基)等。

[0015] 如本文所用的术语“烷基”和“C1-8烷基”包括含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烷基部分。该术语包括例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁
基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基等的基团。特别是，烷基可以含有1、2、3或4
个碳原子。

[0016] 如本文所用的术语“链烯基”和“C2-6链烯基”包括如下的直链或支链烷基部分：其含有2、3、4、5或6个碳原子，此外含有至少一个双键，酌情E或Z立体化学。该术语包括
例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、
1-己烯基、2-己烯基和3- 己烯基等的基团。

[0017] 如本文所用的术语“炔基”和“C2-6炔基”包括如下的直链或支链烷基部分：其含有2、3、4、5或6个碳原子，此外含有至少一个三键。该术语包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙
炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔
基和3-己炔基等的基团。

[0018] 如本文所用的术语“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基是直链或支链的，并包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基含有1、2、3或4个碳原
子。该术语包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基
等的基团。

[0019] 如本文所用的术语“环烷基”包括含有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环族部分。该基团可以是桥连的或多环的环体系。更通常，环烷基基团是单环的。该术语包括例如环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基等的基团。

[0020] 如本文所用的术语“芳基″包括含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳香族环体系。芳基通常是苯基，但也可以是含有两个或多个环的多环体系，其中至少
一个环是芳香族的。该术语包括例如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等的基团。

[0021] 如本文所用的术语“碳环基”包括含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和(例如环烷基)或不饱和(例如芳基)的环部分。特别是，碳环基包括3-元至10-元环或环体系，特别是5-元至6-元环，其可以是饱和的或不饱和的。碳环部分
例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、
薁基、茚基、蒽基等。

[0022] 如本文所用的术语“杂环基”包括含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的饱和(例如杂环烷基)或不饱和(例如杂芳基)杂环基团，至少一个环原子选自氮、氧、磷、硅和硫。特别是，杂环基包括3-元至10-元环或环体系，且更特别是5-元至
6-元环，其可以是饱和的或不饱和的。

[0023] 杂环部分例如选自环氧乙烷基、吖丙啶基(azirinyl)、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯
基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪
基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌
啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、尤其是硫代吗啉代、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲
哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪
基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃
基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑
啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、
呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基等。

[0024] 如本文所用的术语“杂环烷基”包括含有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和杂环部分。该基团可以是多环环体系，但更通常是
单环的。该术语包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑
烷基、咪唑基、吲嗪烷基(indolizidinyl)、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹嗪烷
基(quinolizidinyl)等。

[0025] 如本文所用的术语“杂芳基”包括含有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的芳香族杂环体系，至少一个环原子选自氮、氧和硫。该基团可以是含有两个或更多
环的多环环体系，至少一个环是芳香族的，但该基团更通常是单环的。该术语包括例如嘧啶
基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、
吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-色烯基、噁唑
基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、喋啶基等的基团。

[0026] 如本文所用的术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。特别是，卤素可以是 F或Cl，其中更通常是F。

[0027] 如本文所用关于部分的术语“取代的”是指所述部分中的一个或多个、尤其至多5个、更尤其1、2或3个氢原子各自独立地被相应数目的所述取代基替代。如本文所用的术
语“任选取代的”是指取代的或未取代的。当然，应当理解，取代基仅存在于对它们而言化
学上合理的位置，本领域技术人员不用付出过多努力即能够判定(实验地或理论地)特定
的取代是否合理。例如，当与带有不饱和(例如烯族)键的碳原子结合时，带有游离氢的氨
基或羟基基团可能是不稳定的。此外，当然应当理解，本文所述的取代基本身可以被任何取
代基取代，这取决于前面提到的本领域技术人员所承认的适当取代。

[0028] 如本文所用的术语“药学上可接受的”包括那些化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在可靠的医学判断范围内，适用于与人类或动物的组织接触，而没有过量毒性、刺激、
过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。该术语包括对人用和兽用目
的而言的可接受性。

[0029] 当两个或多个部分被描述为“各自独立地”选自一些原子或基团时，这是指所述部分可以是相同或不同的。因此，每一个部分的身份独立于一个或多个其它部分的身份。

[0030] 本发明提供了其中喹喔啉环的2-位和8-位被环状基团取代的喹喔啉化合物。环状基团可以是相同或不同的，且可以是取代的或未取代的。在各实施方案中，环状基团为碳
环基或杂环基，且为取代的或未取代的。

[0031] 本发明包括式(I)的喹喔啉化合物或其可药用盐或前药：

[0032]

[0033] 其中

[0034] R1为碳环基或杂环基，其中任何一个任选被1、2、3、4或5个R7取代；

[0035] R2为碳环基或杂环基，其中任何一个任选被1、2、3、4或5个R8取代；

[0036] R3、R4、R5和R6各自独立为氢或R9；且

[0037] R7、R8和R9各自独立选自有机和无机取代基。

[0038] R1

[0039] 根据式(I)，R1为碳环基或杂环基，其中任何一个任选被1、2、3、4或5个R7取代。

[0040] 在一个实施方案中，R1包含含有3、4、5、6或7个环原子的单环。或者，R1可包含含有2个或更多个稠环的稠环体系，例如两个含有5或6个环成员的稠环。

[0041] 在一个特定实施方案中，R1为5-元或6-元碳环或杂环，且任选被1、2、3、4或5个7 1 1
R 取代。R 可以是芳香族的或杂芳香族的。或者，R 可以是饱和基团，例如任选被1、2、3、4
7 1
或5个R 取代的环烷基。R 也可以是不饱和碳环或不饱和杂环部分。

[0042] 可提及其中R1为芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基或吡唑基)的化7 7
合物，其中任何一个任选被一个或更多个R 基团、例如1、2、3、4或5个R 基团取代。特别
1 7 1
提及其中R 为任选被1、2、3、4或5个R 基团取代的苯基的化合物。还特别提及其中R 为
7 1
任选被1、2、3或4个R 取代的吡啶基的化合物。还特别提及其中R 为任选被1、2或3个
7
R 取代的吡唑基的化合物。

[0043] 在某些化合物中，R1被至少1个R7、例如1、2或3个R7取代。特别提及其中R1为7 7
各自独立被1、2或3个R、优选1或2个R 取代的苯基或吡啶基或吡唑基的化合物。

[0044] 如果存在，R7或每一个R7独立选自有机或无机取代基。

[0045] 在某些化合物中，至少一个R7独立选自-W-R10，其中：

[0046] W为键或连接体，其含有1至20个(例如1至8个)链中原子且例如含有一个或11 13
多个连接物，所述连接物选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R )-、任选被1、2、3、4或5个R 取
13
代的亚烃基和任选被1、2、3、4或5个R 取代的亚杂环基；

[0047] R10选自氢，除了W为键时之外；任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；和任选被13
1、2、3、4或5个R 取代的-(CH2)k-杂环基；

[0048] R11选自R12、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12和-S(O)1R12；

[0049] R12选自氢；任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R13取代的-(CH2)k-杂环基；

[0050] R13选自R14；任选被1、2、3、4或5个R14取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R14取代的-(CH2)k-杂环基；

[0051] R14独立选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR15、-OR15、-C(O)R15、-C(O)N(R15)16 15 15 15 15 16 15 15 16 15 16 15
R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(NR )N(R )R 、-S(O)1R 、-S(O)1N(R )R 、-N(R )R 、-N(R )
15 16 15 16 15 16
N(R )R 、-N(R )C(O)R 和-N(R )S(O)1R ；

[0052] R15和R16各自独立为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其中任何一个任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧
基；

[0053] k为0、1、2、3、4、5或6；且

[0054] l为0、1或2。

[0055] 在一个实施方案中，W为键或选自下列连接体：

[0056] -W1-；

[0057] -W1-W2-；

[0058] -W1-W2-W3-；

[0059] -W1-W2-W3-W4-；和

[0060] -W1-W2-W3-W4-W5-；

[0061] 其中W1、W2、W3、W4和W5各自独立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R11)-、任选被1、2、13 13
3、4或5个R 取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)和任选被1、2、3、4或5个R 取代的亚杂
环基。

[0062] 提及其中W为-W1-、-W1-W2-或-W1-W2-W3-的化合物。

[0063] 还提及其中W为键或含有1、2、3或4个连接物的连接体的化合物， 所述连接物独11 13
立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R )-和任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6亚烷基(例
如亚甲基或亚乙基)。

[0064] 包括其中R10为任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基如C1-6烷基的化合物。本发10 13 10
明还包括其中R 为任选被1、2、3、4或5个R 取代的杂环基的化合物。例如，R 可以是
13
任选被1、2、3、4或5个R 取代的含氮杂环，例如哌啶基(例如4-哌啶基)、哌嗪基或吗啉
基。

[0065] 在某些化合物中，R1被至少一个R7取代，其中所述R7选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6
烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6
烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中任何存在的C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所
述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。

[0066] 提及的是其中R1被1、2或3个R7取代的化合物，其中至少一个R7选自羟基、任选13 13
被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷基、任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷氧基、任选
13 15 15 16 15 16
被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷氧基烷基、-S(O)1R 、-S(O)1N(R )R 和-N(R )S(O)1R ，
15 16 13
其中R 和R 通常各自为氢或任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷基。

[0067] 例如，R1可以是被1、2或3个R7取代的苯基，其中至少一个R7为C1-6烷基，例如C1、C2、C3或C4烷基，或C1-6烷氧基，例如C1、C2、C3或C4烷氧基，其中任何一个任选被1、2、3、
13 1 7 7
4或5个R 取代。提及其中R 为被1、2或3个R 取代的苯基的化合物，其中至少一个R
1
为甲基或乙基。还提及其中R 为被2个或3个基团取代的苯基的化合物，所述基团选自甲
1
氧基或乙氧基。例如，R 可选自3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基和3，4，5-三甲氧
1
基苯基。特别提及其中R 为3，4，5-三甲氧基苯基的化合物。

[0068] 在某些化合物中，R1被1、2或3个R7取代，其中至少一个R7为-W-R10。例如，R1可7 7 10 7
以是被1、2或3个R 取代的苯基，其中至少一个R 为-W-R 。包括其中所述至少一个R 存
在于苯基环的4-位的化合物。例如，所述W 可以是键或含有1、2、3、4或5个连接物的连接
11 13
体，所述连接物独立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R )-和任选被1、2、3、4或5个R 取代
的C1-6亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。在某些化合物中，所述W为键。在其它化合物中，
所述W选自-C(O)-、C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-O-，其中C1-6亚烷基部分
13 10
(例如C1、C2、C3或C4亚烷基)任选被1、2、3、4或5个R 取代。例如，所述R 可以是任选
13 1
被1、2、3、4或5个R 取代的杂环基，例如吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑基或哌嗪基。R
7 7
可含有一个或更多个其他R 取代基，其中所述其他R 独立选自例如C1-6烷基(例如甲基或
乙基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和卤素(例如氟或氯)。

[0069] R2

[0070] 根据式(I)，R2为碳环基或杂环基，其中任何一个任选被1、2、3、4或5个R8取代。

[0071] 在一个实施方案中，R2包含含有3、4、5、6或7个环原子的单环。或者，R2可包含含有2个或更多个稠环的稠环体系，例如两个含有5或6个环成员的稠环。

[0072] 在一个实施方案中，R2为5-元或6-元碳环或杂环，且任选被1、2、3、4或5个R82 2 7
取代。R 可以是芳香族的。或者，R 可以是饱和基团，例如任选被1、2、3、4或5个R 取代
的环烷基。

[0073] 提及其中R2为芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如哌啶基)的化合物，其中8 2 8
任何一个任选被1、2、3、4或5个R 取代。特别提及其中R 为任选被1、2、3、4或5个R 取
代的苯基的化合物。

[0074] 在某些化合物中，R2被至少1个、例如1、2或3个R8取代。特别提及其中R2为被8
1、2或3个R 取代的苯基的化合物。

[0075] 在特定的化合物中，R2不同于任选取代的二氢吡啶基。

[0076] 如果存在，R8或每一个R8独立选自有机或无机取代基。

[0077] 在某些化合物中，至少一个R8独立选自-Y-R17，其中：

[0078] Y为键或含有1至20个(例如1至8个)链中原子且例如含有一个或多个连接物11 13
的连接体，所述连接物选自O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R )-、任选 被1、2、3、4或5个R 取代
13
的亚烃基和任选被1、2、3、4或5个R 取代的亚杂环基；且

[0079] R17选自氢，除了当W为键时之外；任选被1、2、3、4或5个R13取代的烃基；和任选13
被1、2、3、4或5个R 取代的-(CH2)k-杂环基；

[0080] 且其中R11和R13如本文其它地方所定义。

[0081] 在一个实施方案中，Y选自下列连接体：

[0082] -Y1-；

[0083] -Y1-Y2-；

[0084] -Y1-Y2-Y3-；

[0085] -Y1-Y2-Y3-Y4-；和

[0086] -Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-；

[0087] 其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R11)-、任选被1、2、13 13
3、4或5个R 取代的亚烃基(例如C1-5亚烷基)和任选被1、2、3、4或5个R 取代的亚杂
环基。

[0088] 提及其中Y为-Y1-、-Y1-Y2-或-Y1-Y2-Y3-的化合物。还提及其中Y为键或含有1、2、11
3或4个连接物的连接体的化合物，所述连接物独立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R )-和
13
任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6亚烷基。

[0089] 本发明包括其中R17为任选被1、2、3、4或5个R13取代的杂环基的化合物。特别提17 13
及其中R 为任选被1、2、3、4或5个R 取代的含氮杂环、例如哌嗪基或吗啉基的化合物。

[0090] 在某些化合物中，R2被至少一个R8取代，其中所述R8选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6
烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中任何存在
的C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基
和C1-6烷氧基。

[0091] 提及其中R2被1、2或3个R8取代的化合物，其中至少一个R8包含 选自-S(O)1-(例11 2 8
如-S(O)2-)和-N(R )-的基团。包括其中R 为被1、2或3个R 取代的苯基的化合物，其
8 11
中至少一个R 包含选自-S(O)1-(例如-S(O)2-)和-N(R )-的基团。例如，所述至少一个
8 15 15 16 15 16 15 16
R 可以是-S(O)1R 、-S(O)1N(R )R 或-N(R )S(O)1R ，其中R 和R 通常各自为氢或任选
13
被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷基。

[0092] 在其它化合物中，R2被1、2或3个R8取代，其中至少一个R8为-Y-R17。包括其2 8 8 17
中R 为被1、2或3个R 取代的苯基的化合物，其中至少一个R 为-Y-R 。包括其中所
8
述至少一个R 存在于苯基环的4-位的化合物。例如，所述Y可以是键或含有1、2、3或4
11
个连接物的连接体，所述连接物独立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R )-和任选被1、2、
13
3、4或5个R 取代的C1-6亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。在某些化合物中，所述Y选
自-C(O)-、-C1-6亚烷基-、-C(O)-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-C(O)-，其中C1-6亚烷基(例
13
如C1、C2、C3或C4亚烷基)部分任选被1、2、3、4或5个R 取代。在特定的化合物中，所述
17
Y选自-C(O)-、-CH2-、-C(C1-6烷基)2、-C(O)-CH2-和-CH2-C(O)-。例如，所述R 可以是任
13
选被1、2、3、4或5个R 取代的杂环基，例如吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。包括其中所述
17 13 2
R 为任选被1、2或3个R 取代的1，1-二氧化-硫代吗啉基的化合物。提及其中R 为苯
8 17 17 17
基且所述至少一个R 为-C(O)R 或-CH2C(O)R 的化合物，其中R 为任选被1、2、3、4或5
13 2 8
个R 取代的杂环基(例如吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基)。R 可包含一个或更多个其他R
8
取代基，其中所述其他R 独立选自例如C1-6烷基(例如甲基或乙基)、C1-6烷氧基(例如甲
氧基或乙氧基)和卤素(例如氟或氯)。

[0093] R3、R4、R5和R6

[0094] 根据式(I)，R3、R4、R5和R6各自独立为氢或R9，其中各自独立为氢或R9，其中R9或9
每一个R 独立选自有机或无机取代基。

[0095] 在一个实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立为氢或R9，其中R9或每一个R9独立选13 13
自R ，其中R 如本文其它地方所定义。

[0096] 提及其中R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、卤素(例如氟或氯)、氰 基、羟基、C1-8烷13 14 13 14
基和-N(R )R 的化合物，其中R 和R 各自独立为氢或C1-8烷基。

[0097] 进一步提及下列化合物：其中R3和R4各自独立选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基13 14 5 6 13 14 13 14
和-N(R )R ；且R 和R 各自独立选自氢、羟基和-N(R )R ；且其中R 和R 各自独立为
4
氢或C1-8烷基。在一些化合物中，R 为C1-6烷基(例如甲基)或卤素(例如氟或氯)。

[0098] 本发明包括其中R3、R4、R5和R6中的至少一个为氢的化合物。包括其中R3、R4和R56
各自为氢的化合物。还包括其中R 为氢的化合物。

[0099] 特别提及下式化合物或其可药用盐或前药：

[0100]1 7 2 8

[0101] 在一个实施方案中，R 被至少一个R 取代，且R 被至少一个R 取代。

[0102] 还提及下式化合物或其可药用盐或前药：

[0103]

[0104] 其中m和n各自独立为1、2、3、4或5。

[0105] 特别提及下式化合物或其可药用盐或前药：

[0106]

[0107] 其中m和n各自独立为1、2、3、4或5。

[0108] 包括所述式中m和n各自独立为1、2或3的化合物

[0109] 在式(III)和(IV)的某些化合物中，至少一个R7选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷
基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷
基)和-N(C1-6烷基)2，其中任何存在的C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述
取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。

[0110] 在式(III)和(IV)的特定化合物中，至少一个R7选自羟基、任选被1、2、13 13
3、4或5个R 取代的C1-6烷氧基、任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷氧基烷
15 15 16 15 16 15 16
基、-S(O)1R 、-S(O)1N(R )R 和-N(R )S(O)1R ，其中R 和R 通常各自为氢或任选被1、
13 7
2、3、4或5个R 取代的C1-6烷基。在式(III)和(IV)的其它化合物中，至少一个R 独立
13
为任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷氧基，例如C1、C2、C3或C4烷氧基。

[0111] 在所述通式的其它化合物中，至少一个R7为-W-R10。包括其中所述至少一个R7存在于苯基环的4-位的化合物。例如，所述W可以为键或含有1、2、3或4个连接物的连接体，
11 13
所述连接物独立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1--N(R )-和任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6
亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。在某些化合物中，所述W为键。在其它化合物中，所述W
选自-C(O)-、-O-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-O-，其中C1-6亚烷基(例如C1、C2、C3或C4亚
13 10
烷基)部分任选被1、2、3、4或5个R 取代。例如，所述R 可以为任选被1、2、3、4或5个
13 1
R 取代的杂环基，例如吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑基或哌嗪基。R 可包含一个或更多
7 7
个其他R 取代基，其中所述其他R 独立选自例如C1-6烷基(例如甲基或乙基)、C1-6烷氧基
(例如甲氧基或乙氧基)和卤素(例如氟或氯)。

[0112] 在式(III)和(IV)的某些化合物中，至少一个R8选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6
烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、 -NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH-C1-6烷
基、-C(O)N(C1-6烷基)2和-S(O)1-C1-6烷基，其中任何存在的C1-6烷基任选被1、2、3、4或5
个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。

[0113] 在所述通式的其它化合物中，至少一个R8包含选自-S(O)1-(例如-S(O)2-)11 8 15 15 16 15
和-N(R )-的基团。例如，所述至少一个R 可以是-S(O)1R 、-S(O)1N(R )R 或-N(R )
16 15 16 13
S(O)1R ，其中R 和R 通常各自为氢或任选被1、2、3、4或5个R 取代的C1-6烷基。

[0114] 在所述通式的其它化合物中，至少一个R8为-Y-R17。包括其中所述至少一个R8存在于苯基环4-位的化合物。例如，所述Y可以为键或含有1、2、3或4个连接物的连接
11 13
体，所述连接物独立选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R )-和任选被1、2、3、4或5个R 取
代的C1-6亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。在某些化合物中，所述Y选自-C(O)-、-C1-6
亚烷基-、-C(O)-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-C(O)-，其中C1-6亚烷基(例如C1、C2、
13
C3或C4亚烷基)部分任选被1、2、3、4或5个R 取代。在特定的化合物中，所述Y选
17
自-C(O)-、-CH2-、-C(C1-6烷基)2、-C(O)-CH2-和-CH2-C(O)-。例如，所述R 可以为任选被
13 17
1、2、3、4或5个R 取代的杂环基，例如吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。包括其中所述R 为
13
任选被1、2或3个R 取代的1，1-二氧化-硫代吗啉基的化合物。提及其中所述至少一个
8 17 17 17 13
R 为-C(O)R 或-CH2C(O)R 的化合物，其中R 为任选被1、2、3、4或5个R 取代的杂环基
2 8
(例如吗啉基、哌嗪基或1，1-二氧化-硫代吗啉基)。R 可包含一个或更多个其他R 取代
8
基，其中所述其他R 独立选自例如C1-6烷基(例如甲基或乙基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基
或乙氧基)和卤素(例如氟或氯)。

[0115] 本发明化合物可以是可药用盐的形式。可药用盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法而合成。通常地，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱
形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备；通常，
非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适当的盐的目录参见“雷明顿药
物科学”(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack出版社，Easton， Pa.，
US，1985，1418页，其公开内容在此引入作为参考；还参见Stahl等人编辑，“药用盐性质、选
择和用途手册(Handbook of PharmaceuticalSalts Properties Selection and Use)”，
Verlag Helvetica Chimica Acta和Wiley-VCH，2002。

[0116] 因此，本发明还包括所公开化合物的可药用盐，其中母体化合物被修饰为其酸或碱盐。例如，由无机或有机酸或碱形成的常规无毒性盐或季铵盐。此类酸加成盐的实例包
括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸
盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马
酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、
2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶
酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石
酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐、碱土金
属盐例如钙和镁盐、与有机碱的盐例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺，和与氨基酸如精
氨酸、赖氨酸等的盐等。而且，碱性含氮基团可以用下列物质季铵化：低级烷基卤化物，如
甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基
和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化
物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。

[0117] 本发明包括本发明活性药学物质的前药，例如其中一个或多个官能团被保护或衍生化，但在体内可以转化成该官能团，例如在羧酸酯的情况下可在体内转化为游离酸，或在
保护胺的情况下可以转化为游离氨基基团。如本文所用的术语“前药”特别是表示例如通
过在血液中水解而在体内快速转化为母体化合物的化合物。详细的讨论提供在T.Higuchi
和V.Stella，“作为新递送体系的前药”(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，
A.C.S.学术讨论会丛刊第14卷，Edward B.Roche编辑，“药物设计中的生物可逆性载
体”(Bioreversible Carriers in Drug Design)，American Pharmaceutical Association
和Pergamon Press，1987；H Bundgaard编辑，“前药的设计”(Design of Prodrugs)，
Elsevier，1985；和Judkins等人，“合成通讯”(Synthetic communications)，26(23)，
4351-4367(1996)，将上述各篇文献引入本文作为参考。

[0118] 因此，前药包括含有已被转变成其可逆衍生物的官能团的药物。通常来说，此类前药通过水解转化为活性药物。可以提及的实例如下：

[0119] 官能团 可逆衍生物

[0120] 羧酸 酯，包括例如酰氧基烷基酯、酰胺

[0121] 醇 酯，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸酯

[0122] 胺 酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、烯胺

[0123] 羰基(醛、酮)亚胺、肟、缩醛/缩酮、烯醇酯、噁唑烷和噻唑烷

[0124] 前药还包括可通过氧化或还原反应转变为活性药物的化合物。作为氧化活化的实例可以提及N-和O-脱烷基化、氧化脱氨、N-氧化和环氧化。作为还原活化的实例可以提
及偶氮还原、亚砜还原、二硫化物还原、生物还原烷基化和硝基还原。

[0125] 对于前药的代谢活化还可提及核苷酸活化、磷酸化活化和脱羧活化。对于其它信息，参见“药物设计和药物作用的有机化学”(The OrganicChemistry of Drug Design and
Drug Action)，R B Silverman(特别是第8章，第497-546页)，将其引入本文作为参考。

[0126] 保护基团的使用详尽描述在“有机化学中的保护基团”(ProtectiveGroups inOrganic Chemistry)，由J W F McOmie编辑，PlenumPress(1973)，和“有机合成中的保护
基团”(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版，T W Greene & Pg M Wutz，
Wiley-Interscience(1991)。

[0127] 因此，本领域技术人员应当理解，尽管本发明化合物的被保护的衍生物可能不具有这样的药理活性，但是它们可以例如胃肠外或口服施用，此后在体内代谢生成具有药理
活性的本发明化合物。因此，此类衍生物是“前药”的实例。所述化合物的所有前药包括在
本发明范围内。

[0128] 本文提及的一些基团(尤其是含有杂原子和共轭键的那些)可以以互变 异构形式存在，所有这些互变异构体包括在本公开的范围内。更通常，许多物质可以以平衡状态存
在，例如在有机酸及其配对阴离子的情况下；因此，本文提及的物质包括其所有平衡形式。

[0129] 本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此可能显示旋光和/或非对映异构现象。此类化合物可以以旋光活性形式或以旋光异构体混合物形式，例如外消
旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物是本发明的部分。因
此，本文给出的任何给定通式用来表示外消旋物、一个或多个对映异构体形式、一个或多个
非对映异构体形式、一个或多个阻转异构体形式及其混合物。而且，某些结构可以以几何异
构体(即顺式和反式异构体)、以互变异构体或阻转异构体存在。所有非对映异构体可以采
用常规技术、例如色谱法或分步结晶分离。可以采用常规、例如分步结晶或HPLC技术分离
这些化合物的外消旋混合物或其它混合物，来分离各种立体异构体。或者，所需的旋光异构
体可以如下得到：使适当的光学活性起始原料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反
应；或例如用纯手性酸衍生化，然后用常规手段、例如HPLC、硅胶色谱法分离非对映异构体
衍生物。所有的立体异构体包括在本公开范围内。当公开单一对映异构体或非对映异构体
时，该公开还包括另一对映异构体或非对映异构体以及外消旋物；就此而言，具体称谓是针
对本文所列出的特定化合物。

[0130] 本发明化合物还可以存在几何异构体。本发明涉及由围绕碳-碳双键的取代基的排列产生的各种几何异构体及其混合物，并将这些异构体指定为Z或E构型，其中术语“Z”
表示取代基在碳-碳双键的同侧，而术语“E”表示取代基在碳-碳双键的对侧。

[0131] 因此，本发明包括所定义化合物的所有变体形式，例如任何互变异构体或任何可药用盐、酯、酸或所定义化合物的其它变体和它们的互变异构体以及底物，其在施用后能
够直接或间接提供如上所定义的化合物，或者提供能够与此类化合物以平衡状态存在的物
质。而且，本文给出的任何通式用来表示此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混
合物。

[0132] 本文给出的任何通式还用于表示此类化合物的未标记形式和同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子
质量或质量数的原子替代。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、
2 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125
氟和氯的同位素，例如分别为 H、H、C、C、C、N、F、P、P、S、Cl、I。各种同位素标
3 13 14
记的本发明化合物、例如纳入放射性同位素如 H、C和 C的那些本发明化合物。这些同位
14 2 3
素标记的化合物可用于代谢研究(优选含有 C)、反应动力研究(含有例如 H或 H)、检测
或显像技术，如正电子发射断层摄像术(PET)或单电子发射计算机断层摄像术(SPECT)，包
18
括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别是，F或标记的化合物可以
2
特别优选用于PET或SPECT研究。进一步，用较重的同位素如氘(即 H)取代可以提供某
些由更好的代谢稳定性引起的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需要减少。同位素标
记的本发明化合物及其前药一般可通过进行下述流程或实施例和制备例中所公开的操作、
用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂而制备。

[0133] 本发明化合物可以使用例如Suzuki(Miyaura)或类似的偶联反应例如Stille反应制备。作为例证，本发明化合物可以根据下述流程制备：

[0134]

[0135] 流程1

[0136]

[0137] 流程2

[0138]

[0139] 流程3

[0140] 应当理解，上面详述的方法仅用于阐明本发明，而不应当解释为限制本发明。利用本领域技术人员公知的相似或类似的试剂和/或条件的方法(例如类似的碱、溶剂、催化
剂、配体或反应温度)也可以用于获得本发明化合物。

[0141] 任何所得到的终产物或中间体的混合物可以根据各组分的物理化学性质差异、用公知的手段分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分步结晶或通过形成盐
(如果在这种情况下为适当或可行的话)进行分离。

[0142] 本发明化合物具有如上下文中所述的有价值的药理性质。这些化合物可用于治疗(即治疗、预防或延缓进程)增殖性疾病和免疫性疾病。

[0143] 因此，本发明还涉及用于治疗患者增殖性疾病的方法，其包括施用有效对抗所述疾病的量的本发明化合物或其可药用盐或前药。该患者一般为需要这种治疗的温血动物。

[0144] 本发明还涉及药物组合物，其包括有效量、尤其是有效治疗上述病症之一的量的本发明化合物或它们的可药用盐和可药用载体，所述可药用载体适用于局部、肠内、例如口
腔或直肠或胃肠外施用并可以是无机或有机、固体或液体。用于口服施用的药物组合物可
以尤其是包含活性成分与稀释剂和/或润滑剂的片剂或明胶胶囊。片剂还可包含粘合剂以
及如有需要的崩解剂和/或泡腾混合物、或吸附剂、着色剂、调味剂和增甜剂。还可能使用
以胃肠外可施用组合物形式或输液形式的本发明的药理活性化合物。如有需要可包含其它
药理活性的物质的本药物组合物用本身公知的手段、例如借助于常规混合、制粒、成型、溶
解或冻干方法制备，并且包含约1％至95％、尤其约1％至约20％的活性成分。

[0145] 待施用的活性成分的剂量可取决于多种因素，包括患者的类型、种类、年龄、重量、性别和医学症状；待治疗症状的严重性；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所用的具体化
合物。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定并且开出有效量的所需药物以
预防、对抗或阻止症状的进程。实现产生功效而没有毒性的范围内的药物浓度的最佳精密
度需要基于药物对靶位的利用度动力学的方案。这包括药物的分布、平衡和消除因素。通
常，本发明化合物可以以约1mg至1000mg的日剂量应用。

[0146] 本发明化合物可以单独施用或与一种或多种其它治疗剂组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式或本发明化合物与一种或多种其它治疗剂交错或相互独立施用，或
固定组合与一种或多种其它治疗剂的组合施用。此外或另外地，式I化合物可以与化疗法、
放射疗法、免疫疗法、手术介入或这些方法的联合组合施用，尤其用于肿瘤治疗。长期治疗
同样是可能的，如同上述其它治疗策略情况中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤 消退
后维持患者状态的治疗，或者甚至是化学预防性治疗，例如在处危患者中。

[0147] 用于可能组合的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖化合物、细胞抑制化合物或细胞毒性化合物，例如一种或数种选自下组的物质：包括但不限于多胺生物合成抑制剂；蛋
白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶
抑制剂，如EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如
PTK787或 或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如STI571( )；细胞
因子，负生长调节剂如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制剂如来曲唑( )或阿那
曲唑；SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂如
伊立替康；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂如紫杉醇或埃坡霉素；烷化剂；抗增殖性抗
代谢剂如吉西他滨或卡培他滨；铂化合物如卡铂或顺铂；双膦酸类例如 或
以及单克隆抗体，例如抗HER2，如曲妥单抗。

[0148] 由代码编号、通用名或商标名确定的活性剂的结构可以从标准汇编“默克索引(Merck Index)”的现行版本或者从数据库例如PatentsInternational(例如IMS World
Publications)获得。其相应的内容由此并入本文作为参考。

[0149] 以下实施例用于阐明本发明。

[0150] 缩写

[0151] 以下缩写用于实施例：

[0152] AcOH 乙酸

[0153] DMA N，N-二甲基乙酰胺

[0154] DMF N，N-二甲基甲酰胺

[0155] EtOH 乙醇

[0156] H.V. 高真空

[0157] KOAc 醋酸钾

[0158] min 分钟

[0159] PdCl2(dppf).CH2Cl2 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷

[0160] PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)

[0161] Pd(OAc)2 醋酸钯(II)

[0162] Ra-Ni 阮内镍

[0163] Rt 保留时间

[0164] RT 室温

[0165] S-Phos 2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯

[0166] DMAP 4-(二甲氨基)吡啶

[0167] TFA 三氟乙酸

[0168] UPLC 超高效液相色谱法

[0169] HPLC 高效液相色谱法

[0170] HPLC条件

[0171] A：

[0172] 系统 配备Waters Micromass ZQ的Agilent 1100系列

[0173] 柱 XBridge C182.5微米，3×30mm

[0174] 洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，都含有0.1％TFA

[0175] 流速 1.4-2.4mL/min

[0176] 梯度 在2.4min内10-90％B

[0177] B：

[0178] 系统 Agilent 1100系列

[0179] 柱 Macherey-Nagel CC125/4Nucleosil 100-3C18HD

[0180] 柱温 30℃

[0181] 洗脱剂 A：H2O，B：乙腈，都含有0.1％TFA

[0182] 流速 1.0mL/min

[0183] 梯度 在7.0min内2-100％B

[0184] 代硼酸(boronic acid)或代硼酸酯起始化合物的制备

[0185] 以下制备例阐明了用于实施例制备中的代硼酸或代硼酸酯的合成。如果未详细说明，则代硼酸或酯得自商业来源。芳基代硼酸酯根据Miyaura等人，J.Org.Chem.1995，60，
7508-7510的改进方法、由它们相应的卤代芳烃而制得。

[0186] 制备例1：

[0187] (4-代硼酸-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮：

[0188]

[0189] 向微波管中装入1.499g(5.2mmol)(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(CAS897016-95-4)、1.48g(5.71mmol)双(频哪醇合(pinacolato))二硼、127mg(0.15mmol)
PdCl2(dppf).CH2Cl2和1.02g(10.4mmol)KOAc。真空/用氩气净化循环数次后，加入6ml干
燥DMA。然后将反应混合物在80℃加热15小时。冷却后，将反应混合物在EtOAc与水之间
分配。将水相用水反萃取两次。将合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，
将滤液真空浓缩，在HV干燥后，得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。注
意：该代硼酸酯在反应条件下水解成其相应的代硼酸。

[0190] 制备例2：

[0191] 1-吗啉-4-基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酮

[0192]

[0193] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用2-(4-溴-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(CAS 349428-85-9)。

[0194] 制备例3：

[0195] 2-(4-溴-苯基)-1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-乙酮

[0196]

[0197] 将1.17g(5mmol)(4-溴-苯基)-乙酰氯(CAS 37859-24-8)在25ml CH2Cl2中的溶液逐滴加入到710mg(5.25mmol)硫代吗啉1，1-二氧化物在25mlCH2Cl2中的溶液中。添
加完成后，将反应混合物在水与CH2Cl2之间分配。将水相用CH2Cl2反萃取两次。将合并的
有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色残渣。

[0198] 制备例4

[0199] 1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酮

[0200]

[0201] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用2-(4-溴-苯基)-1-(1，1-二氧化- 硫代吗啉-4-基)-乙酮(如制备例3中制备)。

[0202] 制备例5：

[0203] 1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酮

[0204]

[0205] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用2-(4-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(CAS 349430-56-4)。

[0206] 制备例6：

[0207] [2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮

[0208]

[0209] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(CAS 276677-17-9)。

[0210] 制备例7：

[0211] (4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0212]

[0213] 将 3.8ml(44mmol) 草 酰 氯 在 30ml CH2Cl2 中 的 溶 液 逐 滴 加 入 到4.88g(21.9mmol)4-溴-2-氟苯甲酸在180ml CH2Cl2中的冰冷溶液。添加完成后，除去
冷却浴，在RT保持搅拌15小时。将溶剂蒸发至干，在真空下干燥所得无色残渣，然后用
80ml CH2Cl2稀释。然后将2-氟-4-溴苯甲酰氯(CAS 151982-51-3)溶液逐滴加入到
9.55ml(54.7mmol)二异丙基乙胺、2.01ml(23mmol)吗啉在100ml CH2Cl2中的混合物中。1
小时30分钟后，将反应混合物用水稀释，将两相分离。将水相用CH2Cl2反萃取，将合并的有
机萃取液用水、饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，在HV干燥后，得到标
题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0214] 制备例8：

[0215] [2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮

[0216]

[0217] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(如制备例7中获得)。

[0218] 制备例9：

[0219] 4-(4-溴-苄基)-硫代吗啉-1，1-二氧化物

[0220]

[0221] 将2.18ml(15.5mmol)三乙胺加入到1.28g(5mmol)4-溴苄基溴和944mg(5.5mmol)硫代吗啉-1，1-二氧化物盐酸盐在15ml DMF中的无色悬液。在RT 3小时后，将反应混合
物在CH2Cl2与H2O之间分配。将水相用CH2Cl2反萃取四次。将合并的有机萃取液用水、饱
和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，在HV干燥后，得到标题化合物，其未经
进一步纯化而用于下一步骤。

[0222] 制备例10：

[0223] 4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0224]

[0225] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-苄基)-硫代吗啉-1，1-二氧化物(如制备例9中获得)。

[0226] 制备例11：

[0227] 4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉

[0228]

[0229] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2-氟-苄基)-吗啉(CAS338454-98-1)。

[0230] 制备例12：

[0231] (4-溴-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0232]

[0233] 将0.850ml(10mmol) 草 酰 氯 在 20ml CH2Cl2 中 的 溶 液 逐 滴 加 入 到1.10g(5mmol)4-溴-2-甲基苯甲酸在30ml CH2Cl2中的冰冷溶液。添加完成后，除去冷却浴，
在RT保持搅拌1小时。将溶剂蒸发至干，在真空下干燥所得无色残渣，然后用25ml CH2Cl2
稀释。然后将此溶液逐滴加入到1.01g(10mmol)N-甲基哌嗪在25ml CH2Cl2中的混合物。
1小时30分钟后，将反应混合物用水稀释，将两相分离。将水相用CH2Cl2反萃取，将合并的
有机萃取液用NaHCO3饱和溶液、水、饱和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓
缩，在HV干燥后，得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0234] 制备例13：

[0235] (4-甲基-哌嗪-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮

[0236]

[0237] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(如制备例12中获得)。

[0238] 制备例14：

[0239] 4-溴-2-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-苯

[0240]

[0241] 将2.0g(9.65mmol)4-溴愈创木酚和1.89g(5.8mmol)Cs2CO3悬于20.0ml干燥DMF中，在氩气流下于RT加入1.02ml(10.6mmol)2-溴乙基甲基醚。将所得淡褐色悬液加热至
100℃达15小时。冷却后，将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将水相用EtOAc反萃取
两次。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色
残渣。

[0242] 制备例15：

[0243] 2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷

[0244]

[0245] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-溴-2-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(如制备例14中获得)。

[0246] 制备例16：

[0247] 4-(4-溴-2-氟-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0248]

[0249] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用4-溴-2-氟苄基溴。

[0250] 制备例17：

[0251] 4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0252]

[0253] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2-氟-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(如制备例16中获得)。

[0254] 制备例18：

[0255] 2-(4-溴-2-氟-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0256]

[0257] 类似 于制 备例12获 得标 题化合 物，但 使用4-溴 -2-氟苯 基乙 酸(CAS114897-92-6)和吗啉。

[0258] 制备例19：

[0259] 2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1-吗啉-4-基-乙酮

[0260]

[0261] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用2-(4-溴-2-氟-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(如制备例18中获得)。

[0262] 制备例20：

[0263] 4-溴-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺

[0264]

[0265] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用N，N-二甲胺。

[0266] 制备例21：

[0267] 2，N，N-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

[0268]

[0269] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-溴-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺(如制备例20中获得)。

[0270] 制备例22：

[0271] 4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基-苯

[0272]

[0273] 在紫外线下将4-溴-1-甲基-2-三氟甲基-苯(3g，12.55mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.68g，15.06mmol，1.2当量)和过氧化二苯甲酰(60mg，2.5mmol，0.02当量)在四氯
化碳中搅拌回流5小时。将反应混合物冷却至RT，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣经色谱法
(硅胶，纯己烷)小心纯化，得到标题化合物，为无色液体。

[0274] 制备例23：

[0275] 4-(4-溴-2-三氟甲基-苄基)-吗啉

[0276]

[0277] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基- 苯(如制备例22中获得)和吗啉。

[0278] 制备例24：

[0279] 4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-三氟甲基-苄基]-吗啉

[0280]

[0281] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2-三氟甲基-苄基)-吗啉(如制备例23中获得)。

[0282] 制备例25：

[0283] (4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇

[0284]

[0285] 将4-溴-2-甲基苯甲酸(5g，22.8mmol)溶解于干燥THF(100ml)中，冷却至0℃。缓慢加入BH3.THF在THF中的1M溶液(34mL，34mmol)。然后将所得无色悬液搅拌过夜，使
之逐渐达到室温。将K2CO3固体(1.1g)和H2O(100ml)加至无色溶液中，将混合物再搅拌30
分钟。然后将THF蒸发，将残渣用EtOAc(30ml)萃取。将有机相用1N HCl(3×50ml)洗涤，
经Na2SO4干燥，蒸发。残渣得到标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0286] 制备例26：

[0287] 4-溴-1-溴甲基-2-甲基-苯

[0288]

[0289] 在氩气下于RT向(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇(如制备例25中获得)(4.58g，22.8mmol)在CH2Cl2(50ml)中的搅拌溶液加入四溴化碳(9.27g，27.4mmol)，然后加入三苯
基膦(7.25g，27.4mmol)。将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。 然后将粗残渣经色谱法(硅
胶，己烷∶EtOAc 25∶1)纯化，得到标题化合物，为澄清油。

[0290] 制备例27：

[0291] 4-(4-溴-2-甲基-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0292]

[0293] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用4-溴-1-溴甲基-2-甲基-苯(如制备例26中获得)。

[0294] 制备例28：

[0295] 4-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0296]

[0297] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2-甲基-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(如制备例27中获得)。

[0298] 制备例29：

[0299] 4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-吗啉

[0300]

[0301] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用5-溴-2-溴甲基-1，3-二氟-苯(CAS162744-60-7)和吗啉。

[0302] 制备例30：

[0303] 4-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉

[0304]

[0305] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-吗啉(如制备例29中获得)。

[0306] 制备例31：

[0307] 4-(4-溴-2-甲基-苄基)-吗啉

[0308]

[0309] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用4-溴-1-溴甲基-2-甲基-苯(如制备例26中获得)和吗啉。

[0310] 制备例32：

[0311] 4-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉

[0312]

[0313] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2-甲基-苄基)-吗啉(如制备例31中获得)。

[0314] 制备例33：

[0315] (4-溴-2-氯-苯基)-甲醇

[0316]

[0317] 类似于制备例25获得标题化合物，但使用4-溴-2-氯苯甲酸。

[0318] 制备例34：

[0319] 4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯

[0320]

[0321] 类似于制备例26获得标题化合物，但使用(4-溴-2-氯-苯基)-甲醇。

[0322] 制备例35：

[0323] 4-(4-溴-2-氯-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0324]

[0325] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯(如制备例34中获得)。

[0326] 制备例36：

[0327] 4-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0328]

[0329] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2-氯-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(如制备例35中获得)。

[0330] 制备例37：

[0331] (4-溴-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮

[0332]

[0333] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用吡咯烷。

[0334] 制备例38：

[0335] [2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮

[0336]

[0337] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(如制备例37中获得)。

[0338] 制备例39：

[0339] 2-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-乙酮

[0340]

[0341] 类似 于制 备例12获 得标 题化合 物，但 使用4-溴 -2-氟苯 基乙 酸(CAS114897-92-6)和硫代吗啉1，1-二氧化物。

[0342] 制备例40：

[0343] 1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酮

[0344]

[0345] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用2-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-乙酮(如制备例39中获得)。

[0346] 制备例41：

[0347] 1-(4-溴-2-甲基-苄基)-1H-咪唑

[0348]

[0349] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用4-溴-1-溴甲基-2-甲基-苯(如制备例26中获得)和咪唑。

[0350] 制备例42：

[0351] 1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑

[0352]

[0353] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用1-(4-溴-2-甲基-苄基)-1H-咪唑(如制备例41中获得)。

[0354] 制备例43：

[0355] (4-溴-2-氟-苯基)-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-甲酮

[0356]

[0357] 类似于制备例7获得标题化合物，但使用硫代吗啉1，1-二氧化物。

[0358] 制备例44：

[0359] (1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮

[0360]

[0361] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-2-氟-苯基)-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-甲酮(如制备例43中获得)。

[0362] 制备例45：

[0363] (4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0364]

[0365] 类似于制备例7获得标题化合物，但使用4-溴-2-氯-苯甲酸(CAS59748-90-2)。

[0366] 制备例46：

[0367] [2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮

[0368]

[0369] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-2-氯-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(如制备例45中获得)。

[0370] 制备例47：

[0371] 4-{3-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吗啉

[0372]

[0373] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-[3-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉(CAS 434303-70-5)。

[0374] 制备例48：

[0375] 1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙胺

[0376]

[0377] 在干燥装置中，在Ar下装入超干三氯化铈(III)(5g，20.28mmol)，加入无水THF(40ml)。在RT搅拌24小时后，所得悬液变为乳状溶液。然后将混合物冷却至-65℃，逐
滴加入MeLi(1.6M在Et2O中，12.67ml，20.28mmol)的溶液，将淡黄色悬液搅拌30min。加
入4-溴-2-甲基苯甲腈(1.365g，6.76mmol)在THF(5ml)中的溶液，将反应物在-65℃再搅
拌4小时，然后升温至-40℃。通过加入20ml 25％氨水溶液将褐色溶液淬灭，然后升温至
RT。通过过滤至硅藻土垫上除去所得固体，用EtOAc洗涤三次。将合并的滤液用盐水洗涤，
经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到所需化合物，为无色液体。Rt＝0.735min(Acquity UPLC BEH
C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/
79 +
H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：211(M-NH3+1， Br)。

[0378] 制备例49：

[0379] 4-[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-吗啉

[0380]

[0381] 将1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙胺(制备例48，544mg，2mmol)、2，2’-二溴二乙醚(579.8mg，2.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.027ml，6mmol)在DMF(7ml)
中的溶液加热至100℃达16小时，然后冷却至RT。将反应混合物在水与CH2Cl2之间分
配。将水相反萃取两次，将合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。将残渣经快速色谱法
(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc＝1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油，Rt＝
0.786min(Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，
1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：
79 +
298(M+1，Br)。

[0382] 制备例50：

[0383] 4-{1-甲 基-1-[2-甲 基 -4-(4，4，5，5-四 甲 基-[1，3，2]二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-吗啉

[0384]

[0385] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-吗啉(制备例49)。

[0386] 制备例51：

[0387] 4-[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0388]

[0389] 将1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙胺(制备例48，544mg，2mmol)、乙烯砜(200μl，2mmol)在EtOH(8ml)中的溶液加热至100℃达6小时，然后冷却至RT。在HV下除去
EtOH，将残渣经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc＝1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化
合物，为淡粉红色固体，Rt＝1.231min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测
215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％
79 +
TFA，流速1.0ml/min)；MS：346(M+1，Br)。

[0390] 制备例52：

[0391] 4-{1-甲 基-1-[2-甲 基 -4-(4，4，5，5-四 甲 基-[1，3，2]二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-硫代吗啉1，1-二氧化物

[0392]

[0393] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-硫代吗啉1，1-二氧化物(制备例51)。

[0394] 制备例53：

[0395] 4-溴-2-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0396]

[0397] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用N-乙基哌嗪。

[0398] 制备例54：

[0399] (4-乙基-哌嗪-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮

[0400]

[0401] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-溴-2-甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(如制备例53中获得)。

[0402] 制备例55：

[0403] 4-{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吗啉

[0404]

[0405] 在氩气下将4-(3-氯-丙基)-吗啉(460mg，2.75mmol)、Cs2CO3(493mg，1.515mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(703mg，
2.75mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液在80℃加热24小时，然后冷却至RT。在HV下除去
DMF，将残渣重新溶于EtOAc中，用去离子水洗涤。将水相用EtOAc反萃取，将合并的有机萃
取液用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩至干。在HV下干燥后，获得标题
化合物，为固体，Rt＝0.878min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，
0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流
+
速1.0ml/min)；MS：378(M+1)。

[0406] 制备例56：

[0407] 1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪

[0408]

[0409] 向1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(8.05g，31.54mmol，CAS 130307-08-3)在干燥THF(500ml)中的冷却(-78℃)溶液逐滴加入28ml n-BuLi的溶液(2.5M在己烷中，
69mmol)。1小时后，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(13.1ml，
63.1mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液。添加完成后，将反应混合物缓慢升温至RT。然后将
反应混合物用200ml NH4Cl饱和溶液稀释，经蒸发除去大部分THF。用EtOAc稀释残渣，将各
相分离。将水相用EtOAc反萃取三次，将合并的有机萃取液用去离子水洗涤两次，用饱和盐
水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残渣经色谱法(硅胶，CH2Cl2/EtOH 9∶1)
纯化，得到标题化合物，为无色固体，Rt＝0.851min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7
微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％
+
CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：303(M+1)。

[0410] 制备例57：

[0411] 1-(4-溴-2-甲基-苄基)-4-乙基-哌嗪

[0412]

[0413] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用4-溴-1-溴甲基-2-甲基-苯(如制备例26中获得)和N-乙基哌嗪。

[0414] 制备例58：

[0415] 1-乙基-4-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪

[0416]

[0417] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用1-(4-溴-2-甲基-苄基)-4-乙基-哌嗪(如制备例57中获得)。

[0418] 制备例59：

[0419] 4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺

[0420]

[0421] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺。

[0422] 制备例60：

[0423] N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

[0424]

[0425] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺(如制备例59中获得)。

[0426] 制备例61：

[0427] 4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0428]

[0429] 向冷 却至0 ℃的 4-羟基-哌 啶-1-甲 酸叔 丁酯(25.55g，123mmol) 在CH2Cl2(250ml)中的搅拌溶液缓慢加入Et3N(18.95ml，135.4mmol)，然后加入甲磺酰氯
(9.569ml，123.14mmol)和DMAP(152mg，1.23mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将悬液用
CH2Cl2稀释，将各相分离。将水相用CH2Cl2反萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经
Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。浓缩后，所需化合物沉淀，过滤收集，在HV干燥后，得
到标题化合物，为无色固体。

[0430] 制备例62：

[0431] 4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0432]

[0433] 将NaH(60％在矿物油中，1.36g，34mmol)分批加至4-溴吡唑(4.58g，30.9mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，加入4-甲磺酰基氧基-哌
啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例61中获得，8.62g，30.9mmol)。将所得淡白色悬液在100℃
加热1小时。用水淬灭反应，用EtOAc萃取数次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干
TM
燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣在Combiflash Companion (Isco Inc.)装置的120g硅
胶柱上经色谱法(梯度：己烷∶TBDME 1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物，为无色固
体，Rt＝1.213min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
79 +
min)；MS：330(M+1，Br)。

[0434] 制备例63：

[0435] 4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0436]

[0437] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例62中获得)。

[0438] 制备例64：

[0439] 4-溴-2-氟-1-甲硫基-苯

[0440]

[0441] 向2-氟茴香硫醚(5.12g，35.3mmol)在CH2Cl2(30ml)中的搅拌溶液逐滴加入二溴乙烷(dibrome)(1.8ml，35.51mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。添加完成后，将红色溶液倒
入NaHCO3饱和溶液中，用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过
滤，将滤液真空浓缩。将残渣经色谱法(硅胶，正己烷/CH2Cl2 9∶1)纯化，得到标题化合
物，Rt＝1.324min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
min)。

[0442] 制备例65：

[0443] 4-溴-2-氟-1-甲磺酰基-苯

[0444]

[0445] 向50ml可密封管中装入4-溴-2-氟-1-甲硫基-苯(如制备例63中获得， 5g，22.6mmol)，然后加入4.6ml AcOH。在RT加入9.3ml 30％H2O2的H2O溶液。将管密封，将
所得无色两相溶液在100℃搅拌2小时。冷却后，用固体NaHCO3将介质pH调成碱性，然
后用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓
缩。获得标题化合物，为无色固体，Rt＝0.916min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7
微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％
CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)。

[0446] 制备例66：

[0447] 2-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷

[0448]

[0449] 类似于制备例56获得标题化合物，但使用4-溴-2-氟-1-甲磺酰基-苯(如制备例65中获得)。

[0450] 制备例67：

[0451] (4-溴-2-甲基-苯基)-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮

[0452]

[0453] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用二甲基-哌啶-4-基-胺。

[0454] 制备例68：

[0455] (4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮

[0456]

[0457] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮(如制备例67中获得)。

[0458] 制备例69：

[0459] 1-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-乙基-哌嗪

[0460]

[0461] 在0 ℃ 将 氢 溴 酸(61 ％ 在 H2O 中，9.2ml，70mmol)中 的 4-(4-乙 基- 哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺(1.3g，6mmol)用2.3ml H2O中的亚硝酸钠(443mg，6.42mmol)
重氮化，在0℃将混合物倒入溴化铜(I)(1.84g，12.5mmol)在氢溴酸(61％在H2O中，7.7ml，
58.8mmol)中的溶液。然后去除冷却浴，将混合物在60℃加热5小时。冷却后，将混合物用
2M NaOH溶液碱化，用CH2Cl2稀释。分离后，将水相用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机层用
TM
盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣在CombiflashCompanion (Isco
Inc.)装置的120g硅胶柱上经色谱法(梯度CH2Cl2/CH2Cl2∶EtOH∶NH3 90∶9∶1，从
1∶0到4∶6)纯化，得到标题化合物，为淡褐色固体，Rt＝0.878min(Acquity UPLC BEH
C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/
79 +
H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：283(M+1，Br)。

[0462] 制备例70：

[0463] 1-乙基-4-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪

[0464]

[0465] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用1-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-乙基-哌嗪(如制备例69中获得)。

[0466] 制备例71：

[0467] 1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪

[0468]

[0469] 将甲醛(1.84ml溶液)加至1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(4.77g，24.3mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液。然后逐滴加入NaHB(OAc)3(7.59g，34mmol)。在RT搅拌过夜后，通过
加入NaHCO3饱和溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取数次，将合并的有机层用盐水洗涤，
经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为无色油，Rt＝0.615min(Acquity
UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至
100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：207(M+1)+。

[0470] 制备例72：

[0471] 1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪

[0472]

[0473] 将溴(1.24ml，24.2mmol)在9.7ml AcOH中的溶液逐滴加入到1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪(如制备例71中获得，5g，24.2mmol)在AcOH(87ml)中的冷
却溶液(约5℃)。添加完成后，除去冷却浴，将反应混合物升温至RT。将深紫色溶液
真空浓缩，加入20ml去离子水，用20％NaOH溶液将pH调成碱性。将混合物用CH2Cl2
萃取数次，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣
TM
在CombiflashCompanion (Isco Inc.)装置的120g硅胶柱上经色谱法(梯度CH2Cl2/
CH2Cl2∶EtOH∶NH390∶9∶1，从1∶0到0∶1)纯化，得到标题化合物，为暗褐色油，Rt
＝0.767min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/
H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：
79 +
285(M+1，Br)。

[0474] 制备例73：

[0475] 1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-甲基-哌嗪

[0476]

[0477] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪(如制备例72中获得)。

[0478] 制备例74：

[0479] 5-溴-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[0480]

[0481] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺和5-溴-吡啶-2-甲酸。

[0482] 制备例75：

[0483] 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[0484]

[0485] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用5-溴-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺(如制备例74中获得)。

[0486] 制备例76：

[0487] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[0488]

[0489] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺和5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸。

[0490] 制备例77：

[0491] 3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[0492]

[0493] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺(如制备例76中获得)。

[0494] 制备例78：

[0495] 4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙基}-吗啉

[0496]

[0497] 在氩气下，将4-(3-氯-丙基)-吗啉(702mg，4.2mmol)、Cs2CO3(753mg，2.31mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(832mg，4.2mmol)在
5ml干燥DMF中的溶液在80℃加热24小时，然后冷却至RT。在HV下除去DMF，将残渣重新
溶于EtOAc，用去离子水洗涤。将水相用EtOAc反萃取，将合并的有机萃取液用饱和盐水洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩至干。在HV下干燥后，获得标题化合物，为浅橙色
油，Rt＝0.728min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
+
min)；MS：322(M+1)。

[0498] 制备例79：

[0499] 1-(2-甲 氧 基 -乙 基)-4-(4，4，5，5- 四 甲 基-[1，3，2] 二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-1H-吡唑

[0500]

[0501] 类似于制备例78获得标题化合物，但使用2-氯乙基甲基醚。

[0502] 制备例80：

[0503] 3-甲磺酰基氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

[0504]

[0505] 类似于制备例61获得标题化合物，但使用3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。

[0506] 制备例81：

[0507] 3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

[0508]

[0509] 将NaH(60％在矿物油中，222mg，5.6mmol)分批加至4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.10g，5.56mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液。将
所得混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至RT。然后逐滴加入3-甲磺酰基氧基-氮杂环丁
烷-1-甲酸叔丁酯(如制备例80中获得， 1.39g，5.56mmol)在DMF(3ml)中的溶液。添加完
成后，将反应混合物在95℃加热5小时。用水淬灭反应，用EtOAc萃取数次，将合并的有机层
TM
用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣在CombiflashCompanion (Isco
Inc.)装置的40g硅胶柱上经色谱法(梯度CH2Cl2∶TBDME，1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标
题化合物，为无色泡沫，Rt＝1.200min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测
215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％
+
TFA，流速1.0ml/min)；MS：350(M+1)。

[0510] 制备例82：

[0511] 甲磺酸四氢吡喃-4-基酯

[0512]

[0513] 类似于制备例61获得标题化合物，但使用四氢吡喃-4-醇。

[0514] 制备例83：

[0515] 4-溴-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑

[0516]

[0517] 类似于制备例62获得标题化合物，但使用甲磺酸四氢吡喃-4-基酯(如制备例82中获得)。

[0518] 制备例84：

[0519] 1-(四 氢 吡 喃-4- 基)-4-(4，4，5，5- 四 甲 基-[1，3，2] 二 氧 硼 杂 环 戊烷-2-基)-1H-吡唑

[0520]

[0521] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-溴-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑(如制备例83中获得)。

[0522] 制备例85：

[0523] 4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮

[0524]

[0525] 类似于制备例9获得标题化合物，但使用5-溴-2-溴甲基-1，3-二氟-苯(CAS162744-60-7)和哌嗪-2-酮。

[0526] 制备例86：

[0527] 4-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪-2-酮

[0528]

[0529] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮(如制备例85中获得)。

[0530] 制备例87：

[0531] 4-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺

[0532]

[0533] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用2-氨基乙醇。

[0534] 制备例88：

[0535] N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

[0536]

[0537] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-溴-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺(如制备例87中获得)。

[0538] 制备例89：

[0539] 4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶

[0540]

[0541] 将HCl在1，4- 二 噁 烷 中 的4M溶 液(13.5ml，54mmol) 加 至4-(4-溴- 吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例62中获得，5.92g，17.94mmol)在CH2Cl2(50ml)
中的溶液，将反应混合物在RT搅拌6小时。将悬液在Por.4Fritte上过滤，将滤饼溶解于
EtOAc中。加入NaHCO3饱和溶液，将各相分离。将水相用EtOAc萃取3次。将合并的有
机层用NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣未经进一步纯化
而用于下一步骤，得到标题化合物，为浅橙色固体，Rt＝0.582min(Acquity UPLCBEH C18，
2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，
79 +
0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：330(M+1，Br)。

[0542] 制备例90：

[0543] 1-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮

[0544]

[0545] 在搅拌 下于0 ℃将乙 酰氯(312μl，4.35mmol)逐 滴加至4-(4-溴 -吡唑-1-基)-哌啶(如制备例89中获得，1g，4.34mmol)、Et3N(1.824ml，13.04mmol)在CH2Cl2
中的溶液。然后去除冷却浴，将反应混合物在RT再搅拌1小时。将混合物用去离子水稀
释，将各相分离。将有机相用去离子水洗涤数次，将水层用CH2Cl2反萃取.将合并的有机层
用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣未经进一步纯化而用于下一步
骤，得到标题化合物，为黄色固体，Rt＝0.786min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7
微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％
CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：272(M+1，79Br)+。

[0546] 制备例91：

[0547] 1-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮

[0548]

[0549] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用1-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮(如制备例90中获得)。

[0550] 制备例92和93：

[0551] 将NaH(60％在矿物油中，410mg，10.2mmol)分批加入4-溴-3-甲基吡 唑(1.69g，10.2mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，加入4-甲磺酰
基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例61中获得，2.839g，10.16mmol)。将所得苍白色
悬液在95℃加热1小时。用水淬灭反应，用EtOAc萃取数次，将合并的有机层用盐水洗涤，
TM
经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣在Combiflash Companion (Isco Inc.)装
置的40g硅胶柱上经色谱法(梯度：己烷∶TBDME 1∶0＝＞1∶1)纯化，得到鉴定为制
备例92和制备例93的两个区域异构体。

[0552] 制备例92：

[0553] 4-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0554]

[0555] Rt＝1.252min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：344(M+1，79Br)+。

[0556] 制备例93：

[0557] 4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0558]

[0559] Rt＝1.247min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
79 +
1.0ml/min)；MS：344(M+1，Br)。

[0560] 制备例94：

[0561] 4-[5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0562]

[0563] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例92中获得)。

[0564] 制备例95：

[0565] 4-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0566]

[0567] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例93中获得)。

[0568] 制备例96：

[0569] 4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-环丙基-哌啶

[0570]

[0571] 在搅拌下于RT将乙酸(1.258ml，21.98mmol)逐滴加至4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶(如制备例89中获得，1.686g，7.327mmol)和[(1-乙氧基-1-环丙基)氧基]三甲基
硅烷(2.210ml，10.99mmol)在MeOH(20ml)中的溶液。然后在RT一次性加入氰基硼氢化
钠(775mg，11.7)。然后将混合物在60℃加热3小时。冷却后，将反应混合物真空浓缩，将
残渣溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3稀释。分离后，将水相用EtOAc反萃取3次。将合并的
有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残渣未经进一步纯化而用于下
一步骤，得到标题化合物，为无色固体，Rt＝0.618min(AcquityUPLC BEH C18，2.1×50mm，
1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％
79 +
CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：270(M+1，Br)。

[0572] 制备例97：

[0573] 1-环丙基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶

[0574]

[0575] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-环丙基-哌啶(如制备例96中获得)。

[0576] 制备例98：

[0577] (外消旋)-3-甲磺酰基氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0578]

[0579] 类似于制备例61获得标题化合物，但使用3-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

[0580] 制备例99：

[0581] (外消旋)-3-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0582]

[0583] 类似于制备例62获得标题化合物，但使用(外消旋)-3-甲磺酰基氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例98中获得)。

[0584] 制备例100：

[0585] (外消旋)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0586]

[0587] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(外消旋)-3-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备例99中获得)。

[0588] 制备例101：

[0589] 4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0590]

[0591] 类似于制备例100获得标题化合物，但使用4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(类似于制备例99、由4-甲磺酰基氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯获
得)。

[0592] 制备例102：

[0593] 4-[3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0594]

[0595] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用4-(4-溴-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(类似于制备例92、由4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑获得)。

[0596] 制备例103：

[0597] (外消旋)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0598]

[0599] 类似于制备例100获得标题化合物，但使用(外消旋)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(类似于制备例99、由(外消旋)-3-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁
酯获得)。

[0600] 制备例104：

[0601] 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪

[0602]

[0603] 将5-溴-2-甲氧基苯胺(2.00g，9.60mmol)和双(2-氯乙基)-甲基胺盐酸盐(2.04g，10.4mmol)在二甲苯(40ml)中的混合物加热回流(155℃，油浴)29小时。冷却至RT
后，将二甲苯层用H2O洗涤(3x)。弃去有机层，将水层的pH调为pH＞13。将水层用CH2Cl2
萃取(3x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，然后在HV下放置过夜，得
+
到标题化合物，为褐色固体，Rt＝4.8min(HPLC条件B)；MS：287(M+1)。

[0604] 制备例105：

[0605] 1-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-甲基-哌嗪

[0606]

[0607] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪(如制备例104中获得)。

[0608] 制备例106：

[0609] (4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0610]

[0611] 类似于制备例12获得标题化合物，但使用4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。

[0612] 制备例107：

[0613] (4-甲基-哌嗪-1-基)-[1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-甲酮

[0614]

[0615] 类似于制备例1获得标题化合物，但使用(4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(如制备例106中获得)。

[0616] 实施例1：{3-氟-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0617]

[0618] 向微波管中装入50mg(0.133mmol)8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、50.6mg(约0.140mmol)(4-代硼酸-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮、5.1mg(0.012mmol)
S-Phos、87mg(0.4mmol)K3PO4和0.9mg(0.004mmol)Pd(OAc)2。真空/用氩气净化循环数次
后，加入3ml由36μl去离子水和15ml 1，2-二甲氧基-乙烷组成的混合物。然后将反应
混合 物加热至105℃达2小时30分钟。冷却后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，倒至Na2CO3
饱和溶液，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤
液真空浓缩。将残渣经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶EtOH＝95∶5＝＞4∶6)纯化，得到标
题化合物，为黄色固体，Rt＝1.132min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测
215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％
TFA，流速1.0ml/min)；MS：500(M+1)+。

[0619] 起始材料可如下制备：

[0620] 步骤1.1：(3-溴-2-硝基-苯基氨基)-乙酸乙酯

[0621]

[0622] 在氩气下将9.90g(69.6mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐悬于100ml干燥DMA中。然后在RT加入24.3ml(139mmol)二异丙基乙胺和10.21g(46.4mmol)2-溴-6-氟硝基苯。然后将
橙色溶液加热至80℃达16小时。冷却后，将反应混合物倒入于冰冷水上，经过滤收集悬液，
在HV中于50℃干燥后，得到标题化合物，为深橙色固体，其未经进一步纯化而用于下一步
骤。

[0623] 步骤1.2：8-溴-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮

[0624]

[0625] 在 2.84g Ra-Ni(B113W EtOH，Degussa) 存 在 下，将 10.33g( 约 25.9mmol)(3-溴-2-硝基-苯基氨基)-乙酸乙酯在340ml THF∶EtOH＝1∶1中氢化20小时。将反应
混合物在hyflo上过滤，将滤液真空浓缩。获得标题化合物与未环化的(2-氨基-3-溴-苯
基氨基)-乙酸乙酯的混合物，将所得就此用于下一合成步骤。

[0626] 步骤1.3：8-溴-1H-喹喔啉-2-酮

[0627]

[0628] 向密封管中装入4.99g(39.549mmol)8-溴-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮与(2-氨基-3-溴-苯基氨基)-乙酸乙酯(如步骤1.2中获得)的混合物。加入50ml1M NaOH溶
液和12.1ml 30％H2O2水溶液。将管密封，加热至95℃达1小时。冷却后，缓慢加入50ml
1M HCl溶液，经过滤收集褐色固体，在HV中于50℃干燥后，得到标题化合物，其未经纯化使
用。

[0629] 步骤1.4：8-溴-2-氯-喹喔啉

[0630]

[0631] 将2.0g(约7.64mmol)8-溴-1H-喹喔啉-2-酮和36ml POCl3的混合物加热至50℃达16小时。冷却后，蒸去过量POCl3，然后加水，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层连续用
水、NaHCO3、饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣经色谱法(硅胶，
己烷∶CH2Cl2＝7∶3＝＞1∶1)纯化，得到标题化合物，为淡橙色固体，MS：243(M)+。

[0632] 步骤1.5：8-溴-2-(3，4.5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0633]

[0634] 向微波管中装入30mg(0.123mmol)8-溴-2-氯-喹喔啉、26.4mg(0.123mmol)3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸、40mg(0.370mmol)Na2CO3和4.4mg(0.0037mmol)Pd(PPh3)4。真空/
用氩气净化循环数次后，加入1.5ml干燥DMF。将反应混合物加热至105℃达15小时。冷却
后，将黄色悬液倒至去离子水，过滤。在H.V.下于50℃干燥后，将残渣经色谱法(硅胶，己
烷∶EtOAc＝100＝＞1∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体，Rt＝1.294min(Acquity
UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至
+
100％CH3CN/H2O，0.4min 100％ CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：375(M)。

[0635] 使用如实施例1所述相同的合成方法，8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉与适当的代硼酸或酯衍生物的反应得到以下实施例：

[0636] 实施例2：8-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0637]

[0638] Rt＝1.142min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm 1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：451(M+1)。

[0639] 实施例3：8-(4-乙磺酰基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0640]

[0641] Rt＝1.061min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：465(M+1)。

[0642] 实施例4：8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0643]

[0644] Rt＝1.217min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：479(M+1)。

[0645] 实施例5：4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺

[0646]

[0647] Rt＝1.049min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：452(M+1)。

[0648] 实施例6：N-甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺

[0649]

[0650] Rt＝1.144min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：466(M+1)。

[0651] 实施例7：N-乙基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺

[0652]

[0653] Rt＝1.061min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：480(M+1)。

[0654] 实施例8：N，N-二甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯磺酰胺

[0655]

[0656] Rt＝1.061min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：480(M+1)。

[0657] 实施例9：N-甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯甲酰胺

[0658]

[0659] Rt＝1.063min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：430(M+1)。

[0660] 实施例10：吗啉-4-基-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-甲酮

[0661]

[0662] Rt＝1.093min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：486(M+1)。

[0663] 实 施 例 11：1-吗 啉-4-基 -2-{4-[3-(3，4，5-三 甲 氧 基-苯 基)-喹 喔啉-5-基]-苯基}-乙酮

[0664]

[0665] Rt＝1.113min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：500(M+1)。

[0666] 实施例12：N-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-甲磺酰胺

[0667]

[0668] Rt＝1.122min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：466(M+1)。

[0669] 实施例13：1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮

[0670]

[0671] Rt＝1.079min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：548(M+1)。

[0672] 实施例14：1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮

[0673]

[0674] Rt＝0.917min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：513(M+1)。

[0675] 实施例15：8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0676]

[0677] Rt＝0.920min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测 215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：472(M+1)。

[0678] 实施例16：{2-甲基-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0679]

[0680] Rt＝1.155min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：500(M+1)+。

[0681] 实施例17：2-氟-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0682]

[0683] Rt＝1.158min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：504(M+1)+。

[0684] 实施例18：{2-氯-4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0685]

[0686] Rt＝1.184min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：520(M+1)。

[0687] 实施例19：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0688]

[0689] Rt＝0.969min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：520(M+1)。

[0690] 实施例20：8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0691]

[0692] Rt＝0.932min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：490(M+1)。

[0693] 实施例21：8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0694]

[0695] Rt＝0.947min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：486(M+1)。

[0696] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4，5-二甲氧基苯基代硼酸代替3，4，5-三甲氧基
苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生
物，得到以下实施例：

[0697] 实施例22：4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺

[0698]

[0699] Rt＝1.124min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：436(M+1)+。

[0700] 实施例23：2-(3，4-二甲氧基-苯基)-8-(4-甲磺酰基-苯基)-喹喔啉

[0701]

[0702] Rt＝1.116min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：421(M+1)。

[0703] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4，5-二乙氧基苯基代硼酸代替3，4，5-三甲氧基
苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生
物，得到以下实施例：

[0704] 实施例24：2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-(4-甲硫基甲基-苯基)-喹喔啉

[0705]

[0706] Rt＝1.550min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：431(M+1)。

[0707] 实施例25：2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-喹喔啉

[0708]

[0709] 向微波管中装入23mg(0.053mmol)2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-(4-甲硫基甲基-苯基)-喹喔啉、2ml AcOH和20μl(0.2mmol)30％H2O2水溶液。将管 密封，加热至回流
达30min。冷却后，将反应混合物用EtOAc稀释，用2M NaOH溶液洗涤三次，用10％Na2S2O3
溶液洗涤一次，最后用去离子水洗涤。洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。
将残渣经制备型HPLC(H2O/MeCN，含有0.05％TFA，1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合
物，为黄色固体，Rt＝1.243min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，
0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流
速1.0ml/min)；MS：463(M+1)+。

[0710] 实施例26：2-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮

[0711]

[0712] Rt＝1.260min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：498(M+1)。

[0713] 实施例27：2-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-乙酮

[0714]

[0715] Rt＝1.212min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：546(M+1)。

[0716] 实施例28：{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-2-氟-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0717]

[0718] Rt＝1.276min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：502(M+1)+。

[0719] 实施例29：N-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-甲磺酰胺

[0720]

[0721] Rt＝1.254min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：464(M+1)。

[0722] 实施例30：2-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-2-氟-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮

[0723]

[0724] Rt＝1.291min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：516(M+1)。

[0725] 实施例31：{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-2-氟-苯基}-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-甲酮

[0726]

[0727] Rt＝1.217min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：550(M+1)。

[0728] 实施例32：2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉

[0729]

[0730] Rt＝1.153min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：532(M+1)。

[0731] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4-{2-[2-甲氧基-4-(4，4，
5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基)-吗啉(CAS864754-10-9)
代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与
适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[0732] 实施例33：8-(4-乙磺酰基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0733]

[0734] Rt＝0.923min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：534(M+1)。

[0735] 实施例34：2-(4-{3-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0736]

[0737] Rt＝0.905min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：569(M+1)。

[0738] 实施例35：(2-氟-4-{3-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0739]

[0740] Rt＝0.900min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测 215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：573(M+1)。

[0741] 实施例36：N-(4-{3-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-甲磺酰胺

[0742]

[0743] Rt＝0.903min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：535(M+1)。

[0744] 实施例37：8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0745]

[0746] Rt＝0.894min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：534(M+1)。

[0747] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用N-[3-(8-溴-喹喔啉-2-基)-苯基]-甲磺酰胺[类似于步骤1.1制备，但用[3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]代硼酸代替
3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的
代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[0748] 实施例38：N-(3-{8-[4-(2-吗啉-4- 基-2-氧代-乙 基)-苯基]-喹 喔啉-2-基}-苯基)-甲磺酰胺

[0749]

[0750] Rt＝1.008min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：503(M+1)。

[0751] 实施例39：N-{3-[8-(4-乙磺酰基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺

[0752]

[0753] Rt＝1.056min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：468(M+1)。

[0754] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮[类似于步骤1.5制备，但用(4-甲基-哌
嗪-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲
酮代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，
与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[0755] 实施例40：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0756]

[0757] Rt＝0.752min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：570(M+1)。

[0758] 实施例41：2-(4-{3-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0759]

[0760] Rt＝0.862min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：550(M+1)。

[0761] 实施例42：{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0762]

[0763] Rt＝0.706min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测 215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：558(M+1)。

[0764] 实施例43：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0765]

[0766] Rt＝0.842min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：584(M+1)。

[0767] 实施例44：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0768]

[0769] Rt＝0.852min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：606(M+1)。

[0770] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4-(吗啉代)苯基代硼酸代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼
酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到
以下实施例：

[0771] 实施例45：1-吗啉-4-基-2-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮

[0772]

[0773] Rt＝1.127min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：495(M+1)。

[0774] 实施例46：{2-甲基-4-[3-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0775]

[0776] Rt＝1.154min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：495(M+1)+。

[0777] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙
氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼
酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到
以下实施例：

[0778] 实施例47：8-(4-乙磺酰基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0779]

[0780] Rt＝1.209min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：479(M+1)+。

[0781] 实施例48：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0782]

[0783] Rt＝1.025min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：552(M+1)。

[0784] 实施例49：2-(2-氟-4-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0785]

[0786] Rt＝1.162min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：532(M+1)+。

[0787] 实施例50：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0788]

[0789] Rt＝0.958min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：522(M+1)。

[0790] 实施例51：8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0791]

[0792] Rt＝0.955min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：504(M+1)。

[0793] 实施例52：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0794]

[0795] Rt＝1.062min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：548(M+1)+。

[0796] 实施例53：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0797]

[0798] Rt＝1.145min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：570(M+1)。

[0799] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺[类似于步骤1.5制备，但用2，N，N-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲
基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替
8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施
例：

[0800] 实施例54：4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺

[0801]

[0802] Rt＝0.934min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：533(M+1)+。

[0803] 实施例55：2，N，N-三甲基-4-[8-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯甲酰胺

[0804]

[0805] Rt＝0.922min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：535(M+1)。

[0806] 实施例56：4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺

[0807]

[0808] Rt＝0.934min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：533(M+1)。

[0809] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮[类似于步骤1.5制备，但用[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲
基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮代替3，4，5-三甲氧基苯
基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，
得到以下实施例：

[0810] 实施例57：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0811]

[0812] Rt＝0.939min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：571(M+1)。

[0813] 实施例58：{4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0814]

[0815] Rt＝0.844min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：527(M+1)。

[0816] 实施例59：{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0817]

[0818] Rt＝0.844min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：545(M+1)。

[0819] 实施例60：{2-甲基-4-[8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0820]

[0821] Rt＝0.868min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：523(M+1)。

[0822] 实施例61：(4-{8-[3-氯-4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0823]

[0824] Rt＝1.016min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：591(M+1)。

[0825] 实施例62：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0826]

[0827] Rt＝0.924min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：575(M+1)。

[0828] 实施例63：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0829]

[0830] Rt＝0.869min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：557(M+1)。

[0831] 实施例64：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0832]

[0833] Rt＝0.995min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：593(M+1)+。

[0834] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮[类似于步骤1.5制备，但用[2-甲基-4-(4，4，5，5-四
甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮代替3，4，5-三甲氧
基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍
生物，得到以下实施例：

[0835] 实施例65：{4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮

[0836]

[0837] Rt＝0.897min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：511(M+1)。

[0838] 实施例66：{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮

[0839]

[0840] Rt＝0.897min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：529(M+1)+。

[0841] 实施例67：(4-{8-[3-氯-4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮

[0842]

[0843] Rt＝1.072min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：575(M+1)。

[0844] 实施例68：(2-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮

[0845]

[0846] Rt＝1.160min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：505(M+1)+。

[0847] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]
二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，
4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[0848] 实施例69：1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-{2-氟-4-[3-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮

[0849]

[0850] Rt＝0.885min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：589(M+1)。

[0851] 实施例70：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-甲基-苯基]-2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉

[0852]

[0853] Rt＝0.827min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：557(M+1)。

[0854] 实施例71：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉

[0855]

[0856] Rt＝0.720min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：531(M+1)。

[0857] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(4-咪唑-1-基甲基-3-甲基-苯基)-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-1H-咪唑代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替
8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施
例：

[0858] 实施例72：1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-2-{2-氟-4-[3-(4-咪唑-1-基甲基-3-甲基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-乙酮

[0859]

[0860] Rt＝0.905min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：570(M+1)。

[0861] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]
二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吗啉代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替
8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施
例：

[0862] 实施例73：(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-(2-氟-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-甲酮

[0863]

[0864] Rt＝0.897min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，00.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：605(M+1)。

[0865] 实施例74：1-吗啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-乙酮

[0866]

[0867] Rt＝0.929min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：553(M+1)+。

[0868] 实施例75：(2-氟-4-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0869]

[0870] Rt＝0.929min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：557(M+1)。

[0871] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-甲基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4-{3-[2-甲基-4-(4，4，
5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吗啉代替3，4，5-三甲
氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯
衍生物，得到以下实施例：

[0872] 实施例76：2-(2-氟-4-{3-[3-甲基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0873]

[0874] Rt＝0.982min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：585(M+1)。

[0875] 实施例77：4-[8-(4-乙磺酰基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲氧基-苯酚

[0876]

[0877] Rt＝1.079min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：421(M+1)。

[0878] 实施例78：2-{4-[7-氟-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮

[0879]

[0880] Rt＝1.164min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测 215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：518(M+1)。

[0881] 起始材料可如下制备：

[0882] a)8-溴-6-氟-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0883]

[0884] 向圆底烧瓶中装入1.03g(5mmol)3-溴-5-氟-苯-1，2-二胺，将其溶于30mlEtOH中。然后加入1.15g(5.02mmol)3，4，5-三甲基苯基乙二醛一水合物，将混合物加热至80℃
达1小时。冷却至0℃后，过滤悬液，将残渣经色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc 2∶1)纯化，得
到标题化合物，为黄色固体。

[0885] 实施例79：{4-[7-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0886]

[0887] Rt＝1.198min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：500(M+1)。

[0888] 起始材料可如下制备：

[0889] a)8-溴-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉

[0890]

[0891] 向圆底烧瓶中装入1g(4.97mmol)3-溴-5-甲基-苯-1，2-二胺，将其溶于 27mlEtOH中。然后加入1.23g(4.97mmol)3，4，5-三甲基苯基乙二醛一水合物，将混合物加热至
60℃达1小时。冷却至0℃后，经过滤收集标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0892] 实施例80：(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-甲基-4-{8-[3-甲基-4-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-苯基)-甲酮

[0893]

[0894] 向微波管中装入[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(步骤80.1，49mg，0.112mmol)、4-{1-甲基-1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四
甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-吗啉(40.4mg，约0.117mmol)、
S-Phos(4.25mg，0.01mmol)、K3PO4(72.5mg，0.33mmol) 和 Pd(OAc)2(0.75mg，0.0033mmol)。
真空/用氩气净化循环数次后，加入3ml由28μl去离子水和12ml 1，2-二甲氧基-乙
烷组成的混合物。然后将反应混合物加热至105℃达5小时30分钟。冷却后，将反应
混合物用CH2Cl2稀释，倒入至Na2CO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用
水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣经色谱法(硅胶，CH2Cl2/
CH2Cl2∶EtOH∶NH390∶9∶1，从1∶0到0∶1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡
沫，Rt＝1.777min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
+
min)；MS：578(M+1)。

[0895] 起始材料可如下制备：

[0896] 步 骤80.1：[4-(8-溴- 喹 喔 啉-2- 基)-2-甲 基 -苯 基]-(4- 乙 基- 哌嗪-1-基)-甲酮

[0897]

[0898] 向微波管中装入8-溴-2-氯-喹喔啉(步骤1.4，298mg，1.226mmol)、(4-乙基-哌嗪-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲
酮(439mg，1.226mmol)、K3PO4(532mg，2.450mmol)和Pd(PPh3)4(43.8mg，0.0368mmol)。真
空/用氩气净化循环数次后，加入5ml干燥DMA。然后将反应混合物加热至105℃达4
小时。冷却后，将悬液倒至70ml去离子水，过滤。将滤饼重新溶于EtOAc中，用饱和盐
水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，将混合物真空浓缩。将残渣经色谱法(硅胶，CH2Cl2/
CH2Cl2∶EtOH∶NH390∶9∶1，从1∶0到0∶1)纯化，得到标题化合物，为淡褐色泡
沫，Rt＝0.833min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
79 +
min)；MS：439(M+1，Br)。

[0899] 使用如实施例80中所述相同的合成方法，[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮与适当的代硼酸或酯衍生物反应，得到以下实施例：

[0900] 实施例81：[4-(8-{4-[1-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基]-3-甲基-苯基}-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0901]

[0902] Rt＝1.040min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：626(M+1)。

[0903] 实施例82：{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮

[0904]

[0905] Rt＝0.716min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：572(M+1)。

[0906] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4-{3-[2-甲氧基-4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-吗啉代替3，4，5-三
甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或
酯衍生物，得到以下实施例：

[0907] 实施例83：2-(4-{3-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0908]

[0909] Rt＝0.938min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：583(M+1)。

[0910] 实施例84：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0911]

[0912] Rt＝0.776min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：591(M+1)。

[0913] 实施例85：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0914]

[0915] Rt＝0.882min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：621(M+1)。

[0916] 实施例86：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹喔啉

[0917]

[0918] Rt＝0.940min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：639(M+1)。

[0919] 实施例87：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[0920]

[0921] 向微波管中装入8-溴-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉(2.6g，6.783mmol)、4-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄
基 ]- 吗 啉 ( 步 骤 87.1，2.68g，7.12mmol)、S-Phos(258mg，0.611mmol)、K3PO4(4.41g，
20.4mmol)和Pd(OAc)2(45.68mg，0.203mmol)。真空/用氩气净化循环数次后，加入370μl
去离子水在30ml 1，2-二甲氧基-乙烷中的混合物。然后将反应混合物加热至105℃达12
小时。冷却后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，倒至NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取3次。将
合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣经色谱法(硅
胶，CH2Cl2/CH2Cl2∶EtOH∶NH390∶9∶14∶6)纯化，得到标题化合物，黄色固体，Rt＝
0.742min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，
1.5min内2％至 100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：
+
516(M+1)。

[0922] 起始材料可如下制备：

[0923] 步骤87.1：8-溴-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[0924]

[0925] 向微波管中装入8-溴-2-氯-喹喔啉(步骤1.4，2.5g，10.267mmol)、1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪(2.88g，
9.24mmol)、K3PO4(6.67g，30.8mmol)和PdCl2(PPh3)2(221mg，0.308mmol)。真空/用氩气净化
循环数次后，加入21ml DMA和560μl去离子水的混合物。然后将反应混合物加热至105℃
达4小时。冷却后，将悬液倒至去离子水，用EtOAc稀释。将各相分离，将水相用EtOAc反萃
取两次。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，将混合物真空浓缩。将残
渣经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶EtOH∶NH395∶4.5∶0.51∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题
化合物，为黄橙色固体，Rt＝0.930min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测
215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％
79 +
TFA，流速1.0ml/min)；MS：383(M+1，Br)。

[0926] 使用如实施例87中所述相同的合成方法，8-溴-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉与适当的代硼酸酯衍生物反应，得到以下实施例：

[0927] 实施例88：2-(2-氟-4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮

[0928]

[0929] Rt＝0.934min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：526(M+1)。

[0930] 实施例89：(2，6-二氟-4-{3-[4-(4- 甲基-哌嗪-1- 基)-苯基]-喹 喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0931]

[0932] Rt＝0.939min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：530(M+1)。

[0933] 实施例90：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[0934]

[0935] Rt＝0.913min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：564(M+1)。

[0936] 实施例91：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[0937]

[0938] Rt＝0.794min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：528(M+1)。

[0939] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-乙基-4-[2-甲基-4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪代替3，4，5-三甲氧基苯基
代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，
得到以下实施例：

[0940] 实施例92：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉

[0941]

[0942] Rt＝0.743min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：558(M+1)。

[0943] 实施例93：2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基]-8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉

[0944]

[0945] Rt＝0.741min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：540(M+1)。

[0946] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺[类似于步骤1.5制备，但用N-(2-二甲基氨
基-乙基)-2，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰
胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，
与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[0947] 实 施 例 94：4-[8-(3，5- 二 氟 -4- 吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )- 喹 喔啉-2-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺

[0948]

[0949] Rt＝0.750min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：560(M+1)。

[0950] 实施例95：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2，N-二甲基-苯甲酰胺

[0951]

[0952] Rt＝0.893min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：608(M+1)。

[0953] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉[在步骤94.2中制备]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹
喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[0954] 实施例96：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[0955]

[0956] Rt＝0.819min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：539(M+1)+。

[0957] 起始材料可如下制备：

[0958] 步骤96.1：4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0959]

[0960] 向微波管中装入8-溴-2-氯-喹喔啉(步骤1.4，1g，4.11mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯(1.74g，
3.70mmol)、K3PO4(2.67g，12.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(88.2mg，0.123mmol)。真空/用氩气净
化循环数次后，加入5mlDMA和220μl去离子水的混合物。然后将反应混合物加热至80℃达
3小时。冷却后，将悬液倒至去离子水，用EtOAc稀释。将各相分离，将水相用EtOAc反萃取
两次。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，将混合物真空浓缩。将残渣在
TM
Combiflash Companion (Isco Inc.)装置的80g硅胶柱上经色谱法(梯度：己烷∶EtOAc
1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫，Rt＝1.350min(Acquity UPLC BEH
C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/
79 +
H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：458(M+1，Br)。

[0961] 步骤96.2：8-溴-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[0962]

[0963] 将 HCl在 EtOH 中 的 1.2M 溶 液 (60ml，72mmol) 加 至 4-[4-(8- 溴- 喹 喔啉-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤94.1，1.98g，4.32mmol)中，将反应
混合物在50℃加热12小时。冷却后，将黄色悬液在真空下浓缩，将残渣用CH2Cl2稀释，倒
至NaHCO3饱和溶液，用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过
滤，将滤液真空浓缩。将残渣未经进一步纯化而用于下一步骤，得到标题化合物，为浅橙色
固体，Rt＝0.802min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
79 +
min)；MS：358(M+1，Br)。

[0964] 实 施 例97：{2，6-二 氟 -4-[3-(1-哌 啶-4-基 -1H-吡 唑-4-基 )-喹 喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0965]

[0966] Rt＝0.848min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：505(M+1)。

[0967] 实施例98：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[0968]

[0969] Rt＝0.682min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：491(M+1)。

[0970] 实施例99：8-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[0971]

[0972] Rt＝0.841min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：452(M+1)+。

[0973] 实施例100：{2-甲基-4-[3-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-5-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮

[0974]

[0975] Rt＝0.883min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：483(M+1)。

[0976] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮[类似于步骤1.5制备，但用(4-二甲基
氨基-哌啶-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯
基]-甲酮代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹
喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[0977] 实施例101：{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基-苯基-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮

[0978]

[0979] Rt＝0.729min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：586(M+1)。

[0980] 实施例102：(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-甲酮

[0981]

[0982] Rt＝0.881min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：634(M+1)。

[0983] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-乙基-4-[2-甲基-4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪代替3，4，5-三甲氧基苯基
代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，
得到以下实施例：

[0984] 实施例103：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-喹喔啉

[0985]

[0986] Rt＝0.804min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：544(M+1)+。

[0987] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，
5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-甲基-哌嗪代替3，4，5-三甲氧基
苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与 适当的代硼酸或酯衍
生物，得到以下实施例：

[0988] 实施例104：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[0989]

[0990] Rt＝0.750min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：546(M+1)。

[0991] 实施例105：(4-{3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉-5-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[0992]

[0993] Rt＝0.912min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：538(M+1)。

[0994] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用2-甲氧基-吡啶-4-代硼酸代替3，4，5-三
甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或
酯衍生物，得到以下实施例：

[0995] 实施例106：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-喹喔啉

[0996]

[0997] Rt＝1.058min(Acquty UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：497(M+1)。

[0998] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四
甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪代替3，4，5-三甲氧基苯基代
硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得
到以下实施例：

[0999] 实施例107：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹喔啉

[1000]

[1001] Rt＝0.702min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：517(M+1)。

[1002] 实施例108：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹喔啉

[1003]

[1004] Rt＝0.839min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：565(M+1)。

[1005] 实施例109：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-喹喔啉

[1006]

[1007] Rt＝0.716min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：529(M+1)+。

[1008] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用5-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺[类似于步骤1.5制备，但用5-(4，4，5，
5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲
基-酰胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹
喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[1009] 实施例110：5-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[1010]

[1011] Rt＝0.674min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：547(M+1)。

[1012] 实施例111：5-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[1013]

[1014] Rt＝0.809min(Acquty UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：595(M+1)。

[1015] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用5-(8-溴-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺[类似于步骤1.5制备，但用3-甲
基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨
基-乙基)-甲基-酰胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧
基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下
实施例：

[1016] 实施例112：5-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[1017]

[1018] Rt＝0.697min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：561(M+1)。

[1019] 实施例113：5-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺

[1020]

[1021] Rt＝0.832min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：609(M+1)。

[1022] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑基-4-基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲
基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙基}-吗啉代替3，4，5-三甲氧基
苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生
物，得到以下实施例：

[1023] 实施例114：(2-甲基-4-{3-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[1024]

[1025] Rt＝0.838min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：527(M+1)。

[1026] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-(2-甲氧基-乙基)-4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼
酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到
以下实施例：

[1027] 实施例115：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉

[1028]

[1029] Rt＝0.805min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：466(M+1)。

[1030] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-8-溴-喹喔啉[类似于步骤94.1和94.2制备，但用3-[4-(4，4，5，5-四甲
基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯]代替
8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施
例：

[1031] 实施例116：2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉

[1032]

[1033] Rt＝0.664min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：463(M+1)。

[1034] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]1-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-(四氢吡
喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替3，4，5-三
甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或
酯衍生物，得到以下实施例：

[1035] 实施例117：8-(3，5-二氟-4-吗 啉-4-基甲基- 苯基)-2-[1-(四氢 吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉

[1036]

[1037] Rt＝0.823min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：492(M+1)。

[1038] 实施例118：4-(2，6-二氟-4-{3-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉-5-基}-苄基)-哌嗪-2-酮

[1039]

[1040] Rt＝0.795min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：505(M+1)。

[1041] 实施例119：(2，6-二氟-4-{3-[1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉-5-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮

[1042]

[1043] Rt＝1.042min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：506(M+1)+。

[1044] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺[类似于步骤1.5制备，但用N-(2-羟基-乙基)-2-甲
基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺代替3，4，5-三甲氧
基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍
生物，得到以下实施例：

[1045] 实 施 例 120：4-[8-(3，5- 二 氟 -4-吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )- 喹 喔啉-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺

[1046]

[1047] Rt＝0.769min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：519(M+1)。

[1048] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用1-{4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮[类似于步骤1.5制备，但用1-{4-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮代
替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适
当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[1049] 实施例121：1-(4-{4-[8-(3，5- 二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹 喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-乙酮

[1050]

[1051] Rt＝0.792min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：
+
533(M+1)。

[1052] 将2-氯乙基甲基醚(13.5μl，0.143mmol)逐滴加入到8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉(如实施例98中获
得，67mg，0.137mmol)、Cs2CO3(24mg，0.075mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。在Ar下将所得
混合物在95℃加热17小时。如实施例122和实施例123所鉴定，得到1∶1比率的两种产
物。用水淬灭反应，用EtOAc萃取数 次，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，
TM
将滤液真空浓缩。将残渣在Combiflash Companion (Isco Inc.)装置的40g硅胶柱上经
色谱法(梯度：CH2Cl2/(CH2Cl2∶EtOH∶NH390∶9∶1)1∶0＝＞0∶1)纯化，得到实
施例122和实施例123。

[1053] 实施例122：4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯

[1054]

[1055] Rt＝0.871min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：593(M+1)。

[1056] 实施例123：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-喹喔啉

[1057]

[1058] Rt＝0.702min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：549(M+1)+。

[1059] 实 施 例 124：4-{4-[8-(3，5- 二 氟-4- 吗 啉 -4-基 甲 基 -苯 基)- 喹 喔啉-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1060]

[1061] 使用如实施例1中所述相同的合成方法制备标题化合物，但用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[类似于步骤96.1制备，但
用4-[5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌
啶-1-甲酸叔丁酯]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，以及适当的代硼酸
或酯。

[1062] Rt＝1.037min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：605(M+1)。

[1063] 实施例125：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1064]

[1065] 将HCl在EtOH中的1.25M溶液(5ml，6.26mmol)加至4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
(实施例121，239mg，0.368mmol)，将反应混合物在60℃加热4小时。冷却后，将黄色悬液
在真空下浓缩，将残渣用EtOAc稀释，倒至NaHCO3饱和溶液，用EtOAc萃取3次。将合并的
有机层用NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2中，
TM
在Combiflash Companion (Isco Inc.)装置的40g硅胶柱上经色谱法(梯 度：CH2Cl2/
(CH2Cl2∶EtOH∶NH385∶13.5∶1.5)1∶0＝＞1∶9)纯化，得到标题化合物，为淡橙色
泡沫。Rt＝0.703min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
+
min)；MS：505(M+1)。

[1066] 实 施 例 126：4-{4-[8-(3，5- 二 氟-4- 吗 啉 -4-基 甲 基 -苯 基)- 喹 喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1067]

[1068] 类似于实施例124获得标题化合物，但使用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。Rt＝1.030min(Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，
1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min
100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：605(M+1)+。

[1069] 实施例127：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1070]

[1071] 类似于实施例125获得标题化合物，但使用4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如实施例
126中获得)。Rt＝0.690min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，
0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至 100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，
+
流速1.0ml/min)；MS：505(M+1)。

[1072] 实施例128：2-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉

[1073]

[1074] 使用如实施例1中所述相同的合成方法获得标题化合物，但用8-溴-2-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-喹喔啉代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹
喔啉，以及适当的代硼酸或酯。Rt＝0.968min(Acquity UPLCBEH C18，2.1×50mm，1.7微
米，检测215nM，00.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％
+
CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：531(M+1)。

[1075] 实施例129：环丙基-(4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮

[1076]

[1077] 在搅拌下、于0℃将环丙基碳酰氯(23μl，0.245mmol)逐滴加至8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉(如实施例
98中获得，120mg，0.245mmol)、Et3N(103μl，0.734mmol)在CH2Cl2中的溶液。然后去除冷
却浴，将反应混合物在RT再搅拌30min。将混合物用去离子水稀释，将各相分离。将有机相
用去离子水洗涤数次，用CH2Cl2 反萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，
TM
过滤，将滤液真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2中，在Combiflash Companion (Isco Inc.)装
置的12g硅胶柱上经色谱法(梯度：CH2Cl2/(CH2Cl2∶EtOH∶NH390∶9∶1.1)1∶0＝
＞1∶9)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。Rt＝0.852min(AcquityUPLC BEH C18，
2.1x50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，
+
0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：559(M+1)。

[1078] 实施例130：4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸甲酯

[1079]

[1080] 在搅拌下、于0℃将二碳酸二甲酯(27μl，0.245mmol)逐滴加至8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉(如实施例
98中获得，120mg，0.245mmol)在THF中的溶液。然后去除冷却浴，将反应混合物在RT再搅
拌30min。将混合物用去离子水稀释，将各相分离。将有机相用去离子水洗涤数次，用CH2Cl2
反萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣
TM
溶于CH2Cl2中，在Combiflash Companion (Isco Inc.)装置的12g硅胶柱上经色谱法(梯
度：CH2Cl2/(CH2Cl2∶EtOH∶NH390∶9∶1.1)1∶0＝＞1∶9)纯化，得到标题化合物，
为淡黄色泡沫。Rt＝0.865min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，
0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流
+
速1.0ml/min)；MS：549(M+1)。

[1081] 实施例131：1-(4-{4-[8-(3，5- 二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹 喔啉-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮

[1082]

[1083] 类似于实施例129获得标题化合物，但使用8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉(如实施例127中获得)和异丁
酰氯，Rt＝0.885min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
+
min)；MS：575(M+1)。

[1084] 实施例132：4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1085]

[1086] 使用如实施例1中所述相同的合成方法制备标题化合物，但用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[类似于步骤96.1制备，但用4-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁
酯，如制备例101中获得]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代
硼酸或酯。

[1087] Rt＝1.020min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：605(M+1)。

[1088] 实施例133：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1089]

[1090] 类似于实施例125获得标题化合物，但使用4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如实施例132中获
得)。Rt＝0.681min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％
CH3CN/H2O，1.5min 内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/
+
min)；MS：505(M+1)。

[1091] 实施例134：(外消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1092]

[1093] 使用如实施例1中所述相同的合成方法制备标题化合物，但用(外消旋)-3-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[类似于步骤
96.1制备，但用(外消旋)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡
唑-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，如制备例100中获得]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲
氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯。

[1094] Rt＝1.015min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：605(M+1)+。

[1095] 实施例135：(外消旋)-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1096]

[1097] 类似于实施例125获得标题化合物，但使用(外消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如实施
例134中获得)。Rt＝0.685min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，
0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流
+
速1.0ml/min)；MS：505(M+1)。

[1098] 使用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如步骤96.1中获得)和适当的代硼酸或酯衍生物，制备以下实施例：

[1099] 实施例136：4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1100]

[1101] Rt＝1.014min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：591(M+1)。

[1102] 实施例137：4-{4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1103]

[1104] Rt＝1.216min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：534(M+1)。

[1105] 实施例138：4-{4-[8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1106]

[1107] Rt＝1.004min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：573(M+1)。

[1108] 实施例139：4-{4-[8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1109]

[1110] Rt＝1.024min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：569(M+1)。

[1111] 实施例140：4-{4-[8-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1112]

[1113] Rt＝1.021min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：569(M+1)。

[1114] 实施例141：4-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1115]

[1116] Rt＝1.026min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：603(M+1)+。

[1117] 实施例142：4-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-喹喔啉-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1118]

[1119] Rt＝1.044min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：617(M+1)。

[1120] 实施例143：4-{4-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1121]

[1122] Rt＝0.994min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：555(M+1)。

[1123] 类似于实施例125获得下列化合物，但使用适当的实施例137至143的起始材料：

[1124] 实施例144：8-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1125]

[1126] Rt＝0.807min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测 215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：434(M+1)+。

[1127] 实施例145：8-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1128]

[1129] Rt＝0.676min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：473(M+1)。

[1130] 实施例146：8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1131]

[1132] Rt＝0.699min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：469(M+1)+。

[1133] 实施例147：8-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑基-4-基)-喹喔啉

[1134]

[1135] Rt＝0.726min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：469(M+1)+。

[1136] 实施例148：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1137]

[1138] Rt＝0.700min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：503(M+1)。

[1139] 实施例149：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-2-甲基-苯基]-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1140]

[1141] Rt＝0.724min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O， 0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：517(M+1)。

[1142] 实 施 例150：8-(4- 吗 啉-4-基 甲 基-苯 基 )-2-(1-哌 啶-4-基-1H- 吡唑-4-基)-喹喔啉

[1143]

[1144] Rt＝0.670min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：455(M+1)。

[1145] 使用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[类似于步骤96.1制备，但用4-[3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧
硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯]与适当的代硼酸或酯衍生物，
制备以下实施例：

[1146] 实施例151：4-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-3，5-二甲基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1147]

[1148] Rt＝1.072min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：619(M+1)。

[1149] 实施例152：4-{3，5-二甲 基-4-[8-(4-吗啉-4-基甲 基-苯基)-喹 喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1150]

[1151] Rt＝1.053min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：583(M+1)。

[1152] 实施例153：4-(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1153]

[1154] Rt＝1.095min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：631(M+1)。

[1155] 实施例154：4-{3，5-二甲基-4-[8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1156]

[1157] Rt＝1.083min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测 215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：597(M+1)。

[1158] 类似于实施例125获得下列化合物，但使用适当的实施例151至154的起始材料：

[1159] 实施例155：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1160]

[1161] Rt＝0.725min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：519(M+1)。

[1162] 实施例156：2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉

[1163]

[1164] Rt＝0.728min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：483(M+1)。

[1165] 实施例157：2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉

[1166]

[1167] Rt＝0.766min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：531(M+1)。

[1168] 实施例158：2-(3，5-二甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-8-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉

[1169]

[1170] Rt＝0.751min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
1.0ml/min)；MS：497(M+1)+。

[1171] 实施例159：(外消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1172]

[1173] 使用如实施例1中所述相同的合成方法制备标题化合物，但用(外消旋)-3-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[类似于步骤
96.1制备，但用(外消旋)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡
唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，如制备例103中获得]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧
基-苯基)-喹喔啉，以及适当的代硼酸或酯。

[1174] Rt＝1.046min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：591(M+1)。

[1175] 实施例160：(外消旋)-8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-喹喔啉

[1176]

[1177] 类似于实施例125获得标题化合物，但使用(外消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如实施例
159中获得)。Rt＝0.697min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，
0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流
+
速1.0ml/min)；MS：491(M+1)。

[1178] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉[类似于步骤1.5制备，但用1-[2-甲氧基-5-(4，4，5，
5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-甲基-哌嗪代替3，4，5-三甲氧基
苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生
物，得到以下实施例：

[1179] 实施例161：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[1180]+

[1181] Rt＝4.81min(HPLC条件B)；MS：558(M+1)。

[1182] 实施例162：8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[1183]

[1184] Rt＝4.68min(HPLC条件B)；MS：546(M+1)+。

[1185] 实施例163：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[1186]+

[1187] Rt＝5.31min(HPLC条件B)；MS：594(M+1)。

[1188] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用[3-(8-溴-喹喔啉-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮[类似于步骤1.5制备，但用(4-甲基-哌
嗪-1-基)-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮代替3，
4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代
硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[1189] 实施例164：{3-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[1190]

[1191] Rt＝0.55min(HPLC条件A)；MS：544(M+1)+。

[1192] 实施例165：(3-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-喹喔啉-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[1193]

[1194] Rt＝0.72min(HPLC条件A)；MS：556(M+1)+。

[1195] 实施例166：(3-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[1196]

[1197] Rt＝0.87min(HPLC条件A)；MS：592(M+1)+。

[1198] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮[类似于步骤1.5制备，但用(4-甲
基-哌嗪-1-基)-[1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吡
咯-2-基]-甲酮代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯
基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下实施例：

[1199] 实施例167：{4-[8-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[1200]

[1201] Rt＝4.42min(HPLC条件B)；MS：547(M+1)+。

[1202] 实施例168：(4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[1203]

[1204] Rt＝4.98min(HPLC条件B)；MS：595(M+1)+。

[1205] 使用如实施例1中所述相同的合成方法，但用4-[3-(8-溴-喹喔啉-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯[类似于步骤1.5制备，但用4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]
二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]
代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，与适当的代硼酸或酯衍生物，得到以下
实施例：

[1206] 实施例169：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-喹喔啉

[1207]

[1208] 在RT、用CH2Cl2中的TFA将4-(3-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯脱保护后，获得标题化合
物。

[1209] Rt＝0.95min(HPLC条件A)；MS：550(M+1)+。

[1210] 实施例170：8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹喔啉

[1211]

[1212] 在RT将8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-喹喔啉(如实施例169中获得，79mg，0.137mmol)在MeOH(3ml)
和CH2Cl2(1.5ml)中的溶液用HCHO(41μl，0.550mmol，37％在H2O/MeOH 9∶1中)和
NaBH3CN(35mg，0.546mmol)处理2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣经反相制备
型HPLC(Waters)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。

[1213] Rt＝0.94min(HPLC条件A)；MS：564(M+1)+。

[1214] 实施例171：4-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-喹喔啉-2-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

[1215]

[1216] 使用如实施例1中所述相同的合成方法制备标题化合物，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(如步骤171.1中获得)代替8-溴-2-(3，4，5-三
甲氧基-苯基)-喹喔啉，以及适当的代硼酸或酯。

[1217] Rt＝0.945min(Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速
+
1.0ml/min)；MS：472(M+1)。

[1218] 步骤171.1：4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

[1219]

[1220] 向微波管中装入200mg(0.821mmol)8-溴-2-氯-喹喔啉、159μl(1.64mmol)2-甲基 - 丁 -3- 炔 -2- 醇、231μl(1.64mmol)Et3N、6.26mg(0.0329mmol)CuI 和
11.8mg(0.0164mmol)Pd(PPh3)2Cl2。真空/用氩气净化循环数次后，加入5ml n-BuOH。然
后将反应混合物在RT搅拌30min。将反应混合物倒至NaHCO3溶液中，用EtOAc稀释，将
各相分离。将有机相用去离子水洗涤数次，用EtOAc反萃取水层。将合并的有机层用盐水
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残渣溶于CH2Cl2中，经色谱法(硅胶，己
烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到标题化合物，为褐色油，Rt＝1.026min(Acquity UPLC BEH
C18，2.1×50mm，1.7微米，检测215nM，0.1min 2％CH3CN/H2O，1.5min内2％至100％CH3CN/
79 +
H2O，0.4min 100％CH3CN+0.1％TFA，流速1.0ml/min)；MS：291(M+1，Br)。

[1221] 实施例172：

[1222] 更多的实施例化合物可依照本文所述的操作如下获得：

[1223] 将8-溴-2-氯-喹喔啉的2-位被下列代硼酸或酯衍生物之一取代：

[1224]

[1225]

[1226] 然后将8-位被下列代硼酸或酯衍生物之一取代：

[1227]

[1228]

[1229] 实施例173：EPK JAK-家族激酶性质试验

[1230] 本发明化合物作为JAK-家族激酶抑制剂的效能：JAK1-3和TYK激酶活性可如下证明：

[1231] JAK-家族激酶的所有四种激酶用作含有活性激酶结构域的纯化重组GST-融合蛋白。表达GST-JAK1(866-1154)、GST-JAK3(811-1124)和GST-TYK2(888-1187)并通过EPK
Biology Unit的亲和色谱法纯化。GST-JAK2(808-1132)购自Invitrogen(Carlsbad，USA，
#4288)。

[1232] 激酶试验基于使用LabChip 3000系统的Caliper迁移率变动分析。此技术类似于毛细管电泳，它使用微流芯片中底物和产物的电荷驱动分离。

[1233] 所有激酶反应均在384孔微量滴定板中进行，总反应体积为18μl。如在“化合物稀释液的制备”部分中所述，制备每孔含有0.1μl适当试验浓度的测试化合物的分析板。
通过将9μl底物混合物(由肽和ATP组成)和9μl激酶稀释液合并引发反应。将反应物
于30℃孵育60分钟，加入70μl终止缓冲液(100mM Hepes、5％DMSO、0.1％涂布试剂、10mM
EDTA、0.015％ Brij 35)终止反应。

[1234] 在所有反应中均使用荧光标记的合成肽作为底物。衍生自IRS-1的序列的肽(IRS-1肽，FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2(SE Q ID NO：1))用于JAK1和TYK2，称为JAK3
肽的肽

[1235] (FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2(SEQ ID NO：2))用于JAK2和JAK3。

[1236] 具体的试验条件描述于表1中：

[1237] 表1：各个激酶试验的试验条件

[1238]

[1239] 将终止的反应物转移到Caliper LabChip 3000读数器中，通过确定底物/产物比测量每一反应的转化(turnover)。

[1240] 化合物稀释液的制备

[1241] 将测试化合物溶于DMSO(10mM)中，将其转移到1.4mL平底或V形Matrix管中，所述管通过各接口(compound hub)带有独特的2D矩阵芯片(matrix chip)。这些芯片的编
号特别地与各化合物识别编号相联系。如果不立即使用，则将储备液于-20℃保存。对于测
试操作，将小瓶解冻，通过扫描仪识别，由此产生指导随后工作步骤的工作图。

[1242] 在96孔板中制备化合物稀释物。该模式能够进行8种浓度(单点)、最 多40份各测试化合物、包括4份参比化合物的试验。稀释方案包括制备预稀释板、主板和试验板：

[1243] 预稀释板：使用96孔聚丙烯板作为预稀释板。制备总共4块预稀释板，包括各个在板A1-A10位置的10份测试化合物、在A11的一份标准化合物和在A12的一份DMSO对照。
所有稀释步骤用HamiltonSTAR自动仪器进行。

[1244] 主板：将4块“预稀释板”的100μL各个化合物稀释液、包括标准化合物和对照转移到384孔“主板”中，分别包括在90％DMSO中的以下浓度：1’820、564、182、54.6、18.2、
5.46、1.82和0.546μM。

[1245] 试验板：然后通过将主板的100nL各化合物稀释液吸取到384孔“试验板”中制备相同的试验板。随后，将化合物与9μL试验组分+9μL酶混合，对应于1∶181稀释步
骤，使得最终浓度分别为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM。主板的制备通过
Matrix PlateMate Plus自动仪器操作，而试验板的复制通过HummingBird自动仪器操作。

[1246] 式(I)的本发明化合物可显示出约3nM至约10μM、例如约3nM至约5μM的IC50值范围。

[1247] 示例化合物显示相对于JAK家族激酶的抑制活性，IC50值如表2所示。

[1248] 根据这些研究，本发明化合物可以以治疗功效用于对抗依赖于蛋白激酶的病症、尤其是由JAK-家族激酶活性介导的增殖性疾病。

[1249] 实施例174：JAK/STAT通路的抑制

[1250] 本发明化合物作为JAK/STAT通路抑制剂的活性可如下证明：

[1251] 中等通量(96-孔模式)、稳定且可重现的细胞测定通常可用于评价Janus激酶(JAK)的功能活化，其基于它们的底物-信号转导子和转录激活子(STAT)的核转位。核转位
可在用融合绿色荧光蛋白(GFP)的STAT1稳定转染的HT1080纤维肉瘤细胞中监控。用干扰
素-γ(IFN-γ)刺激导致STAT1-GFP的JAK1/JAK2依赖性核转位，其可用CellomicsCyto/
NucTrans软件包定量。这种测定可用于评价GFP-STAT1的胞核-胞质差异(NCD)，利用
Hoechst染料来确定胞核的边界。

[1252] 将STAT1克隆到pEGFP-N2中：

[1253] 可将STAT1cDNA(GenBank登录号NM_007315)与绿色荧光蛋白框内克隆至pEGFP-N2(Genebank登录号U57608，Clontech目录号6081-1)中，以获得最终质粒
pEGFP-N2STAT1，其在STAT1的羧基末端具有GFP的框内融合。

[1254] 稳定表达GFP-STAT1的HT1080纤维肉瘤细胞的生成：

[1255] HT1080纤维肉瘤细胞可获自ATCC(目录号CCL-121)，并可在含有10％FCS(Fetalclone II，Gibco，目录号SH60066.03)的α-改良Eagle培养基(Gibco目录号
41061-029)中培养。可使用Fugene 6转染试剂(RocheDiagnostics，目录号1815091)、依
照制造商方案(3μl Fugene：1μg DNA)，用pEGFP-N2STAT1转染细胞。转染后24小时，可
更换培养基并在1mg/mlGeneticin(Gibco，目录号1031-019)中选择。

[1256] 化合物储备液的制备：

[1257] 可将化合物溶于DMSO中，使最终储备液浓度为10mM，并以等份在4℃贮存。可将化合物在100％DMSO中预稀释成10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.01mM和0.003mM。随后，可
将化合物在培养基中稀释，并将50μl加至细胞中。所测试的最终化合物浓度可以是10μM、
3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM和0.003μM，最终DMSO浓度可以是0.1％。

[1258] STAT-1-GFP细胞刺激核转位的Cellomics分析以及Cellomics分析染色：

[1259] HT1080纤维肉瘤细胞可在含有10％FCS(Fetalclone II，Gibco，目录号SH60066.03)和400μg/ml G418(Gibco，目录号10131-027)的α-改良Eagle培养基
(Gibco目录号41061-029)中培养。

[1260] 可将HT1080STAT1-GFP细胞以10,000细胞/孔的密度接种于透明底黑色96孔PackardTM
View-Plates (目录号6005182)中。16-24小时后，可将细胞用100ng/ml IFN-γ.(R&D Systems
目录号285-IF)处理2小时，用预热的PBS洗涤两次，并用200μl预热的固定溶液(PBS，3.7％甲
醛(Sigma， 目录号F-1635))固定10分钟。将平板用200μl PBS洗涤两次，在100μl DNA-染
色溶液(PBS，0.5μg/ml Hoechst-33342(Sigma，目录号B-2261))中避光孵育1分钟。然后将平
板用PBS洗涤1次，最后每孔加入200μl PBS。平板最终被黑色粘合剂覆盖，可直接读数或在
4℃贮存以便于随后成像。如有需要，可在用INF-γ刺激前 分钟加入化合物。

[1261] 经Cellomics自动化荧光显微成像和分析的STAT1-GFP核转位测量：可在装备有Mercury-Xenon白光照明源和Zeiss Axiovert倒置显微镜的 ArrayscanII
自动化荧光显微平板读数器上、使用XF100二色性/发射滤光棱镜(filter cube)和相
称的激发滤光片、10x放大倍数和0.3数值孔径透镜对平板进行读数。可使用基于‘核转
位’Bioapplication(详细参见附录)的定制模式进行图像采集和分析。就每个孔而言，直
到利用两个通道计数最少1000个细胞，可获得多重图像(视野)：通道1(Hoechst)＝焦点
(focus)+胞核掩蔽(nuclear mask)，通道2(GFP)＝如下所示的掩蔽区域的信号定量。

[1262] 可根据Hoechst染色首先识别胞核，然后每个胞核所产生的掩蔽可用作模板以产生圆周(向内消蚀1个像素)和3个像素宽的项圈样环(向外偏移1个像素)，其中GFP的
胞核和胞质强度分别在相应的通道中定量。高含量细胞分析使每个细胞产生多种量度，可
将胞核与胞质掩蔽之间的GPF强度差异选为亚细胞GFP-STAT1重定位的量度。就孔中的所
有细胞而言，可将所得值平均，得到单一测量值+标准偏差。

[1263] 为了获得IC50值，可使用未处理细胞的胞核-胞质GFP-STAT1差异作为基线，下述方程用来确定核转位的增加百分比：

[1264] 百分比＝100＊(化合物预处理的INF-γ-刺激的NCD-未处理的NCD)/(DMSO-预处理的IFN-γ刺激的NCD-未处理的NCD)。

[1265] 表2：JAK1-3和TYK激酶抑制活性和JAK/STAT通路抑制活性

[1266]Ex n° JAK1 IC50[umoll-1] JAK2 IC50[umoll-1]JAK3 IC50[umoll-1]TYK2 IC50[umol l-1]STAT1translo IC50[umoll-1]
1 N.D. 0.082 4.4 N.D. N.D.
2 N.D. 0.12 5.4 N.D. N.D.
3 N.D. 0.085 9.4 N.D. 10.802
4 N.D. 0.22 ＞10 N.D. N.D.
5 N.D. 0.11 ＞10 N.D. N.D.
6 N.D. 0.067 4.5 N.D. 5.366
7 N.D. 0.095 8.422 N.D. N.D.
8 N.D. 0.11 ＞10 N.D. N.D.
9 N.D. 0.17 ＞10 N.D. N.D.
10 N.D. 0.093 ＞10 N.D. N.D.
11 0.039 0.0090 0.81 0.26 0.7025
12 0.18 0.0525 ＞10 N.D. N.D.
13 0.027 0.0051 0.33 0.235 0.47
14 N.D. 0.08 4.3 N.D. 5.095
15 N.D. 0.081 ＞10 N.D. N.D.
16 N.D. 0.019 1.5 N.D. N.D.
17 N.D. 0.013 1.3 N.D. 1.345
18 0.23 0.038 2.3 N.D. 0.3395
19 0.059 0.018 0.8 N.D. 1.84
20 0.16 0.024 1.2 N.D. 5.775
21 1.8 0.21 5.2 N.D. ＞10
22 N.D. 0.073 ＞10 N.D. 8.195
23 N.D. 0.2 ＞10 N.D. N.D.
25 N.D. 0.042 ＞10 N.D. ＞10
26 N.D. 0.022 0.7 N.D. 0.7725
27 N.D. 0.034 1.7 N.D. 0.198
28 N.D. 0.012 ＞10 N.D. 2.18
29 N.D. 0.1 ＞10 N.D. 11.35
30 N.D. 0.011 1.5 N.D. 3.805
31 N.D. 0.0073 1.1 N.D. 3.515
32 0.57 0.084 2.7 N.D. 7.788
33 N.D. 0.032 3.1 N.D. 9.885

[1267]34 0.027 0.0041 0.49 0.088 0.338
35 0.094 0.0119 1.863 0.52 1.72
36 0.041 0.017 0.94 N.D. 3.86
37 0.068 0.014 0.78 N.D. 3.075
38 N.D. 0.023 4.2 N.D. N.D.
39 N.D. 0.19 ＞10 N.D. N.D.
40 0.0784 0.0073 0.627 0.29 0.160
41 0.13 0.0063 0.64 N.D. 0.3455
42 0.715 0.018 2.15 1.45 0.857
43 0.42 0.027 0.87 0.715 1.127
44 0.15 0.00655 0.405 0.24 0.049
45 0.19 0.03 2.2 N.D. 2.4015
46 0.11 0.02 1.6 N.D. 2.8155
47 N.D. 0.038 ＞10 N.D.
48 0.0099 ＜0.003 0.077 N.D. 0.15
49 0.26 0.038 4.4 N.D. 1.225
50 0.038 0.00705 ＞10 1.6 1.65
51 0.12 0.0315 ＞10 ＞10 2.045
52 0.0975 0.032 1.1 0.985 2.95
53 0.012 ＜0.003 0.215 0.0935 0.15
54 0.017 ＜0.003 0.065 N.D. 0.14
55 1.7 0.09 4.2 N.D. 3.144
56 0.15 0.012 0.57 N.D. 0.471
57 0.08 ＜0.003 0.17 N.D. 0.163
58 0.09 0.011 0.32 N.D. 0.2205
59 0.52 0.02 1.95 N.D. 0.635
60 1.6 0.11 3.8 N.D. 4.75
61 0.165 0.015 1.4 N.D. 0.235
62 0.0445 0.0057 0.33 N.D. 0.082
63 0.37 0.0775 4.3 1.45 0.9865
64 0.068 0.00495 0.29 0.165 0.0465
65 0.24 0.0155 0.86 N.D. 2.185
66 0.14 0.00605 0.25 N.D. 1
67 0.0965 ＜0.003 0.405 N.D. 0.475
68 2.3 0.109 6.85 N.D. 4.89
69 0.075 0.0067 0.89 N.D. 0.53
70 0.36 0.0305 1.75 1.35 0.5635
71 0.16 0.0081 0.79 0.51 2.4795
72 0.11 0.0057 0.67 N.D. 1.115
73 0.19 0.028 0.37 N.D. ＞10
74 0.31 0.025 1.3 N.D. 2.6095
75 0.41 0.034 1.7 N.D. ＞10
76 0.69 0.0595 4.1 N.D. 5.99
77 N.D. 0.13 9.8 N.D.
78 N.D. 0.15 ＞10 N.D. 9.69
79 N.D. 0.52 ＞10 N.D.
80 3.8 0.075 4.55 N.D. 1.549
81 1.15 0.0165 0.78 N.D. 0.389
82 0.49 0.014 1.25 N.D. 0.9455
83 0.0335 0.00625 0.89 0.27 2.08
84 0.0585 0.0055 0.975 0.27 1.46
85 0.0125 0.00325 0.22 0.115 0.24
86 0.00665 ＜0.003 0.11 0.038 0.093
87 0.225 0.0335 3.5 0.72 1.32
88 0.027 0.00655 0.84 0.113 0.7
89 0.135 0.034 3.95 0.45 1.336
92 1.385 0.043 4.9 3.65 2.135
93 0.185 0.022 1.25 0.67 3.01
94 0.455 0.027 2.15 0.985 1.53
95 0.018 ＜0.003 0.0735 0.04 0.105
96 0.053 ＜0.003 0.26 0.0505 0.0355
97 0.72 0.0195 9.15 0.51 0.495
98 0.3898 0.011 5.4 0.5434 0.2025
99 0.87 0.022 4.85 0.805 1.36
100 1.4 0.13 N.D. 1.2 12.6
101 0.575 0.014 1.025 1.45 N.D.
102 1.216 0.074 5.333 2.7275 0.0315
103 1.15 0.0305 3.6 1.2 0.824
104 0.052 ＜0.003 0.39 0.13 0.42
105 0.81 0.032 1.8 0.985 0.895
106 0.365 0.082 0.195 1.9725 0.2015
107 1.35 0.0955 9.8 2.95 2.4665
108 0.254 0.0245 2.4 0.417 0.15
109 0.15 0.024 N.D. 0.36 3.065
110 5.55 0.575 ＞10 9.3 1.588
111 0.92 0.1045 9.3 1.7 1.232
112 5.35 0.32 ＞10 ＞10 13.6
113 0.615 0.0285 3.3 1.15 1.935
114 0.25 0.0115 1.65 0.345 6.385
115 0.0725 0.0093 1.6 0.48 1.44
116 0.243 0.008 2.9 0.437 N.D.
117 0.0765 ＜0.003 1.035 0.125 0.06
118 0.47 0.025 ＞10 0.955 0.36
119 0.25 0.00985 6.4 0.28 0.34
120 0.13 0.013 N.D. 0.35 1.73
121 0.2 0.0038 N.D. 0.23 N.D.
122 0.475 0.00935 3.25 0.54 N.D.
123 0.135 0.005 1.95 0.17 0.18
125 0.31 ＜0.003 N.D. 0.21 0.369
127 0.066 ＜0.003 N.D. 0.038 0.086
128 0.13 ＜0.003 N.D. 0.16 0.196
129 0.078 ＜0.003 N.D. 0.096 0.162
130 0.15 0.0034 N.D. 0.2 0.163
131 0.05 ＜0.003 N.D. 0.033 0.09
133 0.55 0.0054 N.D. 0.75 0.84
135 0.24 0.0061 N.D. 0.51 1.35
136 0.29 0.0046 N.D. 0.26 0.532
144 0.96 0.025 N.D. 0.97 7.655
145 0.25 0.01 N.D. 0.3 0.685
146 0.84 0.0092 N.D 0.57 3.39
147 1.5 0.097 N.D 1 N.D.
148 0.073 0.0034 N.D 0.11 0.73
149 0.65 0.051 N.D 0.9 9.56
150 0.83 0.03 N.D 0.83 4.275
155 3.4 0.063 N.D 7.6 N.D
156 ＞10 0.95 N.D ＞10 N.D
157 3.6 0.14 N.D 6.4 N.D
158 ＞10 0.65 N.D ＞10 N.D
160 0.36 0.0064 N.D 0.4 N.D
161 0.11 ＜0.003 N.D 0.48 N.D
162 0.069 0.0057 N.D 0.36 N.D
163 0.077 ＜0.003 N.D 0.088 N.D
164 0.3 0.05 N.D 2 N.D
165 0.16 0.074 N.D 1.2 N.D
166 0.07 0.011 N.D 0.27 N.D
167 0.053 0.0081 N.D 0.18 N.D
168 0.016 ＜0.003 N.D 0.03 N.D
169 0.017 ＜0.003 N.D 0.026 N.D
170 0.021 0.004 N.D 0.14 0.296
171 0.44 0.07 N.D 2 N.D

[1268] N.D.＝未测定。

[1269] 实施例175：软胶囊

[1270] 如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒含有0.05g前述实施例提及的式I化合物之一作为活性成分：

[1271] 将250g粉末状活性成分悬于2L (丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，并在湿式粉磨机中研磨。然后使用胶囊填充机
将0.419g每份的混合物装入软胶囊中。