用于治疗口干燥症或口干的组合物

摘要

本发明提供了包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的用于治疗口干燥症以及与其相关的病症的组合物，其在增加非受激性唾液流或减轻口干燥症症状(包括与口干燥症有关的疼痛)以及改善患者的生活质量方面有非常好的作用。本发明的组合物还显示出在酸性条件下保护牙本质使其免于去矿化。

权利要求

1.用于治疗口干燥症的组合物，其特征在于其包含0.1-4重量％的橄榄油、0.1-6重量％的三甲基甘氨酸和1-50重量％的木糖醇。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其包含0.2-3重量％的橄榄油。

3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于其包含2重量％的橄榄油。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其包含4重量％的三甲基甘氨酸。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其包含5-30重量％的木糖醇。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于其包含10重量％的木糖醇。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其包含2重量％的橄榄油、4重量％的三甲基甘氨酸以及10重量％的木糖醇。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其包含2重量％的橄榄油、2重量％的三甲基甘氨酸以及1重量％的木糖醇。

9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于其包含下述成分中的一种或多种：再矿化剂、粘度控制剂、湿润剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、甜味剂、蛋白水解酶、乳化剂、研磨剂、精油、愈合剂、芳香剂、抗氧化剂、动物和植物明胶、赋形剂、及其混合物。

10.如前述权利要求之所述的组合物，其特征在于将其配制为牙膏、漱剂、唾液替代品、喷雾剂、凝胶剂、口香糖、可吮吸的胶囊剂、可吮吸的锭剂、上腭薄片、片剂、糖果、浸渍的口腔拭子、浸渍的口腔用纱布、冷冻的溶液剂的可吮吸的单剂量形式。

说明书

用于治疗口干燥症或口干的组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及口腔疾病治疗的领域。具体而言，本发明涉及用于治疗口干燥症及其相关病症的组合物。

背景技术

[0002] 唾液是天然流体，其功能对口咽、消化和一般健康而言必不可少。唾液的功能似乎很简单；然而，其成分的复杂性反映出其具有多种性质。当唾液的量或质量下降时会产生许多问题，其被称为口干燥症或“口干”或“灼口”(burning mouth)。

[0003] 由于其高发病率，WDF(World Dental Federation)将其定义为“现代人类疾病”。已经确定其百分比在约20岁的人群中为20％，在60岁的人群中为40％，在年龄更大的人群中比例更高。

[0004] 口干燥症或口干是普遍的问题，其可以影响任何人，而不取决于他们的性别、种族、年龄或其他情况。然而，其在女性中比在男性中更常见，这主要是由于围绝经期中雌激素的减少，干燥还以同样的方式在其他粘膜例如阴道和眼睛中出现。每四个成人中就会有一个患有口干。此外，其与多种系统性和精神性疾病有关，更重要的是，其以这些疾病和其他疾病的多种治疗的副作用的形式出现，所述疾病正变得越来越常见，甚至达到了流行病的特征。其中有例如糖尿病、癌症、焦虑、抑郁、过敏、自身免疫性疾病、应激(stress)或酒精中毒。

[0005] 综上所述，口干燥症或“口干综合征”如今是很重要的。而且，其是一种可以在许多情况下无症状(silent)且可能直到发展到非常严重时才表现出症状的综合征。50％的口干燥症患者不表现出任何症状，并且，在科学上更重要的是，在未感到口腔内干燥或在口干燥症表现出其征兆或症状前，可能已损失了多至50％的唾液流。

[0006] 口干燥症或口干综合征既可以影响出牙患者(有牙齿患者)又可以影响无牙齿患者。所述口干燥症的后果在第一组中非常明显，因为由于唾液流的不足，在综合征出现几个月后还发生唾液天然缓冲能力的改变，导致口腔中硬组织(牙)的短期结构性衰退。

[0007] 在有牙齿的口干燥症患者中，唾液在正常生理条件下表现出的防御、屏障和强化作用不再有效或不足以减缓由日常侵害(生龋齿细菌、酸、pH值下降、夜磨牙症或磨牙癖……)所导致的釉质和牙本质的去矿化。因此，例如，由于餐后(进食后)口腔pH值的降低，导致发生快速进行性龋齿和非典型性龋齿诸如牙颈部龋坏，其可以在几个月内完全损坏牙齿。此外，可能发生一系列的症状和征兆，其与是否有牙齿无关，其甚至可以改变患者的生活质量。

[0008] 在无牙齿的患者中，口干燥症不会引起牙齿损害，因为患者已经没有牙齿。然而，出现的征兆和症状甚至可能比第一组更严重。

[0009] 不同类型的腺体负责所述分泌物：粘液质唾液由少量的唾液腺(唇、上颚、舌)分泌，而水性唾液由腮腺和颌下腺以大得多的量分泌。

[0010] 口干症状经常在受激性唾液分泌以及非受激性唾液分泌都正常的患者中出现。相反，也有患有真正的唾液过少的患者没有抱怨口腔干燥。患者的感觉很大程度上取决于所缺少的唾液组分：尽管唾液流(水性唾液流或受激性唾液流)的量可能相同，但当缺少润滑并提供舒适感的粘液质组分时会感觉到口腔干燥(科学上称之为休止性唾液(resting saliva)或非受激性唾液)。相反，如果患有唾液流降低的患者保持其粘液质唾液，他们可能不会感觉口干。

[0011] 目前，已知是休止性唾液或非受激性唾液预防所述症状并且保护软组织(舌和粘膜)和硬组织(牙齿)。可以与不适时的眼泪(哭泣)进行对比，其并没有履行保护眼睛的功能，因为它们从脸上落下，与润滑并且保护眼睛结构免受外部介质损害、保护正常视力的泪腺分泌物截然不同。

[0012] 两种唾液(受激性唾液和非受激性唾液或休止性唾液)在体积、腺体来源和组成上显著不同。休止性唾液润滑并提供镇静的感觉。优选的理论之一表明，这可能是由于在它们的缓冲体系中的钾离子的高浓度，科学上，钾离子是在脱敏牙膏和凝胶中用得最多的阳离子。相反，受激性唾液含有大量的钠。

[0013] 对于唾液流而言，其个体差异性很大。其差别可高至50％。

[0014] 口干燥症使得交谈、咀嚼和吞咽困难，并且不利于口腔卫生，因为唾液流不再清除细菌，因此其促进牙垢的累积。并且，其降低唾液的缓冲作用，使得pH值变成酸性并损坏牙齿。其与很多慢性咽炎、粘膜炎甚至消化障碍有关。在局部的水平下，其可导致软组织和舌中的灼热感和/或疼痛感，需要在短的时间间隔内湿润口腔，使牙齿表面粗糙，在牙齿或舌和上颚之间形成唾液丝，在一组牙齿中导致感到压迫或紧密甚至疼痛的感觉。其导致龋齿的快速发展，其促使牙周疾病(牙龈炎)发生，并且由于牙齿表面之间没有润滑作用而导致的磨损和摩擦增大，其使得牙齿被损坏。其还导致唇裂和细菌感染(念珠菌病、涎腺炎(sialodentitis))、口臭，其甚至可能造成进食障碍、失眠、易怒或抑郁。同样，从社交角度来看，口腔干燥影响患者的生活质量：没有兴趣在公司中就餐、外出或在群体中交谈。

[0015] 口腔干燥的病因涉及许多因素，并且是高度复杂的：

[0016] 1.使用导致口干的药物：超过500类药物具有口干燥症的副作用，这是患者治疗中止的主要原因之一。它们导致了大多数口干燥症的病例。在长期治疗后，尽管中止了药物，唾液缺乏通常仍会持续很长时间。

[0017] 最常见的导致该作用的药物是利尿药(氢氯噻嗪、阿米洛利)、镇静剂、抗抑郁药(5-羟色胺、重摄取抑制剂，特别是三环类抗抑郁药)、抗高血压药、抗炎药、解充血药(苯丙醇胺、伪麻黄碱)、抗焦虑药(地西泮)、抗胆碱能型解痉药(阿托品、奥昔布宁)、止泻药(洛哌丁胺、地芬诺酯)、抗组胺药(氯苯那敏、氯雷他定)、非甾体类抗炎药(吡罗昔康、布洛芬)、阿片类镇痛药(吗啡)、肌肉松弛剂(巴氯芬)、支气管扩张药(异丙托铵、沙丁胺醇)、抗帕金森药(左旋多巴、比哌立登)、抗痤疮药(异维A酸)以及抗精神病药例如吩噻嗪、苯丁酮。

[0018] 2.肿瘤治疗：例如头部和颈部放射疗法(最公认的诱因之一)。同样且更经常的是肿瘤化学疗法。以及甲状腺癌中的放射性碘疗法。

[0019] 3.自身免疫性疾病：它们持续地减少唾液流。特别指出的是干燥综合征，系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多肌炎/皮肌炎和硬皮病。

[0020] 4.传染病：HIV、肝炎。

[0021] 5.接受免疫抑制疗法的器官移植患者：唾液腺机能减退。

[0022] 6.透析患者。

[0023] 7.全身性疾病例如糖尿病、关节炎、阿尔茨海默症以及老年性痴呆。

[0024] 8.精神疾病例如焦虑、抑郁和神经性厌食症。

[0025] 9.使用成瘾性物质例如酒精、烟草和毒品。当今的常见因素。

[0026] 无论如何，诊断和治疗口干燥症都是非常重要的，因为其除了降低患者的生活质量以外，还严重地影响患者的健康。

[0027] 这显示口干燥症是非常复杂的综合征。迄今为止，关于治疗仅有失败的尝试，其集中在使用人工产品模仿天然唾液以试图代替失去的天然唾液。

[0028] 因此，迄今为止，已经尝试制造人工唾液，尽管通常由于它们的流变学特性和器官感觉特性，其通常是pH为酸性、甚至强酸性水平的凝胶，伴有随后由口干患者来承担的风险，所述产品不能免于批评。(“Dental Management and Treatment ofXerostomic Patients”，by Dr.Carl W.Haveman，D.D.S.，M.S.，Director，AdvancedGeneral Dentistry Clinic，The Universty of Texas Health Science Center at SanAntonio-Texas Dental Journal，June 1998，pp.43至56)；”The effect of Commerciallyavailable saliva substitutes on predemineralised bovine dentin in vitro”，by Department ofOperative Dentistry and Periodontology.University School of Dental Medicine，FreieUniversitaet，Berlin，Germany-Oral Diseases#8，pp.192-198)。

[0029] 因此，在本领域这种状态下，仍需提供可替代的用于治疗口干燥症的组合物，所述组合物可增加休止性或非受激性唾液的流动。

[0030] 本发明人已经发现橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的组合具有协同效应，因为其出人意料地使休止性或非受激性唾液的唾液流增加了几乎200％，成功地减轻了包括疼痛的口干综合征的症状，并且改善了患者的生活质量。

[0031] Kelly等人的研究(“Bioadhesive，rtheological，lubricant and other aspects of an oralgel formulationintended for the treatment of Xerostomia”，H.M.Kelly，P.B.Deasy，M.Busquet，A.A.Torrance.School of Pharmacy，Trinity College，University of Dublin，Ireland-International Journal of Pharmaceutics 2004#278，pp.391-406)描述了含有催涎剂或刺激剂的基于氯化钾、氯化钠、氯化钙和氯化镁的人工唾液，其也是能增加受激唾液流的那些，并且其也可包含葵花油或橄榄油以改善其生物粘附和粘度，尽管作者好奇唾液既不是粘着的也不是粘性的。在用于治疗与干粘膜有关的皮肤病的组合物中已经描述了使用橄榄油作为油脂性运载体(专利US 200528174以及AT 414095)。

[0032] 木糖醇已包含在在许多用于口干的产品中作为成分，其作为非致癌的甜味剂具有已被证实的益处(参见，例如，专利ES 2186569)。然而，还不能证明木糖醇自身刺激唾液流的能力(Caries Res.1993；27(1)：55-9；Caries Res.1999；33(1)23-31)。事实上，例如在专利ES 2057412中描述的其在口香糖和糖食中作为唾液刺激剂的功能似乎更应归功于运载体，因为任何口香糖，无论其在口腔中是硬的还是软可塑性的，甚至在没有任何有效成分的情况下都能促进受激性唾液流(J.Dent.Res.1989；68(5)：786-90)。

[0033] 另一方面，专利US 5,156,845描述了基于盐酸甜菜碱对组合物所提供的酸性，使用其来刺激受激性唾液流。同样，Jutila的专利US 6,156,293详细说明了在非治疗性制剂中使用三甲基甘氨酸来减轻干粘膜以及干身体隔膜的症状，因为它们不增强任何重要的生理机能。作者将三甲基甘氨酸描述为两极性化合物，其可以附着在粘膜表面，并且在那里停留一段时间与水结合，并因此将它们润湿。

[0034] 然而，在本领域中目前还没有描述将橄榄油、木糖醇以及三甲基甘氨酸组合使用作为治疗组合物用于在口干燥症的治疗中改善唾液的生理机能。本发明的组合物不仅可减轻该严重疾病的最严重的症状，而且，由于非受激性唾液流出人意料地增加，其可实现天然唾液所提供的所有益处。

[0035] 此外，同样出人意料的是，所述协同组合能够保护防止牙本质去矿化，而没有一个成分可单独地实现此作用，因此保护或减少了与口干燥症有关的问题例如龋齿。

[0036] Buchalla 等 人 (“Influence of Olive Oil Emulsions on Dentin Demineralization invitro”，W.Buchalla，T.Attin，P.Roth，E.Hellwig.Freiburg University，Germany-CariesResearch 2003#37，pp.100至107)已经描述了含有5％和50％橄榄油的油性乳剂的防止牙本质去矿化的保护性作用，得到结论是后者保护性好于前者，但是没有显著性差异。同样，Featherstone以及Rosenberg的研究(Caries Res
18(1984)52-55)已经显示脂质在釉质的有机的水-脂-蛋白基质中提供扩散膜，防止了龋齿的发生。

[0037] 另一方面，腐蚀保护研究得到的结果显示，在釉质和牙本质中，在三种成分的组合起作用的条件下，橄榄油没有任何防止去矿化的保护能力。

[0038] 此外，尚没有提示或描述本发明的组合物的三种成分的组合对于防止牙本质损失具有如此出人意料的作用，其比所述成分单独地提供的作用要大。所述性质对于口干燥症患者特别重要，因为齿龈脱水造成牙本质暴露，其对于去矿化特别敏感。

[0039] 因此，组合了所提及的活性成分的本发明组合物使得口干燥症或与其相关的障碍的治疗在增加休止性唾液流、减轻与口干燥症相关的症状和疼痛、以及改善患者的生活质量等方面得到了非常好的结果。此外，已经证实本发明的组合物能够在极端pH条件下保护牙本质防止其发生去矿化，所述极端pH条件与在口腔中没有唾液存在时的那些条件相似。

发明内容

[0040] 因此，本发明的目的是提供用于治疗口干燥症的组合物，其包含橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇的协同组合。

附图说明

[0041] 图1表示开始时和将用于口干的常规产品(对照)以及本发明的组合物(实验)局部给药一周后的非受激性唾液流的值。

[0042] 图2表示将用于口干的常规产品(对照)以及本发明的组合物(实验)局部给药一周后，根据口干燥症MAS调查问卷的结果得到的症状变化。

[0043] 图3表示使用用于口干的常规产品(对照产品)以及本发明的组合物(实验产品)后，检测到的与口干燥症相关的生活质量的变化。

[0044] 图4表示在使用蒸馏水、橄榄油以及本发明的组合物(实验溶液)的极端侵蚀条件下牙本质的损失。

[0045] 图5表示在使用蒸馏水、橄榄油以及本发明的组合物(实验溶液)的极端侵蚀条件下釉质的损失。

[0046] 图6表示在使用蒸馏水、本发明的组合物以及其三种成分中的每种成分的溶液(2％橄榄油、2％三甲基甘氨酸以及1％木糖醇)的极端侵蚀条件下牙本质的损失。

具体实施方式

[0047] 本发明提供了用于治疗口干燥症的组合物，其包括橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇，在下文中将其称为“本发明的组合物”。

[0048] 在本发明的内容中，术语“用于治疗口干燥症的组合物”是指能改善生理机能，即以生理学方式增加非受激性唾液流的组合物。因此，其为治疗组合物，而不仅仅是口腔卫生产品。此外，所述组合物减轻其症状(包括与口干燥症相关的疼痛)并改善患者的生活质量。已证实该组合物还可有效地防止由酸导致的去矿化。

[0049] 如先前所述，本发明的目的是通过使用新的、创新性的局部治疗组合物来保存并增加“休止性唾液”的天然的唾液流。该方法具有可“随意地”施用的优点，即当需要时(患者整日都受口干困扰，即使是在夜间)施用，没有迄今为止已知的刺激性药物(例如在毛果芸香碱的情况下)的副反应。

[0050] 通过刺激唾液流，本发明的组合物成功地增加了钙、钾、磷酸盐和碳酸氢盐离子的量，以及天然的人类唾液中包含的其余有益成分例如蛋白质、免疫球蛋白、过氧化物酶等的量。

[0051] 在一个具体的实施方案中，本发明的组合物包含0.1-4重量％的橄榄油。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含0.2-3重量％的橄榄油。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物包含2重量％的橄榄油。

[0052] 在一个具体的实施方案中，本发明的组合物包含0.1-6重量％的三甲基甘氨酸。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含4重量％的三甲基甘氨酸。

[0053] 在一个具体的实施方案中，本发明的组合物包含1-50重量％的木糖醇。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含5-30重量％的木糖醇。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物包含10重量％的木糖醇。

[0054] 在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含2重量％的橄榄油、4重量％的三甲基甘氨酸以及10重量％的木糖醇。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含2重量％的橄榄油、2重量％的三甲基甘氨酸以及1重量％的木糖醇。

[0055] 在另一个具体的实施方案中，本发明的组合物可进一步包含一种或多种成分例如再矿化剂(remineralising agent)、粘度控制剂、湿润剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、甜味剂、蛋白水解酶、乳化剂、研磨剂、精油、愈合剂、芳香剂、抗氧化剂、动物或植物明胶、赋形剂及其混合物。

[0056] 在这些补充的成分中，特别强调的是改善再矿化能力的试剂，因为它们可提供有助于再矿化的离子，特别是来自任何适宜来源的氟离子，来自任何适宜来源的钙离子，以及具有再矿化能力并能使牙齿坚固的磷酸根或其他离子。

[0057] 因此，在优选的实施方案中，本发明的组合物包含再矿化剂，其选自氟阴离子、磷酸根阴离子、钠阳离子以及钾阳离子。

[0058] 在上述物质中，可以以以下物质作为实例：氟化钾、氟化钠、一氟磷酸钠、氟化锡、胺的氟化物(十六烷基胺氢氟酸盐，双(羟基乙基)氨基丙基-N-羟基乙基-十八烷基胺二氢氟酸盐，N-N’，N’-三(聚氧乙烯)-N-十六烷基-亚丙基二胺二氢氟酸盐或十八烯基胺氢氟酸盐)、磷酸钾、焦磷酸钾、柠檬酸三钾、乳酸钙、泛酸钙以及碳酸钙。

[0059] 同样，任何本领域中已知的流变剂都可用作粘度控制剂，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素(CMC)、卡巴普类聚合物、果胶或粘蛋白。

[0060] 同样，任何本领域中的湿润剂都可用于本发明的组合物，例如甘油、丙二醇或山梨醇。

[0061] 在可用于本发明的组合物的防腐剂中，除了本领域中的其他防腐剂以外，可提及的是苯甲酸钠、苯甲酸、diazolinyl urea、咪唑啉基脲、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠。

[0062] 另一方面，任何本领域中的着色剂都可用于本发明的组合物，例如C.I.75810或二氧化钛。

[0063] 同样，在本发明的组合物中可使用本领域中已知的任何缓冲剂或pH调节剂，其中可提及的是以下物质：乳酸和乳酸盐、柠檬酸和柠檬酸盐、苹果酸及其盐、氢氧化钠、磷酸钾以及焦磷酸钾。

[0064] 在可用于本发明的组合物的甜味剂中，除了其它已知的甜味剂以外，可提及的是麦芽糖醇、异麦芽糖醇、甘露醇、乳糖醇、糖精钠、丁磺氨钾、阿司帕坦、环己烷氨基磺酸盐、苏甜蛋白或新橙皮苷DC。

[0065] 蛋白水解酶例如木瓜蛋白酶，也可掺入本发明的组合物中。

[0066] 同样，任何本领域中合适的乳化剂都可用于本发明的组合物中，例如PEG-40氢化蓖麻油或卵磷脂。

[0067] 另一方面，本技术领域中所使用的任何研磨剂都可用于本发明的组合物中，例如水合二氧化硅(例如Syloid 244、Zeodent 163或Zeodent 623)。

[0068] 同样，本发明的组合物可以掺入精油，列举少许，例如欧芹籽油或香橼(citrusmedica)提取物。

[0069] 本发明的组合物中另一个任选的成分是本领域中的任何愈合剂，例如尿囊素、D-泛醇、泛酸钙。

[0070] 同样，本发明的组合物可包含本领域中的合适的抗氧化剂，例如维生素E乙酸盐或维生素C。

[0071] 另一方面，本发明的组合物可以包含动物或植物明胶，例如牛明胶、鱼明胶或海藻明胶。

[0072] 本发明的组合物还可以包含芳香剂，例如香橼或薄荷提取物。

[0073] 最后，根据期望的制剂，在本发明的组合物中加入合适的赋形剂。因此，可使用蜂蜡、胶基、巴西棕榈蜡或虫胶等。

[0074] 在液体或松软的制剂的情况下，用水做为溶剂。

[0075] 包含橄榄油、三甲基甘氨酸和木糖醇的本发明的组合物具有中性pH值，以保证对口干患者的釉质和牙本质的保护。此外，本发明不打算使用十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱(不要与甜菜碱混淆)以及口腔卫生产品中普遍使用的与经常发生的疮和溃疡(Herlofson B)的发生有关的清洁剂。同样，其不含酒精，以防止酒精和口腔癌之间的联系，并且本质上，防止其已知的脱水作用。

[0076] 如上所述，根据所需的形式，在每种情况下其可包含所有使其具有必需的器官感觉和流变形式所必需的成分。

[0077] 在一个具体的实施方案中，将本发明的组合物配制为牙膏、漱剂、唾液替代品、喷雾剂、凝胶剂、口香糖、可吮吸的胶囊剂、可吮吸的锭剂、上腭薄片(palate sheet)、片剂、糖果、浸渍的口腔拭子、浸渍的口腔用纱布、冷冻的溶液剂的可吮吸的单剂量形式。

[0078] 通常，像拭子和纱布一样，用本发明的溶液剂浸渍的任何合适的载体都可用于口腔中局部给药。同样，可使用在使用前已冷冻的本发明的溶液剂的单剂量形式(例如，合适的囊剂(sachet)或泡剂(blister))。因此，本发明的新型组合物的作用中加入了冰冷作用，以便更快且更有效地减轻与口干燥症相关的疼痛。

[0079] 无论如何，本领域的专家将以任何使其可以简单地用于口干燥症的患者的合适的形式配制本发明的组合物以减轻疼痛和刺激唾液流。

[0080] 已经证实本发明的组合物可将休止性唾液的唾液流增加到三倍，使其增加了几乎200％。还已经证实所述组合可改善与口干综合征相关的症状、疼痛以及生活质量。

[0081] 此外，出人意料的是，所述联用能够保护牙本质免于去矿化。

[0082] 所述组合物包括的成分的新颖的组合已被证实对于口干具有非常有益的作用，但是所述成分不能单独地表现出组合物所具有的已被证实的作用。

[0083] 通过以下实施例举例说明本发明，但不应理解为将本发明限制在其范围之内。实施例

[0084] 实施例1

[0085] 牙膏制剂

[0086]

[0087]

[0088] 实施例2

[0089] 漱剂制剂

[0090]

[0091]

[0092] 实施例3

[0093] 漱剂制剂

[0094]

[0095] 实施例4

[0096] 唾液替代品制剂

[0097]

[0098] 实施例5

[0099] 喷雾剂制剂

[0100]

[0101]

[0102] 实施例6

[0103] 本发明的组合物对患有唾液过少和口干燥症的症状的成年人群的效力。

[0104] 物质和方法

[0105] 对象

[0106] 从年龄在50-67岁之间的一般人群中召集和登记了总计40名参与者。

[0107] 所有的对象都报告了由于多重给药(polypharmacy)而导致口干的病史。所有对象都符合以下要求：

[0108]No.1 在口干VAS调查问卷的八个问题中，患有口干的对象至少有一个问
题的评价结果高于30mm。
No.2 对象的非受激性唾液流等于或者低于0.2ml/分钟。
No.3 对象的年龄在50至90岁之间。
No.4 对象服用至少三种伴与唾液腺机能减退或者口干燥症有关的药物(例
如抗焦虑药、减食欲剂、平喘药、抗胆碱能药、抗抑郁药、止吐药、
抗组胺药、抗高血压药、抗帕金森药、抗精神病药、解充血药、利
尿药或者镇静剂)
No.5 依据以前的观点，在研究开始之前，对象至少服用药物1周。
No.6 对象自愿在研究的每个阶段仅使用协调者指定的产品。
No.7 对象自愿协助完成本研究所需的所有随访。

[0109] 将对象随机分为两组。每组由20个个体组成，使用两种产品(对照产品和试验产品)以确保结果不受患者习性的影响(交叉研究)。

[0110] 根据 前述 方案收 集非 受激 性的 全唾液 (Navazesh M.“Methods for collectingsaliva”，Annals of the New York Academy of Sciences，1993；694：72-7)，同时进行标准化的口腔组织检验。负责本研究的协调者帮助完成口干燥症VAS调查问卷(其具有八个评价，每个100mm)以及旨在评价与口干燥症有关的生活质量的调查问卷。

[0111] 研究的产品

[0112] 使用包含三种活性成分(橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇)，并配制成中性pH值的局部口干产品。

[0113] 特别地，将试验产品配制成四种不同的形式：牙膏、漱剂、喷雾剂以及凝胶剂。

[0114] 对于试验产品的标准使用方式包括：(1)在正餐后使用牙膏/漱剂，每日3次；和(2)在餐间使用喷雾剂和凝胶剂，每天至少8次。

[0115] 作为参考或对照，要求对象遵循他们治疗口干的常规治疗方式。

[0116] 研究设计

[0117] 所有患者都接受一系列的基线测量，该测量包括根据先前描述的方案(Navazesh，supra)测量非受激性唾液流，同时进行标准口腔组织检验。

[0118] 负责本实验的协调者帮助完成口干燥症VAS调查问卷(其具有八个评价，每个100mm)，以及旨在评价与口干燥症有关的生活质量的调查问卷。

[0119] 将对象随机分配接受方案1或方案2。

[0120] 方案1.患者遵循他们治疗口干的常规治疗方式，排除使用任何药用唾液刺激物。在第8天时，所有对象都回到研究中心，在研究中心重复基线测量，并记录可能的不良反应。

[0121] 然后进行交叉，让患者使用实验产品。在研究开始后15天，所有对象都回到研究中心。重复基线试验，并记录可能的副反应。随后该组对象结束实验。

[0122] 方案2.患者根据标准使用方式使用试验产品。在第8天时，所有对象都回到研究中心。在研究中心重复基线测量，并记录可能的副反应。

[0123] 然后进行交叉，使得患者进入清除期(washout period)，在该期间内他们不能使用任何形式的用于治疗口干的产品。

[0124] 在实验开始15天后，所有对象都回到研究中心。重复基线测量，并记录可能的不良反应。随后他们继续使用其治疗口干的常规治疗方式。在实验开始后22天，该组返回研究中心。重复基线试验，并记录可能的副反应。之后结束实验。

[0125] 非受激性唾液流测量

[0126] 根据先前描述的方案(Navazesh，supra)收集非受激性全唾液，同时进行标准化的口腔组织检验。

[0127] 口干燥症VAS调查问卷

[0128] 使用已验证的口干燥症VAS(视觉模拟评分)调查问卷，该问卷着重于口干燥症的8个方面(Pai S，等“Development of a Visual Analogue Scale questionnaire forsubjective assessment of salivary dysfunction”，Oral Surgery，Oral Medicine，OralPathology，Oral Radiology，&Endodontics，2001；91(3)：311-6)。要求对象在100mm水平线上做标记来指明他们所患有的干燥水平。调查问卷中涵盖的两方面(No.2和3)与唾液腺功能衰退有关(Fox等“Subjective reports of xerostomia and objectivemeasures of salivary gland performance”，Journal of the American Dental Association.1987；115(4)：581-4)。三个方面(No.6、7和8)在先前的口腔干燥研究中已被使用(Fox等supra；
TO.“Prevalence of subjective feelings of dry mouth in the elderly”，Journal of Dental Research，1994；73(1)：20-5)，唇干燥(No.6)成功地预测了唾液腺功能衰退(Navazesh M等，“Clinical criteria for the diagnosis of salivary gland hypofunction”，Journal of Dental Research，1992；71(7)：1363-9)。

[0129] 所提及的方面是：

[0130]No.1 评价交谈时由于干燥而感受到的困难
No.2 评价吞咽时由于干燥而感受到的困难
No.3 评价在你的口腔里有多少唾液
No.4 评价你的口腔的干燥
No.5 评价你的喉部的干燥
No.6 评价你的唇的干燥
No.7 评价你的舌的干燥
No.8 评估你口渴的程度

[0131] 与口干燥症有关的生活质量的调查问卷

[0132] 在研究中使用的与口干燥症有关的生活质量的调查问卷包括从已经验证的表格(Henson BS等，“Preserved salivary output and xerostomia-related quality of life inhead and neck cancer patients receiving parotid-sparing radiotherapy”，Oral Oncology，2001；37(1)：84-93)中提取的12个问题。该调查问卷旨在分析口干如何影响人的生活质量。问题被分为3组：生理机能、个人机能及疼痛。所涵盖的问题是：

[0133]

[0134]

[0135] 对于前11个问题可能的答案是：(1)一点也不，(2)非常少，(3)一点点，(4)有一点以及(5)很多。对于问题12，可能的答案是：(1)高兴，(2)满意，(3)既不满意也不不满意，(4)明显不满意，以及(5)可怕。

[0136] 结果

[0137] 选取了四十(40)位对象来完成部分研究，其中39位对象完成了所有的随访。

[0138] 方差分析表明在方案1部分的患者的初始的非受激性唾液流(0.046ml/min)与方案2部分的患者的初始的非受激性唾液流(0.047ml/mim)之间没有显著差异。该结果证实研究结束时所发现的差异是由于不同的治疗方法，而不是由于两组之间的初始的差异。

[0139] 非受激性唾液流测量

[0140] 图1表示初始时的非受激性唾液流的值和局部施用用于口干的常规产品(对照)和本发明的组合物(试验)一周后的非受激性唾液流的值。组间的差异约180％，在p＝0.033时其是统计学上显著的。

[0141] 结果显示，相对于使用普通口干治疗方案的组，使用含橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇的试验产品一周使得非受激性唾液流增加(p＝0.033)。在使用试验产品(橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇)的组中，平均唾液流从0.05ml/min±0.05ml/min(平均值±标准偏差)变为0.140ml/min±0.26ml/min(平均值±标准偏差)，而一直遵循他们的日常方案的对象中的唾液流在7天后保持不变(0.047ml/min±0.05对0.05ml/min±0.05ml/min；平均值±标准偏差)。

[0142] 口干燥症VAS调查问卷

[0143] 图2表示在局部施用用于口干的常规产品(对照)和本发明的组合物(试验)一周后，根据口干燥症VAS调查问卷的结果显示的症状的变化。阳性变化意味着症状的减轻，阴性变化意味着症状增加，中性变化意味着没有变化。对于8个问题的组，组之间的差异是统计学上显著的(p＝0.011)。

[0144] 口干燥症VAS调查问卷的结果证明使用试验产品也能产生症状的改善，所述改善通常比在相同的时间段内使用用于口干的常规方案的产品(对照)所产生的改善更好(p＝0.011)。

[0145] 与口干燥症相关的生活质量的调查问卷

[0146] 图3表示在使用用于口干的常规产品(对照产品)以及本发明的组合物(试验产品)后，检测到的与口干燥症相关的生活质量的改变。对象的生活质量越高，该值越小。在组之间发现显著性差异：生理机能(p＝0.03)、个人机能(p＝0.03)、以及疼痛(p＝
0.01)。

[0147] 与常规的口感治疗方案(对照产品)相比，使用试验产品后检测到显著的改善：生理机能(p＝0.03)、疼痛(p＝0.03)、以及个人机能(p＝0.01)。

[0148] 实施例7

[0149] 本发明的组合物对于牙齿去矿化的保护能力，与橄榄油对于牙齿去矿化的保护能力相比较

[0150] 分析了使用橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇配制成的漱剂在极端侵蚀条件下对于釉质以及牙本质的保护能力，并与橄榄油的保护能力比较。为了对作用进行评价，包括由蒸馏水组成的对照。

[0151] 物质及方法

[0152] 样品制备

[0153] 使用从牛下颚中拔出的门牙，在室温下将其浸入0.5％百里酚溶液。通过水冷的金刚石手术刀(Exakt，Norderstedt，Germany)在牙骨质-釉质接合处将牙齿截断，并且将齿冠和牙根嵌入丙烯酸树脂柱(Paladur，Heraeus Kulzer，Wehrheim，Germany)。完全剔除根部的牙骨质。然后将釉质以及牙本质表面磨光，使得釉质和牙本质的最外层的厚度减少至约200μm，其通过千分尺(Digimatic ，Micrometer，Mitutoyo，Tokyo，Japan)来控制。

[0154] 各釉质和牙本质样品的两面都用胶带(Tesa，Beiersdorf，Hamburg，Germany)覆盖，留出3mm宽的暴露窗口。因此胶带保护了在轮廓测量中作为参照物的原始表面。在实验之前将样品储存于水中。

[0155] 研究设计

[0156] 将釉质和牙本质的样品进行10个循环的预处理、再矿化、去矿化和再矿化。预处理包含将每个样品在以下制剂之一中浸渍5分钟：(A)蒸馏水；(B)含有橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇的漱剂；和(C)橄榄油。

[0157] 在预处理后，用水漂洗样品，并且将其转移至人工唾液中(Klimek等，1982)30分钟。随后通过将样品在1％的柠檬酸溶液中(pH：2.3)中浸渍3分钟来进行去矿化。在去矿化后，用水漂洗样品，并再次将其转移至人工唾液中，这次持续60分钟。将该完整的周期(预处理5分钟，人工唾液中30分钟，侵蚀条件下3分钟以及人工唾液中60分钟)重复10次。

[0158] 轮廓测量

[0159] 进行剖面或轮廓测量，将釉质和牙本质的损失定量(Mahr Perthometer，，Germany)。在实验之前进行基线测量，其用于评价将用作在实验后计算釉质和牙本质损失的参照物的表面。为此，在每个样品的中心处以1000μm的间隔做了6个标记。沿着250μm进行剖面长度的测量，每0.69μm收集数据。在实验后，除去胶带并且再次分析样品。然后通过特定的软件(Mahr Perthometer Concept7.0，Mahr， ，Germany)来计算相对于基本表面剖面的腐蚀的表面的平均深度。

[0160] 统计分析

[0161] 计算每组的釉质和牙本质的损失(平均值±标准偏差)，通过Student’s t检验并随后通过Bonferroni’s t检验进行统计分析用以进行多重比较(Statistica 6.0，Statsoft，Tulsa，USA)。

[0162] 结果

[0163] 三个组中的牙本质损失的平均值示于图4中。

[0164] 对照组(A)的牙本质损失为9.6μm±1.0。橄榄油(B)组所得结果与蒸馏水(9.21μm±1.5)相比没有显示出差异。试验溶液(C)组与水和橄榄油相比显示出具有改善(7.41μm±0.9)，尽管所述改善仅对于水而言是显著的。

[0165] 三个组中的釉质损失的平均值示于图5中。

[0166] 对照组(A)中的牙本质损失为26.7μm±1.3。橄榄油(B)组所得结果与蒸馏水(28.7μm±1.8)相比没有显示出差异。试验溶液(C)组(21.2μm±1.1)与水和橄榄油相比显示出显著的改善。

[0167] 因此，尽管100％的橄榄油在pH2.3的酸性溶液条件下不能起到任何防止去矿化的作用，然而本发明的组合物在去矿化条件下对于釉质和牙本质具有明显的保护作用。

[0168] 实施例8

[0169] 本发明的组合物对于牙齿去矿化的保护能力，与其三种成分各自的保护能力相比较

[0170] 分析了用橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇配制的漱剂在极端侵蚀条件下对牙本质的保护能力，与三种成分各自的水溶液的保护能力相比较，各成分在水溶液中的浓度与在试验漱剂中所用的浓度相同。为了对作用进行评价，包括由水组成的对照。

[0171] 物质和方法

[0172] 样品制备

[0173] 使用从牛下颚中拔出的门牙，在室温下将其浸入0.5％百里酚溶液。通过水冷的金刚石手术刀(Exakt，Norderstedt，Germany)在牙骨质-釉质接合处将牙齿截断，并且将齿冠和牙根嵌入丙烯酸树脂柱(Paladur，Heraeus Kulzer，Wehrheim，Germany)。完全剔除根部的牙骨质。然后将牙本质表面磨光，使得牙本质的最外层的厚度减少至约200μm，其通过千分尺(Digimatic ，Micrometer，Mitutoyo，Tokyo，Japan)来控制。

[0174] 各牙本质样品的两面都用胶带(Tesa，Beiersdorf，Hamburg，Germany)覆盖，留出3mm宽的暴露窗口。因此胶带保护了在轮廓测量中作为参照物的原表面。在实验之前将样品储存于水中。

[0175] 研究设计

[0176] 将牙本质的样品进行10个循环的预处理、再矿化、去矿化和再矿化。预处理包含将每个样品在以下制剂之一中浸渍5分钟：(A)蒸馏水；(B)含有橄榄油、三甲基甘氨酸以及木糖醇的漱剂；(C)2％橄榄油在水中的乳剂；(D)2％三甲基甘氨酸水溶液；以及(E)1％木糖醇水溶液。使用与试验漱剂B中各成分的百分比相同的百分比制备溶液C、D以及E。在每次治疗前通过高速混合器制备2％橄榄油在水中乳剂，得到良好分散的乳剂。

[0177] 在预处理后，用水漂洗样品，并且将其转移至人工唾液中(Klimek等，1982)30分钟。随后通过将样品在1％的柠檬酸溶液(pH：2.3)中中浸渍3分钟来进行去矿化。在去矿化后，用水漂洗样品，并再次将其转移至人工唾液中，这次持续60分钟。将该完整的周期(预处理5分钟，人工唾液中30分钟，侵蚀条件下3分钟以及人工唾液中60分钟)重复10次。

[0178] 轮廓测量

[0179] 进行剖面或轮廓测量，将牙本质的损失定量(Mahr Perthometer，Germany)。在实验之前进行基线测量，其用于评价将用作在实验后计算牙本质损失的参照物的表面。为此，在每个样品的中心处以1000μm的间隔做了6个标记。沿着250μm进行剖面长度的测量，每0.69μm收集数据。在实验后，除去胶带并且再次分析样品。然后通过特定的软件(Mahr Perthometer Concept 7.0，Mahr， ，Germany)来计算相对于基本表面剖面的腐蚀的表面的平均深度。

[0180] 统计分析

[0181] 计算每组的牙本质的损失(平均值±标准偏差)，通过Student’s t检验，随后通过Bonferroni’s t检验进行统计分析用以进行多重比较(Statistica 6.0，Statsoft，Tulsa，USA)。

[0182] 结果

[0183] 组A-E的平均牙本质损失示于图6中。

[0184] 对照组(A)的牙本质损失为9.6μm±1.0。试验溶液(B)是唯一显示对于侵蚀具有保护作用的组(7.4μm±0.9)，而施用2％橄榄油乳剂(C)、2％三甲基甘氨酸溶液(D)以及1％木糖醇溶液(E)没有显示对牙本质有任何保护作用。