作为FGFR抑制剂的双环杂环化合物

摘要

本发明涉及新颖双环杂环衍生化合物、包含所述化合物的医药组合物和所述化合物用于治疗疾病如癌症的用途。

权利要求

1.一种式（Id）化合物：

，

其中

5

R代表卤代C1-6烷基;

x y z

R、R和R 独立地代表氢、C1-6烷基或C1-6烷基氨基；

2

R代表苯基或4-6元杂环基，其中所述杂环基包含至多4个选自氮、硫和氧的杂原子，a其中所述苯基和杂环基可任选被1-3个R基团或一个-Z-(4-6元杂环基)基团取代，其中a所述-Z-(4-6元杂环基)基团中的所述杂环基可任选被1-2个R基团取代；

a x

R代表卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-OR 、-(CH2)n-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6x x x x y z烷氧基、C1-6链烷醇、=O、=S、-(CH2)s-CN、-S-R、-SO2-R、-COR、-(CRR)s-COOR、-(CH2)x y x y x y x y x ys-CONRR、-(CH2)s-NRR、-(CH2)s-NRSO2-R、-(CH2)s-NH-SO2-NRR或-(CH2)s-SO2NRR基团；

x

Z代表键、-CO-(CH2)0-1-、-(CH2)1-3-、-NR 或-O-；

n独立地代表1-2的整数；

s代表0-1的整数；

q是0或1；

J和L独立地选自碳或氮；其中L和J独立地代表碳从而产生苯基，或者L和J中一个代表碳而另一个代表氮从而产生吡啶基；和a’

R 是卤素、O-C1-6烷基、C1-6链烷醇或-CN；

或其医药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中L和J中一个代表碳而另一个代表氮产生吡啶a’基，所述基团任选经一个R 基团取代。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中L和J代表碳以产生苯基，或L和J中一个代表a’碳而另一个代表氮以产生吡啶基，所述基团还在3位处被一个R 基团取代。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中L和J代表碳以产生苯基。

5

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R 代表-CH2CF3。

5

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R 代表-CH2CF3。

2 a

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R 代表任选经1-2个R 基团取代的苯基或杂环基。

2

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R 代表任选经卤素、-Z-(4-6元杂环基)基团x y z x y z或-(CRR)s-COOR取代的苯基，其中所述杂环基可任选经C1-6烷基或-(CR R)s-COOR基团取代。

2 a

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R 代表任选经一个R 基团或一个-Z-(4-6元杂环基)基团取代的苯基，其中所述-Z-(4-6元杂环基)基团中所述的杂环基可任选经1-2a个R基团取代。

2

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R 代表任选经氟原子取代的苯基。

2

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R 代表4-氟苯基。

2

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R 代表任选经一个-Z-(4-6元杂环基)基团x y或-(CH2)s-NRR基团取代的4-6元杂环基。

2 a

13.根据权利要求1所述的化合物，其中R 代表任选经一个R 基团或一个-Z-(4-6元杂环基)基团取代的4-6元杂环基，其中所述-Z-(4-6元杂环基)基团中所述的杂环基可a任选经1-2个R基团取代。

2

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R 代表任选经以下各基团取代的4-6元杂环x y x基：=O、=S、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)s-NRR、-OR、-(CH2)n-O-C1-6烷x x y z x x x y基、-COR、-(CRR)s-COOR、-S-R、-SO2-R、-(CH2)s-SO2NRR或C1-6链烷醇基团。

2

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R 代表5元杂环基。

2

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R 代表噁唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑或噁噻二唑。

2

17.根据权利要求14所述的化合物，其中R 代表任选经一个或一个以上甲基、乙基或-S-甲基取代的噁唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑或噁噻二唑。

2

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R 代表任选经甲基、乙基或-S-甲基取代的噁二唑、四唑或噻二唑。

2

19.根据权利要求1所述的化合物，其中R 代表任选经NH2基团取代的吡啶基。

20.根据权利要求1所述的化合物，其中Z代表键、CO、-CH2-、-(CH2)2、-(CH2)3或-O-。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中Z代表键或-CH2-。

22.根据权利要求1所述的化合物，其为选自实施例59, 238, 310, 329, 354, 359,

374, 375, 378, 384, 399, 401, 402, 407, 412, 416, 421, 422的化合物。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述式（I）化合物为1-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲或其医药学上可接受的盐。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述式（I）化合物为1-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲盐酸盐。

25.根据权利要求22所述的化合物，其中所述式（I）化合物为1-[3-(7-[1,3,4]噻二唑-2-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲或其医药学上可接受的盐。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述式（I）化合物为1-[3-(7-[1,3,4]噻二唑-2-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲盐酸盐。

27.一种制备根据权利要求1-26中任一权利要求所述的式（Id）化合物的方法，所述方法包含：（i）使式（XX）化合物：

(XX)

2 a’

其中R、R 、L、J 和 q如权利要求1中所定义， 或其经保护形式，与经适当取代的异氰酸酯或经适当取代的胺在羰基二咪唑（CDI）存在下反应；或（ii）使式（V）和（VI）化合物反应：和 ，

其中R1是–NHCONHR5 ，R5和R2如权利要求1中所定义，且此后移除所存在的任何保护基；

且任选此后将一种所述式（Id）的化合物转化为其医药学上可接受的盐。

28.一种医药组合物，其包含根据权利要求1-26 中任一权利要求所述的式（Id）化合物。

29.一种根据权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗由FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的药物。

30.一种根据权利要求1-26中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗与FGFR水平或活性提高相关的癌症或表征为FGFR水平或活性提高的癌症的药物。

31.权利要求30的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。

说明书

作为FGFR抑制剂的双环杂环化合物

技术领域

[0001] 本发明涉及新颖双环杂环衍生化合物、包含所述化合物的医药组合物和所述化合物用于治疗疾病如癌症的用途。

背景技术

[0002] 无

发明内容

[0003] 根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物：

[0004]

[0005] 其中

[0006] X1、X2和X3各自独立地选自碳或氮，以使得X1-X3中的至少一个代表氮；

[0007] X4代表CR3或氮；

[0008] X5代表CR6、氮或C＝O；

[0009] 条件是X1-X5中不超过三个代表氮；

[0010] 代表单键或双键，以使得5元环系统内的至少一个键为双键；

[0011] R3代表氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、氰基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基或＝O；

[0012] A代表芳香族或非芳香族碳环或杂环基团，其可任选经一个或一个以上(例如1、2a
或3个)R基团取代；

[0013] R1代 表 -NHCONR 4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-(CH2)n-CONR4R5、4 4 4 4 5 4 5 4
NH-CO-(CH2)n-COOR、-NH-CO-(CH2)n-CSOR、-NHSO2R、NHSO2NRR、-NHCSNRR、-NHCOR、-NHCS
4 4 4 5 4 5 4 4 4
R、-NHCSSR、-NHC(＝NR)NR、NHC(＝NR)R、-NH-C(＝NH2)-NH-CO-R、-NHCSOR或-NHCOSR ；

[0014] R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷x y z醇、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-NRR、-(CH2)s-COOR、-(CH2)n-O-(CH2)m-OH、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-O-杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8a
环烷基、C3-8环烯基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)R 基团取
代；

[0015] Rx、Ry和Rz独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇、COOC1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；

[0016] R2和R6独立地代表卤素、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C≡N、C3-8w w环烷基、C3-8环烯基、-NHSO2R、-CH＝N-OR、芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6b 2 6
炔基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上R基团取代，条件是R 和R 不同时代表氢；

[0017] Rw代表氢或C1-6烷基；

[0018] Ra代表卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)xn-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-OR、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇、＝O、＝S、硝基、x x x x x x y z x y
Si(R)4、-(CH2)s-CN、-S-R、-SO-R、-SO2-R、-COR、-(CRR)s-COOR、-(CH2)s-CONRR、-(CH2)x y x y x y x y x y
s-NRR、-(CH2)s-NRCOR、-(CH2)s-NRSO2-R、-(CH2)s-NH-SO2-NR R、-OCONRR、-(CH2)
x y x y z x y
s-NRCO2R、-O-(CH2)s-CRR-(CH2)t-OR或-(CH2)s-SO2NRR基团；

[0019] Rb代表Ra基团或-Y-碳环基或-Z-杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选经一a
个或一个以上(例如1、2或3个)R基团取代；

[0020] Y和Z独立地代表一键、-CO-(CH2)s-、-COO-、-(CH2)n-、-NRx-(CH2)n-、-(CH2)x x x x x x y x y
n-NR-、-CONR-、-NRCO-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRCONR-、-NRCSNR-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；

[0021] m和n独立地代表1-4的整数；

[0022] s和t独立地代表0-4的整数；

[0023] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，

[0024] 条件是式(I)化合物不为：

[0025] 3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶；

[0026] 3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶；

[0027] N-(4-{6-[3-(4-氟苯基)-1H-4-吡唑基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基}苯基)甲烷磺酰胺；

[0028] N-(4-{6-[3-(4-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-4-吡唑基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)甲烷磺酰胺；

[0029] N-环己基-N′-{2-氟-4-[6-(1-三苯甲基-1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}脲；

[0030] N-{2-氟-4-[6-(1-三苯甲基-1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-N′-异丙基脲；

[0031] N-环己基-N′-{2-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}脲；

[0032] N-12-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-N′-异丙基脲；或

[0033] N1-{2-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-4-氟苯甲酰胺。

[0034] US 7,074,801(Eisai)、US 2002/0041880(Merck)、WO 98/54093(Merck)、WO2006/091671(Eli Lilly)、WO 2003/048132(Merck)、WO 2004/052286(Merck)、
WO00/53605(Merck)、WO 03/101993(Neogenesis)、WO 2006/135667(BMS)、WO
2002/46168(Astra Zeneca)、WO 2005/080330(Chugai)、WO 2006/094235(Sirtris
Pharmaceuticals)、WO 2006/034402(Synta Pharmaceuticals)、WO 01/18000(Merck)、US
5,990,146(WarnerLambert)和WO 00/12089(Merck)各自揭示一系列杂环衍生物。

附图说明

[0035] 无

具体实施方式

[0036] 根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物：

[0037]

[0038] 其中

[0039] X1、X2和X3各自独立地选自碳或氮，以使得X1-X3中的至少一个代表氮；

[0040] X4代表CR3或氮；

[0041] X5代表CR6、氮或C＝O；

[0042] 条件是X1-X5中不超过三个代表氮；

[0043] 代表单键或双键，以使得5元环系统内的至少一个键为双键；

[0044] R3代表氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、氰基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基或＝O；

[0045] A代表芳香族或非芳香族碳环或杂环基团，其可任选经一个或一个以上(例如1、2a
或3个)R基团取代；

[0046] R1代 表 -NHCONR 4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-(CH2)n-CONR4R5、4 4 4 4 5 4 5 4
NH-CO-(CH2)n-COOR、-NH-CO-(CH2)n-CSOR、-NHSO2R、NHSO2NRR、-NHCSNRR、-NHCOR、-NHCS
4 4 4 5 4 5 4 4 4
R、-NHCSSR、-NHC(＝NR)NR、NHC(＝NR)R、-NH-C(＝NH2)-NH-CO-R、-NHCSOR或-NHCOSR ；

[0047] R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷x y z醇、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-NRR、-(CH2)s-COOR、-(CH2)n-O-(CH2)m-OH、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-O-杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8a
环烷基、C3-8环烯基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)R 基团取
代；

[0048] Rx、Ry和Rz独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇、COOC1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；

[0049] R2和R6独立地代表卤素、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C≡N、C3-8w w环烷基、C3-8环烯基、-NHSO2R、-CH＝N-OR、芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6b 2 6
炔基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上R基团取代，条件是R 和R 不同时代表氢；

[0050] Rw代表氢或C1-6烷基；

[0051] Ra代表卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)xn-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-OR、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇、＝O、＝S、硝基、x x x x x x y z x y
Si(R)4、-(CH2)s-CN、-S-R、-SO-R、-SO2-R、-COR、-(CRR)s-COOR、-(CH2)s-CONRR、-(CH2)x y x y x y x y x y
s-NRR、-(CH2)s-NRCOR、-(CH2)s-NRSO2-R、-(CH2)s-NH-SO2-NR R、-OCONRR、-(CH2)
x y x y z x y
s-NRCO2R、-O-(CH2)s-CRR-(CH2)t-OR或-(CH2)s-SO2NRR基团；

[0052] Rb代表Ra基团或-Y-碳环基或-Z-杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选经一a
个或一个以上(例如1、2或3个)R基团取代；

[0053] Y和Z独立地代表一键、-CO-(CH2)s-、-COO-、-(CH2)n-、-NRx-(CH2)n-、-(CH2)x x x x x x y x y
n-NR-、-CONR-、-NRCO-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRCONR-、-NRCSNR-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；

[0054] m和n独立地代表1-4的整数；

[0055] s和t独立地代表0-4的整数；

[0056] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，

[0057] 条件是式(I)化合物不为：

[0058] 3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶；

[0059] 3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶；

[0060] N-(4-{6-[3-(4-氟苯基)-1H-4-吡唑基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基}苯基)甲烷磺酰胺；

[0061] N-(4-{6-[3-(4-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-4-吡唑基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)甲烷磺酰胺；

[0062] N-环己基-N′-{2-氟-4-[6-(1-三苯甲基-1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}脲；

[0063] N-{2-氟-4-[6-(1-三苯甲基-1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-N′-异丙基脲；

[0064] N-环己基-N′-{2-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}脲；

[0065] N-12-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-N′-异丙基脲；或

[0066] N1-{2-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-4-氟苯甲酰胺。

[0067] 在一实施例中，提供式(I)化合物：

[0068]

[0069] 其中

[0070] X1、X2和X3各自独立地选自碳或氮，以使得X1-X3中的至少一个代表氮；

[0071] X4代表CR3或氮；

[0072] X5代表CR6、氮或C＝O；

[0073] 条件是X1-X5中不超过三个代表氮；

[0074] 代表单键或双键，以使得当X5代表C＝O时，X4和X5由单键联接且使得5元环系统内的至少一个键为双键；

[0075] R3代表氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、氰基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基或＝O；

[0076] A代表芳香族或非芳香族碳环或杂环基团，其可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；

[0077] R1代 表 -NHCONR 4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-(CH2)n-CONR4R5、NH-CO-(CH2)n-COOR4、-NH-CO-(CH2)n-CSOR4、-NHSO2R4、NHSO2NR4R5、-NHCSNR4R5、-NHCOR4、-NHCSR4、-NHCSSR4、-NHC(＝NR4)NR5、NHC(＝NR4)R5、-NH-C(＝NH2)-NH-CO-R4、-NHCSOR4或-NHCOSR4；

[0078] R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷醇、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)s-COORz、-(CH2)n-O-(CH2)m-OH、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-O-杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)Ra基团取代；

[0079] Rx、Ry和Rz独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇、COOC1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；

[0080] R2和R6独立地代表卤素、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C≡N、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-NHSO2Rw、-CH＝N-ORw、芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上Rb基团取代，条件是R2和R6不同时代表氢；

[0081] Rw代表氢或C1-6烷基；

[0082] Ra代表卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-O-(CH2)n-ORx、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇、＝O、＝S、硝基、Si(Rx)4、-(CH2)s-CN、-S-Rx、-SO-Rx、-SO2-Rx、-CORx、-(CRxRy)s-COORz、-(CH2)s-CONRxRy、-(CH2)s-NRxRy、-(CH2)s-NRxCORy、-(CH2)s-NRxSO2-Ry、-(CH2)s-NH-SO2-NRxRy、-OCONRxRy、-(CH2)s-NRxCO2Ry、-O-(CH2)x y z x ys-CRR-(CH2)t-OR或-(CH2)s-SO2NRR基团；

[0083] Rb代表Ra基团或-Y-芳基或-Z-杂环基，其中所述芳基和杂环基可任选经一个或a
一个以上(例如1、2或3个)R基团取代；

[0084] Y和Z独立地代表一键、-CO-(CH2)s-、-COO-、-(CH2)n-、-NRx-(CH2)n-、-(CH2)x x x x x x y x y
n-NR-、-CONR-、-NRCO-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRCONR-、-NRCSNR-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；

[0085] m和n独立地代表1-4的整数；

[0086] s和t独立地代表0-4的整数；

[0087] 芳基代表碳环；

[0088] 杂环基代表杂环；

[0089] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，

[0090] 条件是式(I)化合物不为：

[0091] 3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶；

[0092] 3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶；

[0093] N-(4-{6-[3-(4-氟苯基)-1H-4-吡唑基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基}苯基)甲烷磺酰胺；

[0094] N-(4-{6-[3-(4-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-4-吡唑基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)甲烷磺酰胺；

[0095] N-环己基-N′-{2-氟-4-[6-(1-三苯甲基-1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}脲；

[0096] N-{2-氟-4-[6-(1-三苯甲基-1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-N′-异丙基脲；

[0097] N-环己基-N′-{2-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}脲；

[0098] N-12-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-N′-异丙基脲；或

[0099] N1-{2-氟-4-[6-(1H-4-吡唑基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}-4-氟苯甲酰胺。

[0100] 在一实施例中，提供式(I)化合物：

[0101]

[0102] 其中

[0103] X1、X2和X3各自独立地选自碳或氮，以使得X1-X3中的至少一个代表氮；

[0104] X4代表CR3或氮；

[0105] X5代表CR6、氮或C＝O；

[0106] 条件是X1-X5中不超过三个代表氮；

[0107] 代表单键或双键；

[0108] R3代表氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、氰基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基或＝O；

[0109] A代表芳香族或非芳香族碳环或杂环基团，其可任选经一个或一个以上(例如1、2a
或3个)R基团取代；

[0110] R1代 表 -NHCONR 4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、NH-CO-(CH2)4 4 4 4 5 4 5 4 4 4
n-COOR、-NH-CO-(CH2)n-CSOR、-NHSO2R、NHSO2NRR、-NHCSNRR、-NHCOR、-NHCSR、-NHCSSR
4 5 4 5 4 4 4
、-NHC(＝NR)NR、NHC(＝NR)R、-NH-C(＝NH2)-NH-CO-R、-NHCSOR或-NHCOSR ；

[0111] R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷x y z醇、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-NRR、-(CH2)s-COOR、-(CH2)n-O-(CH2)m-OH、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-O-杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8a
环烷基、C3-8环烯基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)R 基团取
代；

[0112] Rx、Ry和Rz独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；

[0113] R2和R6独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基b 6或杂环基团，其中所述芳基和杂环基团可任选经一个或一个以上R基团取代，条件是当R
代表杂环基时，所述杂环基不为吡唑基；

[0114] Ra代表卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-O-(CH2)x xn-OR、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇、＝O、＝S、硝基、-(CH2)s-CN、-S-R、-SO-Rx x x x y z x y x y x y
、-SO2-R、-COR、-(CRR)s-COOR、-(CH2)s-CONRR、-(CH2)s-NRR、-(CH2)s-NRCOR、-(CH2)x y x y x y x y z x y
s-NRSO2-R、-OCONRR、-(CH2)s-NRCO2R、-O-(CH2)s-CRR-(CH2)t-OR或-(CH2)s-SO2NRR基
团；

[0115] Rb代表Ra基团或-Y-芳基或-Z-杂环基，其中所述芳基和杂环基可任选经一个或a
一个以上(例如1、2或3个)R基团取代；

[0116] 条件是当R2代表除氢以外的基团时，X5代表CH或C＝O且当R2代表氢时，R6代表除氢以外的基团；

[0117] Y和Z独立地代表一键、-CO-(CH2)s-、-COO-、-(CH2)n-、-NRx-(CH2)n-、-(CH2)x x x x x x y x y
n-NR-、-CONR-、-NRCO-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRCONR-、-NRCSNR-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；

[0118] m和n独立地代表1-4的整数；

[0119] s和t独立地代表0-4的整数；

[0120] 芳基代表碳环；

[0121] 杂环基代表杂环；

[0122] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，条件是式(I)化合物不为3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶或3-(3-乙酰胺基苯基)-6-(4-甲氧
基苯基)吡唑并(1，5a)嘧啶。

[0123] 在一实施例中，提供式(I)化合物，其中：

[0124] X1、X2和X3各自独立地选自碳或氮，以使得X1-X3中的至少一个代表氮；

[0125] X4代表CR3或氮；

[0126] X5代表CH、氮或C＝O；

[0127] 条件是X1-X5中不超过三个代表氮；

[0128] 代表单键或双键；

[0129] R3代表氢或＝O；

[0130] A代表芳香族或非芳香族碳环或杂环基团，其可任选经一个或一个以上(例如1、2a
或3个)R基团取代；

[0131] R1代表-NHCONR4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-CO-(CH2)n-COOR4、-NHSO2R44 5
或-NHCSNRR；

[0132] R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6烷醇、-(CH2)n-NRxRy、-(CH2)n-芳基或卤基C1-6烷基；

[0133] Rx、Ry和Rz独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6烷醇、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基或-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基；

[0134] R2代表任选经一个或一个以上Rb基团取代的芳基或杂环基；

[0135] Ra代表卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-O-(CH2)x xn-OR、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇、＝O、＝S、硝基、-(CH2)s-CN、-S-R、-SO-Rx x x x y z x y x y x y
、-SO2-R、-COR、-(CRR)s-COOR、-(CH2)s-CONRR、-(CH2)s-NRR、-(CH2)s-NRCOR、-(CH2)x y x y x y x y z x y
s-NRSO2-R、-OCONRR、-(CH2)s-NRCO2R、-O-(CH2)s-CRR-(CH2)t-OR或-(CH2)s-SO2NRR基
团；

[0136] Rb代表-Y-芳基或-Z-杂环基，其中所述芳基和杂环基可任选经一个或一个以上a
(例如1、2或3个)R基团取代；

[0137] 条件是当R2代表除氢以外的基团时，X5代表CH或C＝O；

[0138] Y和Z独立地代表一键、CO、-(CH2)n-、-NRx-(CH2)n-、-O-或-O-(CH2)s-；

[0139] m和n独立地代表1-4的整数；

[0140] s和t独立地代表0-4的整数；

[0141] 芳基代表碳环；且

[0142] 杂环基代表杂环。

[0143] 如本文中所用的作为基团或基团的一部分的术语‘C1-6烷基’是指含有1到6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基和类似基团。

[0144] 如本文中所用的术语‘C1-6烷氧基’是指-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如本文中所定义。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基和类似基团。

[0145] 如本文中所用的术语‘C1-6烷醇’是指经一个或一个以上羟基取代的C1-6烷基。所述基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和类似基团。

[0146] 如本文中所用的术语‘C3-8环烷基’是指3至8个碳原子的饱和单环烃环。所述基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基和类似基团。

[0147] 如本文中所用的术语‘C3-6环烷基’是指3至6个碳原子的饱和单环烃环。所述基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和类似基团。

[0148] 如本文中所用的术语‘卤素’是指氟、氯、溴或碘原子。

[0149] 如本文中所用的术语‘卤基C1-6烷基’是指如本文中所定义的C1-6烷基，其中至少一个氢原子经卤素置换。所述基团的实例包括氟乙基、三氟甲基或三氟乙基和类似基团。

[0150] 如本文中所用的术语‘卤基C1-6烷氧基’是指如本文中所定义的C1-6烷氧基，其中至少一个氢原子经卤素置换。所述基团的实例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基和类似基团。

[0151] 除非上下文另外指示，否则提及如本文中所用的“碳环”和“杂环”基团包括芳香族和非芳香族环系统两者。因此，举例而言，术语“碳环和杂环基团”在其范畴内包括芳香族、非芳香族、不饱和、部分饱和和完全饱和碳环和杂环系统。一般而言，所述基团可为单环或双环且可含有(例如)3至12个环成员、更通常5至10个环成员。单环基团的实例为含有3、4、5、6、7和8个环成员、更通常3至7个且优选5或6个环成员的基团。双环基团的
实例为含有8、9、10、11和12个环成员且更通常9或10个环成员的那些基团。在本文中提
及碳环和杂环基团的情况下，除非上下文另外指示，否则碳环或杂环可未经取代或经一个
或一个以上取代基(例如分子片段、分子骨架或如本文中讨论的官能团)取代。应了解，提
a b
及“碳环”和“杂环”基团包括提及可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)R或R 基
团取代的碳环和杂环基团。

[0152] 碳环或杂环基团可为具有5至12个环成员、更通常5至10个环成员的芳基或杂芳基。如本文中所用的术语“芳基”是指具有芳香族特性的碳环基团且本文中使用术语“杂芳基”表示具有芳香族特性的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”包涵多环(例如双环)
环系统，其中一个或一个以上环为非芳香族，条件是至少一个环为芳香族。在所述多环系统中，基团可通过芳香族环或通过非芳香族环连接。

[0153] 术语“非芳香族基团”包涵不具有芳香族特性的不饱和环系统、部分饱和和完全饱和碳环和杂环系统。术语“不饱和”和“部分饱和”是指环结构含有共用一个以上价键的原子、即环含有至少一个多重键(例如C＝C、C≡C或N＝C键)的环。术语“完全饱和”是指在环原子之间不存在多重键的环。饱和碳环基团包括如以下所定义的环烷基。部分饱和
碳环基团包括如以下所定义的环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。饱和杂环基团包括哌啶、吗啉、硫代吗啉。部分饱和杂环基团包括吡唑啉，例如2-吡唑啉和
3-吡唑啉。

[0154] 杂芳基的实例为含有五至十二个环成员、且更通常五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可为(例如)五元或六元单环或由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环或
两个稠合的五元环形成的双环结构。每一环可含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原
子。通常，杂芳基环含有至多4个杂原子、更通常至多3个杂原子、更通常至多2个(例如
单个)杂原子。在一实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可
为碱性，如在咪唑或吡啶的情况下；或基本上非碱性，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般而言，存在于杂芳基中的碱性氮原子(包括环的任何氨基取代基)的数目少于五个。

[0155] 五元杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。五元杂芳基的另一实例包括噻二唑。

[0156] 六元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。

[0157] 双环杂芳基可为(例如)选自以下各基团的基团：

[0158] a)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；

[0159] b)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；

[0160] c)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；

[0161] d)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；

[0162] e)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；

[0163] f)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；

[0164] g)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；

[0165] h)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；

[0166] i)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；

[0167] j)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；

[0168] k)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；

[0169] l)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；

[0170] m)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；

[0171] n)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；

[0172] o)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环己基环；和

[0173] p)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环戊基环。

[0174] 含有与另一五元环稠合的五元环的双环杂芳基的特定实例包括(但不限于)咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。

[0175] 含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的特定实例包括(但不限于)苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶)、苯
并二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)基团。含有与五元环稠合的六
元环的双环杂芳基的另一实例包括咪唑并吡啶。

[0176] 含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的特定实例包括(但不限于)喹啉、异喹啉、色满、二氢苯并噻喃、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和喋啶基团。

[0177] 含有芳香族环和非芳香族环的多环芳基和杂芳基的实例包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、吲哚啉和茚满基团。含有芳香族环和非芳香族环的多环杂芳基的另一实例包括四氢三唑并吡嗪(例如5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪)。

[0178] 含氮杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。每一环可另外含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的其它杂原子。通常，杂芳基环含有至多3个杂原子，例如1、2或3个、更通常至多2个氮(例如单个氮)。杂芳基环中的氮原子可为碱性，如在咪唑或吡啶的情况下；或
基本上非碱性，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般而言，存在于杂芳基中的碱性氮原子(包括环的任何氨基取代基)的数目少于五个。

[0179] 含氮杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喋啶基。

[0180] 含有芳香族环和非芳香族环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和吲哚啉基。

[0181] 碳环芳基的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。

[0182] 非芳香族杂环基团的实例为具有3至12个环成员、更通常5至10个环成员的基团。所述基团可为(例如)单环或双环，且一般具有1至5个通常选自氮、氧和硫的杂原子
环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)。杂环基团可含有(例如)环醚部分(例如
如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例
如如在吡咯烷中)、环酰胺部分(例如如在吡咯烷酮中)、环硫代醯胺、环硫酯、环脲(例如
如在咪唑烷-2-酮中)环酯部分(例如如在丁内酯中)、环砜(例如如在环丁砜和环丁烯砜
中)、环亚砜、环磺酰胺和其组合(例如硫代吗啉)。

[0183] 特定实例包括吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡
喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪，诸如N-甲基哌嗪。一般而言，优选非芳香族杂环基团包括诸如哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪和N-烷基哌嗪的饱和基团。

[0184] 在含氮非芳香族杂环中，所述环必须含有至少一个环氮原子。杂环基团可含有(例如)环胺部分(例如如在吡咯烷中)、环酰胺(诸如吡咯烷酮、哌啶酮或己内酰胺)、环
磺酰胺(诸如异噻唑烷1，1-二氧化物、[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物或[1，2]硫氮杂环庚
烷1，1-二氧化物)和其组合。

[0185] 含氮非芳香族杂环基团的特定实例包括氮杂环丙烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和
3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、二氢噻唑、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、6H-1，2，5-噻二嗪、
2-吡唑啉、3-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，诸如N-甲基哌嗪。

[0186] 杂环基团可为多环稠环系统或桥环系统，诸如双环烷、三环烷和其氧杂和氮杂类似物(例如金剛烷和氧杂金剛烷)。对于稠合和桥环系统之间的区别的说明，参见
AdvancedOrganic Chemistry(Jerry March)，第4版，Wiley Interscience，第131-133页，
1992。

[0187] 非芳香族碳环基团的实例包括环烷基团，诸如环己基和环戊基；环烯基团，诸如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基以及环己二烯基、环辛四烯、四氢萘甲川基和十氢萘基。

[0188] 杂环基团可各自未经取代或经一个或一个以上取代基取代。举例而言，杂环基团可未经取代或经1、2、3或4个取代基取代。在杂环基团为单环或双环的情况下，通常其未
经取代或具有1、2或3个取代基。

[0189] 如以上所提及， 代表单键或双键。所属领域的技术人员应了解，当X5代表C＝3
O或R代表＝O时，X4和X5通过单键联接。

[0190] 本发明的特定实施例

[0191] X1-X5的定义所涵盖的环系统的实例展示于下式(I)a-(I)t中：

[0192]

[0193]

[0194] X1-X5的定义所涵盖的环系统的其它实例展示于下式(I)u-(I)v中：

[0195]

[0196] 在一实施例中，5元环系统内的两个键为双键。

[0197] 在一实施例中，X1代表C。

[0198] 在一实施例中，X1、X3和X5代表C且X2和X4代表氮(即式(I)a的环系统)。

[0199] 在一替代实施例中，X1、X3、X4和X5代表C且X2代表氮(即式(I)e的环系统)。

[0200] 在一替代实施例中，X1、X3和X4代表C且X2和X5代表氮(即式(I)f的环系统)。

[0201] 在一替代实施例中，X1和X2代表C，X3代表氮，X4代表CR3(例如CH)且X5代表6
CR(例如C-Me)(即式(I)h的环系统)。

[0202] 在一替代实施例中，X1、X2、X4和X5代表C且X3代表氮(即式(I)j的环系统)。

[0203] 在一替代实施例中，X1、X2和X4代表C且X3和X5代表氮(即式(I)k的环系统)。

[0204] 在一替代实施例中，X2、X3、X4和X5代表C且X1代表氮(即式(I)q的环系统)。

[0205] 在一替代实施例中，X2、X3和X5代表C且X1和X4代表氮(即式(I)r的环系统)。

[0206] 在一实施例中，X1-X5代表式(I)a、(I)e、(I)f、(I)j、(I)k、(I)q或(I)r的环系统。在另一实施例中，X1-X5代表式(I)a或(I)j的环系统。在另一实施例中，X1-X5代表式(I)j的环系统。

[0207] 在一实施例中，当X1、X3和X5代表C且X2和X4代表氮时，R1代表除-NHCOR4以外的基团。

[0208] 在一实施例中，当X1、X2、X4和X5代表C且X3代表氮时，R1代表除-NHCO(CH2)nNR4R54 5
或-NHCONRR以外的基团。

[0209] 在一实施例中，当X3代表氮且A代表苯基时，R1代表除-NHCOR4以外的基团。

[0210] 在一实施例中，当X1、X3和X5代表C且X2和X4代表氮时，Ra为除＝O以外的基团。

[0211] 在一实施例中，当X2、X3、X4和X5代表C且X1代表氮时，R1代表除-NHCOR4或-NHSO2R4以外的基团。

[0212] 在一实施例中，当X5代表CR6且R6代表杂环基时，所述杂环基不为吡唑(例如任选经取代的吡唑)。

[0213] 在一实施例中，当X2、X3和X5代表C，X1和X4代表氮，且R1代表-NHCONR4R5时，A代表除苯基以外的基团。

[0214] 定义A所涵盖的环系统的实例展示于下式(I)A-(I)O中：

[0215]

[0216] 基团(I)L可为咪唑的任何互变异构体，例如(I)L2。

[0217] 在一实施例中，A代表选自式(I)A至(I)J和(I)L-(I)O中的任一个的基团。

[0218] 在一实施例中，A为除吡唑基以外的基团。

[0219] 在一实施例中，A选自(I)B、(I)N和(I)O。a

[0220] 在一实施例中，A为可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)R基团取代的基团(I)A。

[0221] 应了解在X1代表氮的实施例中，环A通过碳原子连接至所述X1基团。

[0222] 在一实施例中，A代表具有(例如)5、6或7元环的单环芳香族碳环或杂环系统。在另一实施例中，A代表6元碳环。在另一实施例中，A代表任选经一个或一个以上(例如
a
1、2或3个)R基团取代的苯基(即式(I)A的环系统)。在一实施例中，A代表未经取代的
x y
苯基或经-(CH2)s-CONRR(例如-CONH2)、-(CH2)s-CN(例如-CN)、C1-6烷基(例如甲基)或
x
OR(例如甲氧基)基团取代的苯基。

[0223] 在一实施例中，A代表具有(例如)5、6或7元环的单环芳香族碳环或杂环系统。在另一实施例中，A代表6元碳环。在另一实施例中，A代表任选经一个或一个以上(例如
a
1、2或3个)R基团取代的苯基(即式(I)A的环系统)或吡啶基(即式(IB)或(IC)的环
系统)。

[0224] 在一实施例中，A代表在3位或5位经取代的6元单环芳香族碳环或杂环系统(例1
如苯基或吡啶基)。在一实施例中，当A代表苯基时，R存在于苯基的相对于与X1连接的位
置的3位。

[0225] 在一实施例中，A代表在5位经R1取代且在3位进一步任选经单个Ra基团取代的6元单环芳香族碳环或杂环系统(例如苯基或吡啶基)。

[0226] 在一实施例中，A代表未经取代的苯基或经-(CH2)s-CONRxRy(例如-CONH2)、-(CH2)xs-CN(例如-CN)、卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷醇(例如-CH2OH)或-OR(例
如甲氧基或-OCH(Me)2)基团取代的苯基。

[0227] 在另一实施例中，A代表未经取代的苯基。

[0228] 在 一 实 施 例 中，R1代 表 -NHCONR 4R5、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-(CH2)4 5 4 4 4 4 5 4 5
n-CONRR、-NH-CO-(CH2)n-COOR、-NH-CO-(CH2)n-CSOR、-NHSO2R、NHSO2NRR、-NHCSNRR、-NH
4 4 4 4 5 4 5 4 4
COR、-NHCSR、-NHCSSR、-NHC(＝NR)NR、NHC(＝NR)R、-NH-C(＝NH2)-NH-CO-R、-NHCSOR
4
或-NHCOSR；

[0229] 在一实施例中，R1代表-NHCONR4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-CO-(CH2)4 4 4 5
n-COOR、-NHSO2R或-NHCSNR R。

[0230] 在一实施例中，R1代 表 -NHCONR 4R5、-NHCOOR4、NHSO2NR4R5、-NH-(CH2)4 5 4 5 4 4
n-CONR R、-NH-CH2- 芳 基、-NH-CO-(CH2)n-NRR 、-NH-CO-(CH2)n-COOR 、-NHSO2R
4 5
或-NHCSNRR。

[0231] 在一实施例中，R1代表-NHCONR4R5。在另一实施例中，R4代表氢或C1-6烷基(例5 x y
如甲基)且R代表氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基或丁基)、-(CH2)n-NRR(例如-(CH2)2NH2
或-(CH2)3NH2)、-(CH2)n-芳基(例如任选经卤素原子(诸如氟原子)取代的苄基)或卤基
C1-6烷基(例如-CH2-CF3)。

[0232] 在一实施例中，R1代表-NHCONR4R5。在另一实施例中，R4代表氢或C1-6烷5
基(例如甲基)且R代表氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丁基、-CH(Me)2、-CH2CH(Me)2
a
或-C(Me)3)、经一个或一个以上R基团取代的C1-6烷基(例如-CH2-C(Me)2-CH2-NH2、-CH2-Cx y
H(Me)-OMe或-CH2-C(F)2-CH2NH2)、C1-6烷醇(例如-CH2-CH(OH)-CH2OH)、-(CH2)n-NRR(例
如-(CH2)2NHCOOt-Bu、-(CH2)2NH2或-(CH2)3NH2)、-(CH2)n-芳基(例如任选经卤素原子(诸如氟原子)取代的苄基)、-(CH2)n-杂环基(例如-CH2-二氧戊环基(任选经一个或一个以
上C1-6烷基(例如甲基)取代)、-CH2-四氢呋喃基或-CH2-哌啶基)或卤基C1-6烷基(例
如-(CH2)2-F、-CH2-CH-F2、-CH(Me)-CF3或-CH2-CF3)。

[0233] 在一实施例中，当A代表苯基且R1代表-NHCONR4R5时，R4和R5代表除苯基以外的基团。

[0234] 在一实施例中，R1代表-NHCOOR4。在另一实施例中，R4代表C1-6烷基(例如甲基)4
或卤基C1-6烷基。在另一实施例中，R 代表C1-6烷基(例如甲基)或卤基C1-6烷基(例
4
如-CH2-CF3)。在另一实施例中，R代表C1-6烷基(例如甲基)。

[0235] 在一实施例中，R1代表-NH-CO-(CH2)n-NR4R5。在另一实施例中，n代表1且R4和R5同时代表氢。

[0236] 在另一实施例中，R1代表-NH-CO-(CH2)n-COOR4。在另一实施例中，n代表2且R4代表氢。

[0237] 在一实施例中，R1代表-NHSO2R4。在另一实施例中，R4代表C1-6烷基(例如甲基)x y
或-(CH2)n-NRR(例如NH2或NMe2)。

[0238] 在一实施例中，R1代表-NHCSNR4R5。在另一实施例中，R4和R5中的一个代表氢且另一个代表C1-6烷基(例如乙基)。

[0239] 在一实施例中，R1代表-NHCOR4。在另一实施例中，R4代表C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)或C1-6烷醇(例如-CH2OH)。

[0240] 在另一实施例中，R1代表 -NHCONR4R5(例如-NHCONHEt或 -NHCONHCH2CF3)4 5 1 4 5
或-NHCSNRR(例如-NHCSNHEt)。在另一实施例中，R代表-NHCONR R(例如-NHCONHEt
1
或-NHCONHCH2CF3)。在另一实施例中，R代表-NHCONHCH2CF3。

[0241] 在一实施例中，R1代表NHSO2NR4R5。在另一实施例中，R4代表氢且R5代表卤基C1-6烷基(例如-CH2-CF3)。

[0242] 在一实施例中，R1代表-NH-(CH2)n-CONR4R5。在另一实施例中，n代表1，R4代表氢5
且R代表氢或C1-6烷基(例如甲基)。

[0243] 在一实施例中，当R2或R6代表杂环基时，杂环基不为吡唑基(例如任选经取代的吡唑基)。

[0244] 在一实施例中，当R2代表氢时，X5代表CR6，其中R6代表除氢以外的基团。

[0245] 在一实施例中，当X5代表CH或氮时，R2代表除氢以外的基团。

[0246] 在一实施例中，当R2代表除氢以外的基团时，X5代表CH、氮或C＝O。

[0247] 在一实施例中，当X5代表CR6时，其中R6代表除氢以外的基团，R2代表氢。

[0248] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团取代的芳基或杂环基。

[0249] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Rb基团取代的芳基或杂环基。

[0250] 在一实施例中，R2代表任选经Rb基团取代的苯基。

[0251] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自以下各基团b x
的R基团取代的芳基(例如苯基)：卤素(例如氟)、卤基C1-6烷氧基(例如-OCF3)、-OR(例
x y z
如甲氧基或-OCH2OHCH2OH)、C1-6烷醇(例如-CH2OH)、-(CRR)s-COOR(例如-COOH、-C
OOMe、-C(Me)2-COOH、-CH2-COOH 或 -C(Me)2-COOMe)、-(CH2)s-CN( 例 如 -CH2CN)、-(CH2)x y x
s-NRR(例如-NMe2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)2-NMe2或-NH-CO-CH2-甲氧基)或-O-(CH2)n-OR(例如-O-(CH2)2-乙氧基)。

[0252] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自以下b
各基团的R基团取代的芳基(例如苯基)：卤素(例如氟或氯)、氘(例如D5)、卤基C1-6
x
烷基(例如-CF3)、卤基C1-6烷氧基(例如-OCF3)、-OR(例如甲氧基或-OCH2OHCH2OH)、
x y z
C1-6烷基(例如i-Pr)、C1-6烷醇(例如-CH2OH)、-(CRR)s-COOR(例如-COOH、-COOMe、
-C(Me)2-COOH、-CH2-COOH或 -C(Me)2-COOMe)、-(CH2)s-CN(例 如 -CN 或 -CH2CN)、-(CH2)x y x
s-NRR(例如-NMe2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)2-NMe2或-NH-CO-CH2-甲氧基)、-O-(CH2)n-OR(例x y
如-O-(CH2)2-乙氧基)、-(CH2)s-CONRR(例如-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH-iPr、-CH2-Cx x y
ONHMe、-CONH-(CH2)2-OMe或-CONH-(CH2)2-NH2)、-SO2-R(例如-SO2Me)、-(CH2)s-SO2NRR(例x y x y
如-SO2NH2)、-(CH2)s-NR-SO2-R(例如-NHSO2Me或-CH2-NHSO2Me)、-(CH2)s-NH-SO2-NRR(例如-NH-SO2-NMe2)。

[0253] 在另一实施例中，R2代表任选经以下基团取代的芳基(例如苯基)：卤素(例如氟)、-Z-杂环基(例如-CH2-吗啉基、-CH2-哌嗪基、-CH2-哌啶基、-CH2-氮杂环丁烷
x y z
基)、-(CRR)s-COOR(例如-COOH或-C(Me)2-COOH)，其中所述杂环基可任选经C1-6烷基(例
x y z
如甲基)或-(CRR)s-COOR(例如-COOH)基团取代。

[0254] 在一实施例中，R2代表任选经-Y-芳基(例如-Y-苯基)取代的芳基(例如苯基)。

[0255] 在一实施例中，Y代表-O-(CH2)s-(例如-O-CH2-)。

[0256] 在一实施例中，R2代表任选经-Z-杂环基(例如-Z-吗啉基、-Z-氮杂环丁烷基、-Z-吡咯烷基、-Z-四唑基、-Z-哌啶基、-Z-哌嗪基)取代的芳基(例如苯基)，其中所述x y
杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自C1-6烷基(例如甲基)或-(CR R)
z a
s-COOR(例如-COOH、-COOMe或-COOtBu)基团的R基团取代。

[0257] 在一实施例中，R2代表任选经-Z-杂环基(例如-Z-吗啉基、-Z-氮杂环丁烷基、-Z-吡咯烷基、-Z-吡唑基、-Z-四唑基、-Z-哌啶基、-Z-哌嗪基、-Z-二氮杂环庚烷基
或-Z-四氢吡喃基)取代的芳基(例如苯基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上
x x y
(例如1、2或3个)选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)、＝O、-COR (例如-COMe)或-(CRR)
z a
s-COOR(例如-COOH、-COOMe或-COOtBu)基团的R基团取代。

[0258] 在另一实施例中，R2代表任选经以下基团取代的芳基(例如苯基)：卤素(例如氟)、-Z-杂环基(例如-CH2-吗啉基、-CH2-哌嗪基、-CH2-哌啶基、-CH2-氮杂环丁烷
x y z
基)、-(CRR)s-COOR(例如-COOH或-C(Me)2-COOH)，其中所述杂环基可任选经C1-6烷基(例
x y z 2
如甲基)或-(CRR)s-COOR(例如-COOH)基团取代。在另一实施例中，R代表任选经-Z-杂
环基(例如氧杂环丁烷基)取代的芳基(例如苯基)，其中所述杂环基可任选经C1-6烷基
(例如甲基)取代。

[0259] 在另一实施例中，R2代表任选经卤素(例如氟)原子或-Z-杂环基(例如-CH2-吗啉基或-CH2-哌嗪基)取代的芳基(例如苯基)，其中所述杂环基可任选经C1-6烷基(例如
甲基)取代。

[0260] 在另一实施例中，R2代表任选经卤素(例如氟)原子取代的芳基(例如苯基)。在2
另一实施例中，R代表4-氟-苯基。

[0261] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团取代的5员杂环基。

[0262] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团取代的5员杂芳基。

[0263] 在一实施例中，R2代表任选经Rb基团取代的杂环基。

[0264] 在一实施例中，R2代表任选经-Z-杂环基或-(CH2)s-NRxRy基团取代的杂环基。

[0265] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自以下各基团b
的R基团取代的杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、苯并噻吩基、呋喃x y x
基或嘧啶基)：＝O(例如吡啶酮)、C1-6烷基(例如甲基)、-(CH2)s-NRR(例如-NH2)、-OR(例x
如甲氧基)、-COR(例如-COMe)或C1-6烷醇(例如-CH2OH)基团。

[0266] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自以下各b
基团的R基团取代的杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢三唑并吡嗪基或嘧啶基)：＝O(例如吡啶酮或5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]
噁二唑基)、＝S(例如硫代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑)、卤素(例如氟)、C1-6烷基(例
如甲基、乙基、丙基、i-Pr或t-Bu)、卤基C1-6烷基(例如-CH2-F、-CF3或-CH2CF3)、C3-8环x y x
烷基(例如环丙基)、-(CH2)s-NRR(例如-NH2或-(CH2)2-NH2)、-OR(例如羟基、甲氧基
x x y z
或-O-i-Pr)、-(CH2)n-O-C1-6烷基(例如-CH2-O-Me)、-COR(例如-COMe)、-(CRR)s-COOR(例x x
如-COOH、-COOEt 或 -COOt-Bu)、-S-R( 例 如 -S-Me)、-SO2-R(例 如 -SO2-Et)、-(CH2)x y x y
s-NRR(例如-NH2)、-(CH2)3-SO2NRR(例如-SO2-NMe2)或C1-6烷醇(例如-C(OH)(Me)2
或-CH2OH)基团。

[0267] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自以下各b
基团的R基团取代的杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢三唑并吡嗪基或嘧啶基)：＝O(例如吡啶酮或5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑
基)、＝S(例如硫代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑)、卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲
基、乙基、丙基、i-Pr或t-Bu)、卤基C1-6烷基(例如-CH2-F、-CF3或-CH2CF3)、C3-8环烷基x y x
(例如环丙基)、-(CH2)s-NRR(例如-NH2)、-OR(例如羟基、甲氧基或-O-i-Pr)、-(CH2)
x x y z
n-O-C1-6烷基(例如-CH2-O-Me)、-COR(例如-COMe)、-(CRR)s-COOR(例如-COOH、-COOEt
x x x y
或 -COOt-Bu)、-S-R( 例 如 -S-Me)、-SO2-R ( 例 如 -SO2-Et)、-(CH2)s-NRR(例
x y
如-NH2)、-(CH2)3-SO2NRR(例如-SO2-NMe2)或C1-6烷醇(例如-C(OH)(Me)2或-CH2OH)基
团。

[0268] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自以下各基团b
的R基团取代的杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢三唑并吡嗪基或嘧啶基)：＝O(例如吡啶酮或5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑基)、＝
S(例如硫代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑)、卤素(例如氟)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、i-Pr或t-Bu)、卤基C1-6烷基(例如-CH2-F或-CF3)、C3-8环烷基(例如环丙基)、-(CH2)x y x x x y
s-NRR(例如-NH2)、-OR(例如羟基、甲氧基或-O-i-Pr)、-COR(例如-COMe)、-(CRR)
z x x
s-COOR( 例 如 -COOH、-COOEt 或 -COOt-Bu)、-S-R( 例 如 -S-Me)、-SO2-R(例
x y x y
如-SO2-Et)、-(CH2)s-NRR(例如-NH2)、-(CH2)3-SO2NRR(例如-SO2-NMe2)或C1-6烷醇(例
如-C(OH)(Me)2或-CH2OH)基团。

[0269] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团取代的芳香族杂环基。

[0270] 在另一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团取代的噁唑、噁二唑、三唑、四唑、吡唑、噻二唑、噻唑、咪唑或噁噻二唑。

[0271] 在另一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团取代的噁唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑或噁噻二唑。

[0272] 在另一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团取代的噻二唑、噻唑或咪唑。

[0273] 在另一实施例中，R2代表任选经C1-6烷基(例如甲基或乙基)或-S-Rx(例如-S-Me)基团取代的5元杂环基(例如噁唑、噁二唑、三唑(例如1，2，3-三唑或1，2，4-三唑)、四
唑、噻二唑或噁噻二唑)。

[0274] 在另一实施例中，R2代表任选经C1-6烷基(例如甲基或乙基)或-S-Rx(例如-S-Me)基团取代的噁二唑(例如1，3，4-噁二唑)、四唑或噻二唑(例如1，3，4-噻二唑)。在另一
2 x
实施例中，R代表任选经C1-6烷基(例如甲基或乙基)或-S-R (例如-S-Me)基团取代的
2
噻二唑(例如1，3，4-噻二唑)。在另一实施例中，R代表未经取代的噻二唑(例如1，3，
4-噻二唑)。

[0275] 在另一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团、例如一或两个任选经取代的C1-4烷基(例如CH3、CH2OH、(CH2)2OH或(CH2)2NH2)取代的吡唑。

[0276] 在另一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Ra基团、例如一或两个C1-4烷基2
(例如甲基)取代的吡唑。在另一实施例中，R代表任选经一或两个任选经取代的C1-4烷
基(例如CH3、(CH2)2OH)取代的吡唑。

[0277] 在另一实施例中，R2代表经一或两个任选经取代的C1-4烷基(例如CH3、CH2OH)或＝O基团取代的噁唑、噁二唑、三唑、四唑、咪唑、噻二唑或噁噻二唑。

[0278] 在另一实施例中，R2代表经一或两个任选经取代的C1-4烷基(例如CH3、CH2OH)取代的噁唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑或噁噻二唑。

[0279] 在另一实施例中，R2代表任选经卤素(例如氟)原子取代的芳基(例如苯基)或2 x
R代表任选经C1-6烷基(例如甲基或乙基)或-S-R (例如-S-Me)基团取代的5员杂环基
(例如噁二唑、四唑或噻二唑)。

[0280] 在另一实施例中，R2代表任选经-Z-杂环基(例如-Z-氮杂环丁烷基、-Z-哌嗪基、-Z-吗啉基或-Z-哌啶基)取代的杂环基(例如吡啶基或嘧啶基)。

[0281] 在另一实施例中，R2代表任选经-Z-杂环基(例如-Z-哌嗪基、-Z-吗啉基或-Z-哌啶基)取代的杂环基(例如吡啶基)。

[0282] 在另一实施例中，R2代表任选经-Z-杂环基(例如-Z-哌嗪基、-Z-吗啉基、Z-四氢吡喃基或-Z-哌啶基)取代的杂环基(例如吡啶基)。

[0283] 在另一实施例中，R2代表任选经-(CH2)s-NRxRy(例如-NH2)基团取代的杂环基(例如吡啶基)。

[0284] 在另一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上(例如1或2个)C1-6烷基(例如甲基)或卤素(例如氟)基团取代的6元芳香族环(例如苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基)。

[0285] 在一实施例中，R2代表卤素(例如氟或氯)。在一实施例中，R2代表氯。

[0286] 在一实施例中，R2代表任选经一个或一个以上Rb基团(例如-CH2OH、-C(OH)(Me)2或-CF3)取代的C1-6烷基(例如甲基或乙基)。

[0287] 在一实施例中，R2代表C3-8环烷基(例如环丙基)。

[0288] 在一实施例中，R2代表-CH＝N-ORw(例如-CH＝N-OH或-CH＝N-OMe)。

[0289] 在一实施例中，R2代表-NHSO2Rw(例如-NHSO2Me)。

[0290] 在一实施例中，R2代表C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。

[0291] 在一实施例中，R2代表任选经Rb基团(例如-C≡C-Si(Me)4)取代的C2-6炔基(例2 b
如乙炔基或丙炔基)。在另一实施例中，R代表任选经R 基团(例如-C≡C-Si(Me)4)取
2 b
代的C2-6炔基(例如乙炔基)。在另一实施例中，R 代表任选经R 基团(例如环丙基)取
代的C2-6炔基(例如乙炔基)。

[0292] 在一实施例中，R2代表-C≡N。

[0293] 在一实施例中，R2代表任选经Rb基团(例如-CH＝CH-COOEt或-CH＝CHCONHMe)取代的C2-6烯基。

[0294] 在一实施例中，R6代表卤素、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C≡N、w wC3-8环烷基、C3-8环烯基、-NHSO2R、-CH＝N-OR或3-6员单环杂环基，其中所述C1-6烷基、a
C2-6烯基、C2-6炔基和杂环基可任选经一个或一个以上R 基团取代。

[0295] 在一实施例中，R2和R6可任选经Rb基团取代。在另一实施例中，Rb包括基团Ra或-Y-芳基或-Z-杂环基。

[0296] 在一实施例中，Y和Z独立地代表-CO-、-O-(CH2)s-或-NH-(CH2)n-。

[0297] 在一实施例中，Y和Z独立地代表一键、CO、-CH2-、-(CH2)2、-(CH2)3或-O-。

[0298] 在一实施例中，Z代表一键、CO、-(CH2)n-(例如-CH2-、-(CH2)2或-(CH2)3)或-O-。在另一实施例中，Z代表-(CH2)n-(例如-CH2-)。

[0299] 在一实施例中，Z 代表一键、CO、-(CH2)n-( 例 如 -CH2-、-(CH2)2或-(CH2)3)、-NH-(CH2)n-(例如-NH-)或-O-。在另一实施例中，Z代表-(CH2)n-(例如-CH2-)。

[0300] 在一实施例中，Z代表一键、CO、-(CH2)n-(例如-CH2-、-(CH2)2或-(CH2)3)或-O-。

[0301] 在一实施例中，Z代表一键或-CH2-。

[0302] 在一实施例中，Rb代表Ra团或-Y-芳基或-Z-杂环基，其中所述芳基和杂环基可a
任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)R基团取代。

[0303] 在一实施例中，式(I)化合物为式(Ia)或(Ib)化合物：

[0304]

[0305] 其中

[0306] A代表芳香族或非芳香族碳环或杂环基团，其可任选经一个或一个以上(例如1、2a
或3个)R基团取代；
1 4 5 4 4 5

[0307] R 代 表 -NHCONR R 、-NHCOOR 、-NH-CO-(CH2)n-NR R 、-NH-CO-(CH2)4 4 4 4 5 4
n-COOR、-NH-CO-(CH2)n-CSOR、-NHSO2R、-NHSO2NRR、-NHCOR；

[0308] R4和R5独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷x y z醇、卤基C1-6烷基、-(CH2)n-NRR、-(CH2)s-COOR、-(CH2)n-O-(CH2)m-OH、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-O-杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8a
环烷基、C3-8环烯基、芳基和杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)R 基团取
代；

[0309] Rx、Ry和Rz独立地代表氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醇、羟基、C1-6烷氧基、卤基C1-6烷基、-CO-(CH2)n-C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；

[0310] R2独立地代表氢、芳基或杂环基，其中所述芳基和杂环基可任选经一个或一个以b
上R基团取代；

[0311] Ra代表卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-ORx、-(CH2)xn-O-C1-6烷基、-O-(CH2)n-OR、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基、C1-6烷醇、＝O、＝S、硝x x x x x y z x y
基、-(CH2)s-CN、-S-R、-SO-R、-SO2-R、-COR、-(CRR)s-COOR、-(CH2)s-CONRR、-(CH2)
x y x y x y x y x y
s-NRR、-(CH2)s-NRCOR、-(CH2)s-NRSO2-R 、-OCONR R、-(CH2)s-NRCO2R 、-O-(CH2)
x y z x y
s-CRR-(CH2)t-OR或-(CH2)s-SO2NRR基团；

[0312] Rb代表Ra基团或-Y-芳基或-Z-杂环基，其中所述芳基和杂环基可任选经一个或a
一个以上(例如1、2或3个)R基团取代；

[0313] Y和Z独立地代表一键、-CO-(CH2)s-、-COO-、-(CH2)n-、-NRx-(CH2)n-、-(CH2)x x x x x x y x y
n-NR-、-CONR-、-NRCO-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRCONR-、-NRCSNR-、-O-(CH2)s-、-(CH2)s-O-、-S-、-SO-或-(CH2)s-SO2-；

[0314] m和n独立地代表1-4的整数；

[0315] s和t独立地代表0-4的整数；

[0316] 芳基代表碳环；

[0317] 杂环基代表杂环；

[0318] 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。

[0319] 应了解以上式(Ia)和(Ib)中的A、R1和R2基团的特定实施例如在上文中对于式(I)所概述。

[0320] 在一实施例中，式(I)化合物为如在上文中所定义的式(Ia)化合物。

[0321] 在一实施例中，式(I)化合物为式(Ia)化合物，其中：

[0322] R1为-NHCONHCH2CF3；

[0323] A为苯基或吡啶(例如吡啶-3-基)；

[0324] R2为任选经取代的苯基；任选经取代的噁二唑；任选经取代的噻二唑；任选经取代的四唑；任选经取代的咪唑；任选经取代的三唑、任选经取代的吡唑、任选经取代的哒嗪或任选经取代的C2-4炔基(例如丙-1-炔基)，其中可选取代基选自卤素(例如氟)以及
一个或两个或三个C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)或C1-4烷醇
(例如羟基乙基)。

[0325] 在另一实施例中，式(I)化合物为式(Ia)化合物，其中：

[0326] R1为-NHCONHCH2CF3；

[0327] A为苯基或吡啶(例如吡啶-3-基)；

[0328] R2为任选经卤素(例如氟)取代的苯基，诸如4-氟苯基；任选经甲基或S-Me取代的噁二唑(例如5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基或5-甲基硫烷基-[1，3，4]噁二唑-2-基)；
任选经甲基取代的四唑(例如2-甲基-2H-四唑-5-基)；任选经一个或两个或三个甲基
取代的咪唑(例如咪唑-4-基或咪唑-1-基)(例如1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基或1-甲
基-1H-咪唑-4-基或4-甲基-咪唑-1-基或1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)；任选经甲
基取代的三唑(例如1，5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)；任选经甲基取代的噻二唑(例
如[1，3，4]噻二唑-2-基或[1，2，4]噻二唑-5-基)(例如[1，3，4]噻二唑-2-基或3-甲
基-[1，2，4]噻二唑-5-基或[1，2，4]噻二唑-5-基或5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)；
任选经羟基乙基取代的吡唑(例如2-羟基-乙基-1H-吡唑-4-基)；或任选经甲基取代
的哒嗪(例如6-甲基-哒嗪-3-基)或C2-4炔基(例如丙-1-炔基)。

[0329] 在一实施例中，式(I)化合物为(Ia)的子式且由式(Ic)化合物定义：

[0330]

[0331] 其中Ra、R2、R4和R5如本文中所定义且q代表0至3的整数。

[0332] 变量Ra、R2、R4和R5的特定优先选择在本文中经定义。

[0333] 在一实施例中，式(I)化合物为(Ia)的子式且由式(Id)化合物定义：

[0334]a 2 5

[0335] 其中R、R、R和q如本文中所定义且J和L独立地选自碳或氮。a 2 5

[0336] 变量R、R和R 的特定优先选择在本文中经定义。

[0337] 具体地说，J或L中的一个为碳且另一个为氮。在一实施例中，J和L皆为碳。5 a 5

[0338] 具体地说，R为任选经R 基团取代的烷基。具体地说，R 为任选经取代的乙基。5
优选地，R为三氟乙基。

[0339] 具体地说，R2为任选经取代的苯基或5-6元单环杂环。R2的特定优先选择如本文中概述。

[0340] 在一实施例中，式(I)化合物为(Ia)的子式且由式(Ie)化合物定义：

[0341]

[0342] 其中Ra、q和R2和其优先选择在本文中概述。

[0343] 在一实施例中，R2为任选经Rb取代的苯基。在另一实施例中，R2为任选经Ra取代a b a
的苯基。在一实施例中，R或R 基团处于苯环的3或4位。在苯环经R 取代的一实施例
a b b
中，R基团处于苯环的4位。在苯环经R 取代、R 基团为-Y-碳环(例如Y-芳基)基团
b
或-Z-杂环基的一实施例中，R基团处于苯环的3位。

[0344] 在一实施例中，Rb基团选自卤素(例如氟或氯)、氘(例如D5)、卤基C1-6烷x
基(例如-CF3)、卤基C1-6烷氧基(例如-OCF3)、-OR(例如甲氧基或-OCH2OHCH2OH)、
x y z
C1-6烷基(例如i-Pr)、C1-6烷醇(例如-CH2OH)、-(CRR)s-COOR(例如-COOH、-COOMe、
-C(Me)2-COOH、-CH2-COOH或 -C(Me)2-COOMe)、-(CH2)s-CN(例 如 -CN 或 -CH2CN)、-(CH2)x y x
s-NRR(例如-NMe2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)2-NMe2或-NH-CO-CH2-甲氧基)、-O-(CH2)n-OR(例x y
如-O-(CH2)2-乙氧基)、-(CH2)s-CONRR(例如-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH-iPr、-CH2-Cx x y
ONHMe、-CONH-(CH2)2-OMe或-CONH-(CH2)2-NH2)、-SO2-R(例如-SO2Me)、-(CH2)s-SO2NRR(例x y x y
如-SO2NH2)、-(CH2)s-NR-SO2-R(例如-NHSO2Me或-CH2-NHSO2Me)、-(CH2)s-NH-SO2-NRR(例如-NH-SO2-NMe2)。

[0345] 在一实施例中，Rb基团选自卤素(例如氟)、卤基C1-6烷氧基(例如-OCF3)、-ORx(例x y z如甲氧基或-OCH2OHCH2OH)、C1-6烷醇(例如-CH2OH)、-(CRR)s-COOR(例如-COOH、-C
OOMe、-C(Me)2-COOH、-CH2-COOH 或 -C(Me)2-COOMe)、-(CH2)s-CN( 例 如 -CH2CN)、-(CH2)x y x
s-NRR(例如-NMe2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)2-NMe2或-NH-CO-CH2-甲氧基)或-O-(CH2)n-OR(例如-O-(CH2)2-乙氧基)。

[0346] 在一实施例中，Rb基团选自卤素(例如氟)、-Y-芳基(例如-Y-苯基)或-Z-杂环基(例如-Z-吗啉基、-Z-氮杂环丁烷基、-Z-吡咯烷基、-Z-四唑基、-Z-哌啶基、-Z-哌
嗪基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自C1-6烷基(例如
x y z a
甲基)或-(CRR)s-COOR(例如-COOH、-COOMe或-COOtBu)基团的R基团取代且其中Z为
CO、CH2或一键。

[0347] 在一实施例中，Rb基团选自-Z-杂环基(例如-Z-吗啉基、-Z-氮杂环丁烷基、-Z-吡咯烷基、-Z-吡唑基、-Z-四唑基、-Z-哌啶基、-Z-哌嗪基、-Z-二氮杂环庚烷基
或-Z-四氢吡喃基)，其中所述杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)选自C1-6
x x y z
烷基(例如甲基或乙基)、＝O、-COR(例如-COMe)或-(CRR)s-COOR(例如-COOH、-COOMe
a
或-COOtBu)基团的R基团取代且其中Z为CH2或一键。

[0348] 在另一实施例中，R2代表任选经卤素(例如氟)原子取代的芳基(例如苯基)。在2
另一实施例中，R代表4-氟-苯基。

[0349] 在一实施例中，式(I)化合物为(Ia)的子式且由式(If)化合物定义：

[0350]

[0351] 其中Ra、q和R5如本文中所定义，且：

[0352] J和L独立地选自碳或氮；

[0353] Q为碳或氮；

[0354] P、R、S、T可为碳、氮、氧或硫以使得在环中不存在超过4个杂原子；

[0355] R12选自氢、卤素、氨基、羟基、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基)、经羟基、C1-3烷氧基或卤素取代的C1-3烷基(例如羟基甲基、三氟甲基、单氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基)、C1-3烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)、C2-4环烷基(例如环丙基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)；且

[0356] R为0、1、2或3。

[0357] 具体地说，J或L中的一个为碳且另一个为氮。在一实施例中，J和L为碳。

[0358] 具体地说，R5为任选经基团Ra取代的烷基。具体地说，R5为任选经取代的乙基。优选地，R5为三氟乙基。

[0359] 在一实施例中，Q为氮且P、R、S、T皆为碳。

[0360] 优选地，P、Q、R、S和T形成芳香族环。

[0361] 优选地，Q为碳。

[0362] 在一实施例中，如果P为经除氢以外的任何基团取代的碳，那么R优选为N、O或S。

[0363] 优选地，P、R、S、T中的两个为氮且其它为碳、氧或硫。

[0364] 优选地，r为0或1。

[0365] 在一实施例中，R12选自氢、氨基、SO2NMe2、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、经羟基、C1-3烷氧基或卤素取代的C1-3烷基(例如羟基甲基、三氟甲基、单氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)。

[0366] 优选地，R12选自氢或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。

[0367] 优选地，R12为甲基。

[0368] 在一实施例中，式(I)化合物为(Ia)的子式且由式(Ig)化合物定义：

[0369]

[0370] 其中Ra、q、R5、P、Q、R、S和T如本文中所定义且R12r、R12p、R12s和R12t可为如以上概12
述的R 。

[0371] 在一实施例中，Q为氮。在另一实施例中，Q为氮且P、R、S、T中的一或两个也为碳。在另一实施例中，Q为碳、R为硫、S为碳，P和T为氮。

[0372] 在一实施例中，R12r和R12p独立地选自氢、氨基、甲基、三氟甲基和甲氧基。

[0373] 在一实施例中，R12r或R12p中的一个为除氢以外的基团且另一个为氢。

[0374] 在一实施例中，P-R12p为C-H。

[0375] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例2-17、19、24、26-62、64-67、75、77-97、100-109、111-115、117、119-131、133-156、158-166、168-234和236-422的化合物。

[0376] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例2-17、19、24、26-62、64-67、75、77-97、100-109、111-115、117、119-131、133-156、158-166、168-234 和 236-402、407-408、412、
414、416和421-422的化合物。

[0377] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例2-17、19、24、26-62、64-67、75、77-97、100-109、111-115、117、119-131、133-156、158-166、168-234和236-381的化合物。

[0378] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例2-17、19、24、26-62、64-67、75、77-97、100-109、111-115、117和119-126的化合物。

[0379] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-74、76-191、193-401、407、412、414和416的化合物。

[0380] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例1-25、27-29、31-67、70、72-74、77-97、100、101、103-105、107-109、111-115、117-131、133-156、158-166、168-172、174-191、
193-254、256-342、344-402、407、412、414、416和421-422的化合物。

[0381] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例2、5、6、7、8、9、10、11、15、16、28、29、35、36、39、43、45、49、51、56、57、58、59、62、64、65、66、67、78、79、80、81、82、83、94、95、103、104、
107、108、109、111、113、114、115、123、127、128、134、135、137、140、141、142、143、144、149、
150、151、155、158、159、164、165、169、174、175、177、179、180、183、184、189、193、197、200、
201、202、203、204、206、208、211、212、214、216、217、218、219、220、221、225、227、228、229、
230、233、234、238、239、240、243、244、245、246、247、249、250、251、252、253、254、256、257、
258、260、261、262、263、264、266、267、268、269、270、271、273、274、276、278、279、280、281、
283、284、285-294、296、298-305、307、309-312、315-320、322-327、329、330、331、332、334、
336、337、340、341、344、345、346、348、349、351、352、354-375、378-381、383-394、396-402、
412、414、416和421的化合物。

[0382] 在一实施例中，式(I)化合物为选自实例59、310、329、354、359、374、375、378、384、396、399、401、402、407、412、416和421-422的化合物。

[0383] 在一实施例中，式(I)化合物为除N-{4-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-乙酰胺(E75)和{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯
基}-氨基甲酸2，2，2-三氟-乙酯(E192)以外的化合物。

[0384] 在一实施例中，式(I)化合物为除实例401-418中的任一个或一个以上以外的化合物。

[0385] 在另一实施例中，式(I)化合物为1-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(实例59)或其医药学上可接受的盐、溶剂
化物或衍生物(例如1-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，
2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐)。

[0386] 在另一实施例中，式(I)化合物为1-[3-(7-[1，3，4]噻二唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(实例384)或其医药学上可接
受的盐、溶剂化物或衍生物(例如1-[3-(7-[1，3，4]噻二唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡
啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐(实例384A))。

[0387] 在本发明的第二方面，提供式(II)化合物的用途：

[0388]

[0389] 其中X1-X5和A如对于式(I)化合物所定义：

[0390] u代表0至2的整数；

[0391] R1a代 表 -NHCONR 4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-(CH2)4 5 4 4 4 4 4 5
n-CONRR、-NH-CO-(CH2)n-COOR、-NH-CO-(CH2)n-CSOR、-NHSO2R、-NHSO2SR、-NHSO2NRR、-NH
4 5 4 4 4 4 5 4 5
CSNRR、-NHCOR、-NHCSR、-NHCSSR、-NRR、-C(＝NR)NR、卤素、C1-6烷基、芳基、-CO-芳基、
4 5 4 5 4 4
杂环基、-CO-杂环基、-CONRR、-(CH2)n-NRCOR、-(CH2)s-CN、-OR或-COOR ，其中所述芳基a
和杂环基可任选经一个或一个以上(例如1、2或3个)如对于式(I)化合物所定义的R基
团取代；

[0392] R4和R5如对于式(I)化合物所定义，条件是当R4和R5中的一个代表氢时，另一个代表除-芳基或-杂环基以外的基团；

[0393] R2如对于式(I)化合物所定义；

[0394] 其用于制造用于治疗由FGFR激酶所介导的疾病的药物。

[0395] 在一实施例中，提供式(II)化合物的用途：

[0396]

[0397] 其中X1-X5和A如对于式(I)化合物所定义：

[0398] u代表0至2的整数；

[0399] R1a代 表 -NHCONR 4R5、-NHCOOR4、-NH-CO-(CH2)n-NR4R5、-NH-CO-(CH2)4 4 4 4 4 5 4 5 4
n-COOR、-NH-CO-(CH2)n-CSOR、-NHSO2R、-NHSO2SR、-NHSO2NRR、-NHCSNRR、-NHCOR、-
4 4 4 5 4 5
NHCSR、-NHCSSR、-NRR、-C(＝NR)NR、C1-6烷基、芳基、-CO-芳基、杂环基、-CO-杂环
4 5 4 5 4 4
基、-CONRR、-(CH2)n-NRCOR、-(CH2)s-CN、-OR或-COOR ，其中所述芳基和杂环基可任选经a
一个或一个以上(例如1、2或3个)如对于式(I)化合物所定义的R基团取代；

[0400] R4和R5如对于式(I)化合物所定义；

[0401] R2如对于式(I)化合物所定义而无限制条件；

[0402] 其用于制造用于治疗由FGFR激酶所介导的疾病的药物。

[0403] 在一实施例中，R1a代表任选经一个或一个以上选自以下各基团的Ra基团取代的4 4 5 4 5 4 5
杂环基：＝S、-COOR、-CO-杂环基、-(CH2)s-CN、-(CH2)n-NRCOR、-CONRR或-NR R。

[0404] 在一实施例中，R1a代表任选经一个或一个以上选自卤素(例如氯)或＝S(例如a
二氢三唑硫酮)的R基团取代的杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吲唑基、吲哚基或二氢三唑
基)。

[0405] 在一实施例中，R1a代表任选经一个或一个以上选自＝S(例如二氢三唑硫酮)的a
R基团取代的杂环基(例如吡唑基或三唑基)。

[0406] 在一实施例中，R1a代表-COOR4(例如-COOMe)。

[0407] 在一实施例中，R1a代表-CO-杂环基(例如-CO-吗啉基)。

[0408] 在一实施例中，R1a代表-(CH2)s-CN(例如-CH2-CN)。

[0409] 在一实施例中，R1a代表-(CH2)n-NR4COR5(例如-CH2-NHCOMe)。

[0410] 在一实施例中，R1a代表-NR4R5。在另一实施例中，R4和R5皆代表氢或R4和R5中的一个代表氢且另一个代表C1-6烷基(例如乙基)。

[0411] 在一实施例中，R1a代表-CONR4R5(例如-CONHMe)。

[0412] 在一实施例中，u代表0或1。

[0413] 在一实施例中，A代表任选经一个或一个以上选自C1-6烷基(例如甲基)的Ra基团取代的芳香族碳环基团(例如苯基)。

[0414] 在一实施例中，A代表任选经一个或一个以上选自卤素(例如氯)的Ra基团取代的芳香族杂环基团(例如吡啶基、吡唑基、吲哚基或吲唑基)。

[0415] 在一实施例中，当A代表未经取代的苯基、未经取代的噻吩基或经-OH、-OMe2
或-NH2基团取代的苯基时，R 代表任选经取代的芳基或杂环基。

[0416] 在一实施例中，当A代表未经取代的苯基、未经取代的噻唑基、经CN基团取代的2
苯基、未经取代的吡啶基或未经取代的噻吩基时，R代表除4-甲氧基苯基以外的基团或
x y
经-(CH2)s-NRR、-Y-芳基或-Z-杂环基取代的芳基或杂环基。

[0417] 应了解以上式(II)的特定实施例如在上文中对于式(I)所概述。

[0418] 在一实施例中，式(II)化合物为选自实例1、18、20-23、25、63、68-74、76、98-99、110、116、118、132、157、167和235的化合物。

[0419] 在一实施例中，式(II)化合物为选自实例1、18、20-23、25、63、68-74、76、98-99、110、116和118的化合物。

[0420] 在一实施例中，由FGFR激酶所介导的疾病为非肿瘤学相关疾病(例如本文中揭示的不包括癌症的任何疾病)。在一实施例中，由FGFR激酶所介导的疾病为本文中描述
的病状。在一实施例中，由FGFR激酶所介导的疾病为本文中描述的骨骼病状。人类骨骼
发育中的特定异常包括异常颅缝骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、
Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征、Pfeiffer综合征、软骨发育不
全和致死性侏儒症(也称为致死性发育异常)。

[0421] 在本说明书中，除非上下文另外指示，否则提及式(I)包括诸如(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(le)、(If)、(Ig)的子式和式(II)，和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(le)、(If)和(Ig)的子群、实例或实施例。

[0422] 因此(例如)尤其提及治疗用途、医药调配物和制备化合物的方法(在其涉及式(I)的情况下)也视为提及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(le)、(If)、(Ig)、(II)，和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(le)、(If)、(Ig)和(II)的子群、实例或实施例。

[0423] 类似地，除非上下文另外需要，否则在给出式(I)化合物的优先选择、实施例和实例的情况下，其也适用于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(le)、(If)、(Ig)、(II)，和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(le)、(If)、(Ig)和(II)的子群、实例或实施例。

[0424] 制备式(I)化合物的方法

[0425] 在本部分中，如同在本申请案的所有其它部分中，除非上下文另外指示，否则提及式(I)也包括式(II)和其如本文中所定义的所有其它子群和实例。

[0426] 式(I)化合物可根据所属领域的技术人员所众所周知的合成方法制备。具体地说，式(I)化合物易于通过芳香族氯、溴、碘或类卤素(诸如三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸
酯)或甲苯磺酸酯化合物)和芳香族硼酸或锡烷衍生物之间的钯介导偶合化学来制备。具
体地说，铃木(Suzuki)偶合化学广泛地适用于合成这些化合物。铃木反应可如以下更详细
地讨论在典型条件下在钯催化剂(诸如双(三叔丁基膦)钯、四-(三苯膦)钯或环钯化合
物催化剂(例如在Bedford，R.B.和Cazin，C.S.J.(2001)Chem.Commun.，1540-1541中描述
的环钯化合物催化剂))和碱(例如碳酸盐，诸如碳酸钾)存在下执行。反应可在极性溶剂
(例如水性溶剂系统(包括乙醇水溶液)或醚(诸如二甲氧基乙烷或二噁烷))中执行，且
通常使反应混合物经受加热(例如)至80℃或更高的温度，例如超过100℃的温度。

[0427] 如流程1中所说明，咪唑并[1，2-a]吡啶核心可自市售起始物质使用路径A(以得到3，7二取代的环)或C(以得到3，6二取代的环)合成。

[0428] 于适当溶剂和碱中的4-氯-吡啶-2-基胺或4-溴-吡啶-2-基胺可在回流条件下以氯乙醛环化以得到咪唑并吡啶环。于适当溶剂中的7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶可随
后(例如)使用N-碘琥珀酰亚胺在RT下碘化。

[0429] 适当官能团可随后(例如)使用一系列金属催化的反应而在卤化位置处添加。具体地说，经适当官能化的硼酸或其硼酸酯可与芳基卤化物反应。通常称为铃木反应的此转
化作用已由Rossi等人(2004)，Synthesis 15，2419评述。

[0430] 铃木反应通常在水和有机溶剂的混合物中执行。适合有机溶剂的实例包括甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲醇和二甲基甲酰胺。通常使反应混合物经受加热(例如)至超过100℃的温度。反应在碱存在下执行。
适合碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。适合催化剂的实例包括双(三叔丁基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、四(三
苯膦)钯(0)、双(三环己基膦)钯(0)、[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)、
二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)、2′-(二甲胺基)-2-联苯基-钯(II)氯化物二降冰片
基膦络合物和2-(二甲胺基)二茂铁-1-基-钯(II)氯化物二降冰片基膦络合物。在一些
情况下可添加额外配体以有助于偶合反应。适合配体的实例包括三叔丁基膦、2，2-双(二
苯膦基)-1，1-联萘、三苯膦、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁、三环己基膦、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨、1，3-双(二苯膦基)丙烷、2-(二叔丁
基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲胺基)-联苯、三邻甲苯基膦、2-(二环己
基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯、三(2-呋喃基)膦、2-二环
己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯和2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯。

[0431]

[0432] 流程1

[0433] 卤化物的可能金属催化官能化的其它实例为与有机锡试剂(斯蒂尔(Stille)反应)、与格林纳(Grignard)试剂的反应和与氮亲核试剂的反应。这些转化作用的一般概
述和其它主要参考文献提供于′Palladium Reagents and Catalysts′[Jiro Tsuji，
Wiley，ISBN0-470-85032-9]和Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic
Synthesis[第1卷，Ei-ichi Negishi编，Wiley，ISBN 0-471-31506-0]中。

[0434] 具体地说，可利用的一种反应为柏奇渥-哈特维希(Buchwald-Hartwig)型反应(参见评述Hartwig，J.F.(1998)，Angew.Chem.Int.Ed.37，2046-2067)，其提供芳基胺的钯催化合成的方法。起始物质为芳基卤化物或类卤化物(例如三氟甲磺酸酯)和伯胺或仲胺，
在强碱(诸如叔丁醇钠)和钯催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)-二钯(Pd2(dba)3)或2，
2′-双(二苯膦基)-1′1-联萘(BINAP))存在下。

[0435] 具体地说，对于合成式(II)化合物，可使用适当金属催化剂(例如双(三苯膦)氯化钯(II))使芳基卤化物与3-氨基苯硼酸反应以形成用于脲、酰胺和仲胺键形成的氨基
前驱体。

[0436] 在路径A中概述的这一反应顺序可如路径B中所概述而替代。或者，可使咪唑并[1，2-a]吡啶的7位置处的卤素官能团转化为硼酸或酯且用以如在流程2中概述来合成替
代主结构。其可随后直接用于本文中概述的任何金属催化反应中。举例而言，对于卤化物
转化为硼酸酯，使卤化物在适当溶剂(例如二噁烷)和碱(例如KOAc)和适当经取代硼化
合物中与钯催化剂和膦配体反应。

[0437]

[0438] 流程2

[0439] 一旦经合成，则可对于经二芳基取代的咪唑并吡啶化合物使用一系列官能团转化来产生其它式(I)化合物且尤其式(II)化合物。举例而言，一些下列反应可用于(例如)
使用拉尼(Raney)镍催化剂进行的氢化、水解、去保护和氧化。

[0440] 具体地说，如在流程3中概述，所引入的胺官能团可用于合成磺酰脲、磺酰胺、脲、酰胺、仲胺和氨基甲酸酯。

[0441]

[0442] 流程3

[0443] 酰胺键可通过在标准酰胺形成条件下使羧酸或其反应性衍生物与胺反应来制备。

[0444] 羧酸与胺之间的偶合反应可在通常用于形成肽键的类型的试剂存在下执行。所述试剂的实例包括1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)(Sheehan等人(1955)J.Amer.Chem
Soc.77，1067)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)(Sheehan等人
(1961)J.Org.Chem.，26，2525)、基于脲阳离子的偶合剂(诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)
N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(HATU))(Carpino，LA.(1993)J.Amer.Chem.
Soc，115，4397)和基于膦阳离子的偶合剂(诸如1-苯并三唑基氧基三(吡咯啶基)膦阳离
子六氟磷酸盐(PyBOP))(Castro等人(1990)Tetrahedron Letters，31，205)。基于碳化二
亚胺的偶合剂有利地与1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)或1-羟基苯并三唑(HOBt)组合使用
(Konig等人Chem.Ber.，103，708，2024-2034)。优选偶合试剂包括与HOAt或HOBt组合的
EDC和DCC。

[0445] 偶合反应通常在非水性、非质子性溶剂(诸如乙腈、二噁烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯啶酮)中或在任选连同一种或一种以上可混溶共溶剂的水性溶剂中执行。反应可在室温下或在反应物反应性较低的情况下(例如在带有吸电子基团
(诸如磺酰胺基团)的缺电子苯胺的情况下)在适当高温下执行。反应可在非干扰性碱(例
如叔胺(诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺))存在下执行。

[0446] 作为替代方案，可使用羧酸的反应性衍生物，例如酸酐或酸氯化物。与反应性衍生物(如酸酐)的反应通常通过在室温下、在碱(诸如吡啶)存在下搅拌胺和酸酐来实现。

[0447] 胺可通过在标准条件下还原相应硝基化合物来制备。还原可例如通过在室温下在极性溶剂(诸如乙醇或二甲基甲酰胺)中在催化剂(诸如碳载钯)存在下催化氢化来实现。

[0448] 脲也可使用标准方法制备。举例而言，所述化合物可通过在极性溶剂(诸如DMF)中使氨基化合物与经适当取代的异氰酸酯反应来制备。反应便利地于室温下执行。

[0449] 或者，式(I)脲可通过在羰基二咪唑(CDI)存在下使胺与经适当取代的胺反应来制备。反应通常在极性溶剂(诸如THF)中伴以加热(例如使用微波加热器)至至多约150℃
的温度来执行。代替使用CDI，使两种胺偶合以形成脲可在室温或更低温度下、在溶剂(诸
如二氯甲烷)中、在非干扰性碱(诸如三乙胺)存在下使用三光气(双(三氯甲基)碳酸
酯)实现。作为CDI的另一替代方案，可使用光气代替三光气。

[0450] 含有胺基甲酸酯的式(I)化合物可使用合成胺基甲酸酯的标准方法，例如通过在1
所属领域的技术人员所众所周知的条件下使氨基化合物与式R-O-C(O)-Cl的氯甲酸酯衍
生物反应来制备。

[0451] 含有磺醯胺的式(I)化合物可通过形成磺酰胺的标准方法自氨基化合物制备。举1 1
例而言，可使胺化合物与式RSO2Cl的磺醯氯或式(RSO2)2O的酸酐反应。反应通常在非干
扰性碱(诸如叔胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺或吡啶))存在下、在质子惰性溶剂(诸如
乙腈或氯化烃(例如二氯甲烷))中执行。或者，在碱为液体(例如吡啶)的情况下，碱本
身可用作反应的溶剂。

[0452] 磺酰脲可自胺化合物通过在适当质子惰性溶剂(诸如THF)中与碱(例如三乙胺)和经适当取代的胺磺醯基氯化物反应来制备。

[0453] R1a为仲胺基团的式(I)化合物可通过许多方法自氨基化合物制备。使用经适当取代的醛或酮的还原性胺化可在多种还原剂存在下执行(参见Advanced Organic
Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley & Sons，1992，第898-900页)。举例而言，还原性胺化可在环境温度下或在环境温度附近、在质子惰性溶剂(诸如二氯甲烷)存在下、
在三乙酰氧基氢硼化钠存在下执行。其也可通过氨基化合物在亲核置换反应中的反应来制
备，其中试剂含有离去基(诸如卤素)。

[0454] 另外，酰胺或脲化合物可通过在铃木反应中使用适当经取代硼酸来合成，例如1-甲基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲或3-甲氧
基-5-硝基-苯基硼酸频那醇酯。这些化合物可如本文中描述合成。

[0455] 或者如流程4中描述，仲胺可通过适当基团的环化作用以形成环来形成。

[0456]

[0457] 流程4

[0458] 这涉及在无水溶剂(例如甲苯)中使氨基化合物与1，1′-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮反应。典型反应条件为加热1小时，整理且随后以水合肼处理以形成氨基硫脲。其随
后在适当条件下环化，诸如通过逐滴添加氯磷酸二乙酯。其也可生成替代环化作用产物且
由此可需要分离。

[0459] 包括R1的其它实例(诸如硫脲、硫代醯胺、硫代氨基甲酸酯(例如O-取代的硫代氨基甲酸酯或S-取代的硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、脒和胍))的其它式(I)化
合物可使用如Advanced Organic Chemistry(Jerry March)，第4版，John Wiley & Sons，
1992中描述的一系列众所周知官能团相互转变而自胺中间物合成。

[0460] 这些反应的适当起始物质和试剂可购得或通过所属领域的技术人员众所周知的许多标准合成方法的任何一种来获得，例如参见Advanced Organic Chemistry(Jerry
March)，第4版，John Wiley & Sons，1992，和Organic Syntheses，第1-8卷，John Wiley，Jeremiah P.Freeman编(ISBN：0-471-31192-8)，1995，且也参见以下实验部分中描述的方法。举例而言，一系列适当官能化苯胺和氨基吡啶起始物质和金属催化剂可购得。

[0461] 适用于制备本发明化合物的许多硼酸酯，例如硼酸或酯或三氟硼酸酯为可购得的，例如来自Boron Molecular Limited(Noble Park，Australia)或来自Combi-Blocks
Inc.(SanDiego，USA)。在经适当取代的硼酸酯不可购得的情况下，其可通过在所属领域中已知的方法制备，例如如Miyaura，N.和Suzuki，A.(1995)Chem.Rev.95，2457的评论文章中所描述。因此，硼酸酯可通过使相应溴-化合物与烷基锂(诸如丁基锂)反应且随后与硼
i
酸酯(例如(PrO)3B)反应来制备。反应通常在无水极性溶剂(诸如四氢呋喃)中在低温
(例如-78℃)下执行。硼酸酯(例如频那醇根基硼酸酯)也可在膦(诸如三环己基膦)
和钯(0)试剂(诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))存在下自溴-化合物通过与二硼酸酯
(诸如双(频那醇根基)二硼)反应来制备。硼酸酯的形成通常在无水极性质子惰性溶剂
(诸如二噁烷或DMSO)中通过加热至至多约100℃的温度(例如约80℃)来执行。需要时，
可使所得硼酸酯衍生物水解以得到相应硼酸或转化为三氟硼酸酯。

[0462] 可使用所有如上所述的反应将式I的替代杂环模板官能化，所述模板合成概述如下。

[0463] 吡唑并[1，5-a]嘧啶

[0464] 吡唑并[1，5-a]嘧啶模板可如流程5A中所示自经适当取代的氨基吡唑(VI)和片段(VII)合成，其中Ra可为氢或R1。此反应可通过一步或两步式方法进行，其中X1和X2为亲电子碳(即羰基、经遮蔽的羰基(即缩醛)、烯胺、共轭烯烃或炔)(Perkin I，J.C.S.(1979)，
3085-3094)。X3为适当取代基，即基团R2或如本文中描述的允许反应以引入R2的诸如卤
素或类卤素的基团。使用经适当取代的游离或遮蔽型1，3-二羰基衍生物使吡唑(VI)环
化可用于制备经取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶。环化作用通常在醇溶剂中或在甲苯中或在
乙酸中进行，且可具有所存在的添加剂(诸如哌啶、乙醇钠、HCl、AcOH、pTsOH或ZnCl2)
(J.Med.Chem.(2001)，44(3)，350-361；Bull.Korean Chem.Soc.(2002)，23(4)，610-612；
Australian Journal of Chemistry(1985)，38(1)，221-30)。

[0465]

[0466] 流程5A

[0467] 制备3，7-二取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶的特定合成流程概述于流程5B中。吡唑并嘧啶环通过呈片段VII形式的经取代丙醛与氨基吡唑反应来形成。经取代丙醛可经所需
环状官能团(例如2-(4-氟-苯基)-丙醛)或经潜伏官能团(例如如在2-溴-丙醛中
的卤素)取代，其允许如在以下展示的流程中使用本文中概述的反应在这个位置进一步衍
生。

[0468] 在环化反应中，将于溶剂中的丙醛添加至3-氨基吡唑中，接着添加酸(例如冰乙酸)。随后试剂在回流下加热后环化。式(I)化合物可随后使用本文中概述的卤化和金属
催化反应来合成。

[0469]

[0470] 流程5B

[0471] 式(VI)和(VII)化合物为已知化合物或可以与已知方法类似的方法制备。式(VI)的许多吡唑可购得。或者其可自已知方法获得，例如以在EP308020(Merck)中描述
的方法，或Schmidt在Helv.Chim.Acta.(1956)，39，986-991和Helv.Chim.Acta.(1958)，
41，1052-1060中讨论的方法自酮获得，或通过以所属领域的技术人员已知的标准方法将式a 1
(VI)吡唑或式(I)化合物(其中R为氢、卤素、硝基、酯或醯胺)转化为所需R 官能团来
1
获得。举例而言，在R为卤素的情况下，可如本文中描述执行利用锡或钯化学的偶合反应。

[0472] 吡唑并[1，5-a]吡嗪

[0473] 在室温下、在惰性条件下、在适当溶剂和碱(例如DMF/Et3N)中、使用钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)使2-溴-5-碘-吡嗪和碘化铜(I)的混合物与乙炔基-三甲基-硅烷反应得到2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡嗪。此物质可在未经进一步纯化的情况下使用且
使用O-(均三甲苯磺酰基)羟胺形成N-氨基加合物而进行反应以形成6-溴-2-三甲基硅
烷基-吡唑并[1，5-a]吡嗪。其可随后通过与碱(例如K2CO3)反应而环化以形成吡唑并吡
嗪核心(流程6)。

[0474]

[0475] 流程6

[0476] 位置3和7的适当基团可随后通过在本文中概述的金属催化反应中使在3和7位处的潜伏官能团进行卤化和反应来引入。

[0477] 吡唑并[1，5-a]吡啶

[0478] 在存在碱(Na2CO3)和钯催化剂的情况下、在惰性条件下、在溶剂中(诸如在DME中)使3-溴吡啶与经适当取代的硼酸反应以形成3-取代的吡啶(流程7)。随后使O-(均
三甲苯磺酰基)羟胺在惰性条件下与3-取代的吡啶反应以形成N-氨基吡啶，其可在未经
进一步纯化的情况下使用。在惰性气氛中使用碱(K2CO3)和2-苯磺酰基-3-二甲基氨基-丙
烯酸甲酯将N-加合物环化得到3-羧酸酯吡唑并[1，5-a]吡啶。羧酸酯可(例如)通过使
用氢氧化钠皂化以形成酸且随后在多磷酸中脱羧来移除。

[0479]

[0480] 流程7

[0481] 使用N-碘琥珀酰亚胺进行碘化和芳基卤化物的金属催化反应可用于如本文中概述在3位处引入所需官能团。

[0482] 咪唑并[4，5-b]吡啶

[0483] 如J.Heterocyclic Chemistry(1983)，20(5)，1339中描述，咪唑并[4，5-b]吡啶环系统可通过苯胺与2-氯-3-氨基吡啶的反应来构建(流程8)。

[0484]

[0485] 流程8

[0486] 更官能化中间物的替代合成已描述于US 06723735(流程9)中。

[0487]

[0488] 流程9

[0489] 如本文中描述，与以上展示的芳基卤化物类似的芳基卤化物可经受一系列金属催化反应以生成所需式(I)化合物。

[0490] 咪唑并[4，5-c]吡啶

[0491] 如Biorg.Med.Chem.Lett.(2004)，14，5263中讨论，3-芳基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶环系统可通过3H-咪唑并[4，5-c]吡啶与芳基碘化物的反应来构建(流程10)。

[0492]

[0493] 流程10

[0494] 据报导区位异构产物可通过色谱来分离。进一步加工此物质以得到所需取代模式的可能方式说明如下(流程11)。

[0495]

[0496] 流程11

[0497] 与氧化剂(诸如3-氯过苯甲酸)反应可用于制备N-氧化物，其可使用若干试剂(例如POCl3、SOCl2)重排为经二取代的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。区位异构产物可随后通
过色谱来分离。置换X以得到经芳基和氨基取代的产物可通过适合亲核试剂在金属催化剂
(例如钯)存在下的反应来达成。

[0498] 替代策略展示于流程12中。6-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成描述于J.HeterocyclicChem(1965)，2(2)，196-201中。可在金属催化剂(例如钯)存在下以亲核
试剂置换氯基以得到经芳基和氨基取代的产物。保护基(诸如胺基甲酸酯或苄基)可用于
此转化中。N-芳基化合物的后续加工可随后根据展示于流程10中的条件来达成。

[0499]

[0500] 流程12

[0501] 1，5-二芳基-1H-苯并咪唑

[0502]

[0503] 在Biorg.Med.Chem.Lett(2003)，13，2485-2488中报导1，5-二芳基-1H-苯并咪唑的合成(流程13)。

[0504]

[0505] 流程13

[0506] 以适当苯胺将氟自4-溴-1-氟-2-硝基-苯置换出来，接着使用原甲酸三乙酯进行还原和环化得到具有所需取代模式的溴-苯并咪唑。产物可通过溴化物的金属催化反应
而进一步加工得到1，5-二取代的苯并咪唑。

[0507] 咪唑并[1，2-c]嘧啶

[0508] 经二取代的咪唑并[1，2-c]嘧啶可如流程14中概述来制备。

[0509]

[0510] 流程14

[0511] 其由7-氯-咪唑并[1，2-c]嘧啶开始，所述7-氯-咪唑并[1，2-c]嘧啶的合成已描述于Yanai等人，Heterocyclic compounds.XVIII.Synthesis of imidazo[1，
2-c]-andpyrimido[1，2-c]pyrimidine derivatives，Yakugaku Zasshi(1974)，94(12)，
1503-14中。此物质可随后使用如上所述的任何反应来进一步加工。

[0512] 或者，例如如US4503050中描述，在7位为N连接型饱和杂环(例如吗啉)的情况下，可执行SNAr反应(例如SNAr反应，参见″Advanced Organic Chemistry″，Jerry
March，第4版，第641-644页)(流程15)。

[0513]

[0514] 流程15

[0515] 在7位为芳基或杂芳基的情况下，SNAr基团可通过标准钯交叉偶合反应使用如本文中描述的类似化学来置换(流程16)。

[0516]

[0517] 流程16

[0518] 咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-酮

[0519] 3，7二取代的咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-酮可自7-氯-6H-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-酮(CAS编号56817-09-5)制备，其合成描述于Maggiali等人(1982)，Acta
Naturalia de I′AteneoParmense，18(3)，93-101和Bartholomew等人(1975)Journal of Organic Chemistry，40(25)，3708-13中。

[0520] 7-氯-6H-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-酮可使用亲核取代反应(诸如SNAr)或经受铃木反应以在7位处添加官能团来衍生(流程17)。此化合物可随后如上所述经碘化，接着
使用铃木反应进一步官能化。

[0521]

[0522] 流程17

[0523] 或者可将7-氯-6H-咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-酮直接碘化为如下中间物以用于本文中描述的反应(流程18)。

[0524]

[0525] 流程18

[0526] 另外，其它氧代杂环可自适当氯衍生物通过水解来合成。使受保护的化合物经受碱水解以提供吡啶酮。此可按照在文献中对于氯吡啶水解所描述的程序以于H2O/MeOH或
H2O/二噁烷中的NaOH(或NaOH/H2O2)来执行(例如Australian J.Chem.(1984)，37(12)，
2469-2477)。

[0527] 咪唑并[1，2-b]哒嗪

[0528]

[0529] 流程19

[0530] 咪唑并[1，2-b]哒嗪核心的合成可如流程19中所描述使用如J.HeterocyclicChem.(2002)，39(4)，第737-742页中所报导的哒嗪-3-基胺衍生物来执行。J.Med.
Chem(2006)，49(4)，第1235-1238页中例示在3位处引入取代基以得到3，7取代的化合物。

[0531] 其它杂环可使用众所周知反应来合成，( 例如)如 ComprehensiveHeterocyclicChemistry I(A.R.Katritzky、C.W.Rees 编 Elsevier，1982) 和
Comprehensive HeterocyclicChemistry II(A.R.Katritzky、C.W.Rees和E.F.V.Scriven
编Elsevier，1996，ISBN0-08-042072-9)中描述。

[0532] 在如上所述的许多反应中，可能需要保护一个或一个以上基团以防止反应在分子上的不当位置处发生。保护基和将官能团保护和去保护的方法可见于Protective Groups
inOrganic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)中。

[0533] 羟基可经保护为(例如)醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如为叔丁基醚；苄基、二苯甲基或三苯甲基醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙醯基酯(-OC(＝O)
CH3、-OAc)。醛或酮基可分别经保护为(例如)缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)通过与(例如)伯醇反应而转化为二醚(＞C(OR)2)。醛或酮基易于在酸存在
下使用大量过量的水通过水解而再生。胺基可经保护为(例如)酰胺(-NRCO-R)或胺基甲
酸酯(-NRCO-OR)，例如为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；
叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙基氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)或2(-苯基磺酰基)乙基氧基酰胺(-NH-Psec)。胺(诸如环胺和杂环N-H
基团)的其它保护基包括甲苯磺酰基和甲烷磺酰基(甲磺酰基)和苄基(诸如对甲氧基苄
基(PMB))。羧酸基可经保护为酯，例如为C1-7烷基酯(例如甲酯；叔丁基酯)；C1-7卤烷基
酯(例如C1-7三卤烷基酯)；三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例
如苄酯；硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。硫醇基可经保护为(例如)硫醚(-SR)，例
如为：苄硫醚；乙酰胺基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。

[0534] 制备式(I)化合物中的关键中间物为式(XX)化合物。式(XX)新颖化学中间物形成本发明的另一方面。

[0535] 本发明的另一方面为制备如本文中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包含：

[0536] (i)使式(XX)或(XXI)化合物：

[0537]

[0538] 或其经保护形式与经适当取代的异氰酸酯或经适当取代的胺在羰基二咪唑(CDI)存在下反应；或

[0539] (ii)使式(XX)或(XXI)化合物：

[0540]

[0541] 或其经保护形式与经适当取代的醛或酮反应；或

[0542] (iii)使式(XX)或(XXI)化合物：

[0543]

[0544] 其中X1-5、A和R2如本文中所定义；或其经保护形式与经适当取代的羧酸或反应性衍生物反应且此后移除所存在的任何保护基；

[0545] 且任选此后将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。

[0546] 在一实施例中，制备如本文中所定义的式(I)化合物的方法另外包含：

[0547] (iv)使式(V)和(VI)化合物反应：

[0548]

[0549] 其中R1和R2如以上对于式(I)化合物所定义。

[0550] 在一实施例中，R1代表-NHCON(H)(C1-6烷基)或-NHCON(H)(CH2CF3)且R2代表4-氟苯基。

[0551] 根据本发明的另一方面，提供如本文中所定义的新颖中间物。在一实施例中，新颖中间物选自：

[0552] 1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲；

[0553] 7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；和

[0554] 7-(4-氟-苯基)-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶。

[0555] 其医药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物

[0556] 在本部分中，如同在本申请案的所有其它部分中，除非上下文另外指示，否则提及式(I)包括提及其如本文中所定义的所有其它子群、优先选择和实例。

[0557] 除非另作说明，否则提及特定化合物也包括其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和经保护形式，例如如下讨论的各形式；优选地，其离子形式或盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；且更优选地，其离子形式或盐或互变异构体或溶剂化物或经保护形式。许多式(I)化合物可以盐的形式存在，例如酸
加成盐或在某些情况下有机和无机碱的盐，诸如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐在本发明的范畴内，且提及式(I)化合物包括化合物的盐形式。

[0558] 本发明的盐可通过诸如在以下文献中描述的方法的常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成：Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.HeinrichStahl(编)，Camille G.Wermuth(编)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，第
388页，2002年8月。通常，所述盐可通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中使这
些化合物的游离酸或碱形式与适当碱或酸反应来制备；通常使用非水性介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

[0559] 酸加成盐可与多种无机和有机酸形成。酸加成盐的实例包括与选自由以下各物组成之群组的酸形成的盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、
α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸(例如(+)-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

[0560] 一特定群组的盐由自以下各物形成的盐组成：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苹果酸、羟乙基磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸(甲磺酸盐)、乙烷磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。

[0561] 另一群组的酸加成盐包括自以下各物形成的盐：乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲烷磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸。

[0562] 取决于形成盐的酸的pKa，本发明化合物可以单或二盐形式存在。

[0563] 如果化合物为阴离子，或具有可为阴离子的官能团(例如-COOH可为-COO-)，那么+
盐可与适合阳离子形成。适合无机阳离子的实例包括(但不限于)碱金属离子，诸如Na和
+ 2+ 2+ 3+
K，碱土金属阳离子，诸如Ca 和Mg ，和其它阳离子，诸如Al 。适合有机阳离子的实例包
+ + + + +
括(但不限于)铵离子(即NH4)和经取代的铵离子(例如NH3R、NH2R2、NHR3、NR4)。

[0564] 一些适合经取代铵离子的实例为自以下各物衍生的离子：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和缓血酸+胺以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的一实例为N(CH3)4。

[0565] 在式(I)化合物含有胺官能团的情况下，这些化合物可形成季铵盐，例如根据所属领域的技术人员所众所周知的方法通过与烷基化剂反应。所述季铵化合物在式(I)的范
畴内。

[0566] 本发明化合物的盐形式通常为医药学上可接受的盐，且医药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等人(1977)″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，
第66卷，第1-19页中。然而，医药学上不可接受的盐也可制备为可随后转化为医药学上可
接受的盐的中间物形式。可适用于(例如)纯化或分离本发明化合物的所述非医药学上可
接受的盐形式也形成本发明的一部分。

[0567] 含有胺官能团的式(I)化合物也可形成N-氧化物。本文中提及含有胺官能团的式(I)化合物也包括N-氧化物。

[0568] 在化合物含有若干胺官能团的情况下，一个或一个以上氮原子可经氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例为叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

[0569] N-氧化物可通过以氧化剂(诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理相应胺来形成，参看例如Advanced Organic Chemistry(Jerry March)，第4版，Wiley
Interscience各页。更具体地说，N-氧化物可通过L.W.Deady(Syn.Comm.(1977)，7，
509-514)的程序制备，其中使胺化合物(例如)在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中与间氯过
氧苯甲酸(MCPBA)反应。N-氧化物的特定实例包括吗啉N-氧化物和吡啶N-氧化物。

[0570] 式(I)化合物可以许多不同几何异构和互变异构形式存在且提及式(I)化合物包括所有所述形式。为避免疑义，在化合物可以若干几何异构或互变异构形式中的一个形式
存在且仅特定地描述或展示一个形式的情况下，式(I)仍然包涵所有其它形式。

[0571] 互变异构形式的其它实例包括(例如)酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如(例如)在以下互变异构对中：酮/烯醇(如下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺基醇、脒/脒、亚硝
基/肟、硫酮/硫酚和硝基/异硝基。

[0572]

[0573] 在式(I)化合物含有一个或一个以上手性中心且可以两种或两种以上光学异构体形式存在的情况下，除非上下文另外需要，否则提及式(I)化合物包括其所有光学异构
形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，无论为个别光学异构体形式，或混
合物(例如外消旋混合物)或两种或两种以上光学异构体。

[0574] 光学异构体可根据其光学活性来表征和鉴别(即作为+和-异构体，或d和l异构体)或其可按照其绝对立体化学使用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见Advanced Organic Chemistry(Jerry March)，第4版，John Wiley & Sons，New York，
1992，第109-114页且也参见Cahn，Ingold & Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5，
385-415。

[0575] 光学异构体可通过许多技术(包括手性色谱(手性支撑物上的色谱))分离且所述技术为所属领域的技术人员所众所周知。

[0576] 作为手性色谱的替代，光学异构体可通过与手性酸(诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对
映异构体盐、通过优先结晶分离非对映异构体且随后离解盐以得到游离碱的个别对映异构
体来分离。

[0577] 在式(I)化合物以两种或两种以上光学异构形式存在的情况下，一对对映异构体中的一个对映异构体可展现优于另一对映异构体的优势，例如在生物活性方面。因此，在某些环境中，将一对对映异构体中的仅一个或多个非对映异构体中的仅一个用作治疗剂可为
合意的。因此，本发明提供含有具有一个或一个以上手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)形式存在。在一通用实施例中，式
(I)化合物的总量的99％或以上(例如实质上全部)可以单一光学异构体(例如对映异构
体或非对映异构体)形式存在。

[0578] 本发明化合物包括具有一个或一个以上同位素取代的化合物，且提及特定元素在其范畴内包括元素的所有同位素。举例而言，提及氢在其范畴内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，提及碳和氧分别在其范畴内包括12C、13C和14C和16O和18O。

[0579] 同位素可为放射性或非放射性同位素。在本发明的一实施例中，化合物不含有放射性同位素。所述化合物优选用于治疗用途。然而，在另一实施例中，化合物可含有一个或一个以上放射性同位素。含有所述放射性同位素的化合物可适用于诊断情形中。

[0580] 式(I)也包涵诸如带有羧酸基或羟基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯的酯。在本发明的一实施例中，式(I)在其范畴内包括带有羧酸基或羟基的式(I)化合物的酯。
在本发明的另一实施例中，式(I)在其范畴内不包括带有羧酸基或羟基的式(I)化合物的
酯。酯的实例为含有-C(＝O)OR基团的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的特定实例包括(但不限于)-C(＝O)OCH3、-C(＝
O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯)基团的实例由-OC(＝O)
R代表，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的特定实例包括(但不限于)-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)
C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。

[0581] 式(I)也涵盖化合物的任何多晶型物形式、溶剂化物(例如水合物)、化合物的络合物(例如与化合物(诸如环糊精)的包合络合物或笼形物，或与金属的络合物)和化合
物的前药。“前药”意思指(例如)在活体内转化为式(I)的生物学活性化合物的任何化合
物。

[0582] 举例而言，一些前药为活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解以产生活性药物。所述酯可通过(例如)使母体化合物
中的任何羧基(-C(＝O)OH)酯化来形成，其中在适当的情况下预先保护存在于母体化合物
中的任何其它反应性基团，接着在需要时去保护。

[0583] 所述代谢不稳定酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些酯，其中R为：

[0584] C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；

[0585] C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉基)乙基)；和

[0586] 酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；特戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；
异丙氧基-羰氧基甲基；1-异丙氧基-羰氧基乙基；环己基-羰氧基甲基；1-环己基-羰氧
基乙基；环己基氧基-羰氧基甲基；1-环己基氧基-羰氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰
氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基；和1-(4-四
氢吡喃基)羰氧基乙基)。

[0587] 一些前药也以酶促方式活化以产生活性化合物，或产生在进一步化学反应后产生活性化合物的化合物(例如如在抗原定向酶前药疗法(ADEPT)、基因定向酶前药疗法
(GDEPT)和配体定向酶前药疗法(LIDEPT)等中)。举例而言，前药可为糖衍生物或其它糖
苷共轭物，或可为氨基酸酯衍生物。

[0588] 应了解提及“衍生物”包括提及其离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和经保护形式。

[0589] 根据本发明的一方面，提供如本文中所定义的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物。

[0590] 根据本发明的另一方面，提供如本文中所定义的化合物或其盐或溶剂化物。

[0591] 提及如本文中所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(II)和其子群的化合物在其范畴内包括所述化合物的盐或溶剂化物或互变异构体或N-氧化物。

[0592] 蛋白酪氨酸激酶(PTK)

[0593] 本文中描述的本发明化合物抑制或调节某些酪氨酸激酶的活性，且因此所述化合物适用于治疗或预防由那些酪氨酸激酶(尤其FGFR)所介导的疾病病况或病状。

[0594] FGFR

[0595] 蛋白酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调控广泛多样生理功能，包括有丝分裂发生、伤口愈合、细胞分化和血管生成和发育。正常和恶性细胞生长以及增生受FGF(充当自分泌以及旁分泌因子的胞外信号分子)的局部浓度的变化影响。自
分泌FGF信号传输在类固醇激素依赖性癌症发展至激素非依赖性状态的进程中可尤其重
要(Powers等人(2000)Endocr.Relat.Cancer，7，165-197)。

[0596] FGF和其受体以增加的含量表达于若干组织和细胞系中且认为过度表达造成恶性表型。此外，许多致癌基因为编码生长因子受体的基因的同源物，且在人类胰腺癌中
存在FGF依赖性信号传输的异常活化的可能性(Ozawa等人(2001)，Teratog.Carcinog.
Mutagen.，21，27-44)。

[0597] 两种原型成员为酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，且迄今为止已鉴别出至少二十个不同FGF家族成员。对FGF的细胞
反应通过编号为1至4的四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受
体(FGFR)(FGFR1至FGFR4)来传输。在配体结合后，受体二聚化且使特定细胞质酪氨酸残
基自体磷酸化或转磷酸化以传输细胞内信号，所述信号最终调控核转录因子效应子。

[0598] 破环FGFR1路径应影响肿瘤细胞增生，因为这个激酶除增殖内皮细胞之外还在许多肿瘤类型中受到活化。FGFR1在肿瘤相关的血管结构中的过度表达和活化表明这些分子
在肿瘤血管生成中的作用。

[0599] 成纤维细胞生长因子受体2对于酸性及/或碱性成纤维细胞生长因子以及角质细胞生长因子配体具有高亲和力。成纤维细胞生长因子受体2也在成骨细胞生长和分化
期间传播FGF的有效成骨效应。导致复杂功能变化的成纤维细胞生长因子受体2的突变
经展示诱导异常颅缝骨化(颅缝早闭)，暗示FGFR信号传输在膜内骨形成中的重要作用。
举例而言，在以过早的颅缝骨化为特征的Apert(AP)综合征中，大多数情况与造成成纤维
细胞生长因子受体2的功能增强的点突变相关(Lemonnier等人(2001)，J-BoneMiner.
Res.，16，832-845)。另外，患有综合症状的颅缝早闭的患者中的突变筛查指示许多复发
性FGFR2突变是重型Pfeiffer综合征的原因(Lajeunie等人European Journal ofHuman
Genetics(2006)14，289-298)。FGFR2的特定突变包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、
C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。

[0600] 人类骨骼发育中的若干严重异常(包括Apert、Crouzon、Jackson-Weiss、Beare-Stevenson皮肤旋纹和Pfeiffer综合征)与成纤维细胞生长因子受体2中突变的
出现相关。大多数(不一定所有)Pfeiffer综合征(PS)病例也由成纤维细胞生长因子受
体2基因的从头突变引起(Meyers等人(1996)Am.J.Hum.Genet.，58，491-498；Plomp等人
(1998)Am.J.Med.Genet.，75，245-251)，且最近展示成纤维细胞生长因子受体2中的突变
使决定配体特异性的一种基本原则破坏。换句话说，成纤维细胞生长因子受体的两种突变
体拼接形式FGFR2c和FGFR2b已获得结合于非典型性FGF配体且由非典型性FGF配体活化
的能力。配体特异性的这一丧失导致异常信号传输且提示这些疾病综合征的严重表型由成
纤维细胞生长因子受体2的异常配体依赖性活化引起(Yu等人(2000)，Proc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A.，97，14536-14541)。

[0601] FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传异常(诸如染色体易位或点突变)导致异常表达或失调的具有组成型活性的FGFR3受体。所述异常与多发性骨髓瘤的子集和膀胱癌、肝细胞
癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌相关(Powers，C.J.(2000)等人Endocr.Rel.Cancer，7，165；
Qiu，W.等人(2005)，World Journal Gastroenterol，11(34))。因此，FGFR3抑制剂适用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌。FGFR3也过度表达于膀胱癌、尤其侵袭性膀胱癌中。
在尿道上皮癌(UC)中FGFR3时常因突变而活化(Journal of Pathology(2007)，213(1)，
91-98)。表达增加与突变相关(85％的突变型肿瘤展示高水平表达)但42％的不具有可检
测突变的肿瘤也展示过度表达，包括许多肌肉侵袭性肿瘤。

[0602] 因而，抑制FGFR的化合物适用于提供尤其通过抑制血管生成来防止肿瘤生长或诱导细胞凋亡的手段。因此预期化合物证明适用于治疗或预防增生性病症(诸如癌症)。
具体地说，具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或受体酪氨酸激酶的上调的肿瘤可尤其对抑
制剂敏感。具有本文中讨论的特定RTK的任何同功异型物的活化突变体的患者也可发现用
RTK抑制剂治疗为尤其有利的。

[0603] FGFR4的过度表达已与前列腺癌和甲状腺癌中的不良预后有关。(Ezzat，S.等人(2002)The Journal of Clinical Investigation，109，1；Wang等人(2004)Clinical
CancerResearch，10)。另外，生殖系多态现象(Gly388Arg)与肺癌、乳癌、结肠癌和前列腺癌的发生率增加相关。(Wang等人(2004)Clinical Cancer Research，10)。另外，FGFR4的截短形式(包括激酶结构域)也已发现存在于40％的垂体肿瘤中但不存在于正常组织中。

[0604] 最近研究已展示FGFR1表达与典型小叶癌(CLC)的致肿瘤性之间的联系。CLC占所有乳癌的10-15％且通常缺乏p53和Her2表达，同时保留雌激素受体的表达。在约50％
的CLC病例中证明8p12-p11.2的基因扩增且其展示与FGFR1的表达增加相联系。使用针
对FGFR1的siRNA或受体的小分子抑制剂进行的初步研究展示具有这一扩增的细胞系对
这一信号传输路径的抑制尤其敏感(Reis-Filho等人(2006)Clin Cancer Res.12(22)：
6652-6662)。

[0605] 最常见儿科软组织肉瘤横纹肌肉瘤(RMS)可能由在骨骼肌形成期间的异常增生和分化引起。FGFR1过度表达于原发性横纹肌肉瘤肿瘤中且与5′CpG岛的低甲基化和
AKT1、NOG和BMP4基因的异常表达相关(Genes，Chromosomes & Cancer(2007)，46(11)，
1028-1038)。

[0606] 纤维变性病状为由纤维组织的异常或过度沉积引起的主要医学问题。其出现在许多疾病中，包括肝硬化、肾小球性肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程。病理性纤维化的机制并未完全了解但据认为由各种细胞因子(包括肿瘤
坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和与成纤维细
胞增生和细胞外基质蛋白(包括胶原蛋白和纤维结合蛋白)的沉积有关的转化生长因子
β(TGFβ))的作用引起。其导致组织结构和功能变化和随后病变。

[0607] 许多临床前研究已证明成纤维细胞生长因子在肺纤维化的临床前模型中上调。(Inoue等人(1997 & 2002)；Barrios等人(1997))。TGFβ1和PDGF已经报导与纤维发生
过程有关(Atamas & White，2003的评述)且其它公开著作提示FGF升高和随后发生的成
纤维细胞增生增加可能与升高的TGFβ1相应(Khalil等人，2005)。这一路径在纤维变性
病状中的潜在治疗相关性由吡非尼酮(Pirfenidone)(Arata等人，2005)在特发性肺纤维
化(IPF)中的所报导临床效应来提示。

[0608] 特发性肺纤维化(也称为隐原性纤维性肺泡炎)为涉及肺瘢痕形成的进行性病状。逐渐地，肺的肺泡被纤维变性组织置换，其变得较厚，导致组织将氧转移至血流中的能力不可逆丧失。病状的症状包括呼吸急促、长期干咳、疲劳、胸痛和食欲不振，导致快速体重减轻。所述病状极其严重，在5年之后具有约50％死亡率。

[0609] 血管内皮生长因子(VEGFR)

[0610] 慢性增生性疾病通常伴有深度血管生成，其可造成或维持发炎和/或增生状态，或其通过血管的侵袭性增生而导致组织破坏。(Folkman(1997)，79，1-81；Folkman(1995)，Nature Medicine，1，27-31；Folkman和Shing(1992)J.Biol.Chem.，267，10931)。

[0611] 血管生成通常用以描述新或置换血管的发展或新血管形成。其为在胚胎中建立血管结构的必要和生理性正常过程。血管生成通常不在大多数正常成人组织中出现，例外为
排卵、月经和伤口愈合部位。然而，许多疾病的特征在于持续和不受调节的血管生成。举例而言，在关节炎中，新毛细血管侵入关节且破坏软骨(Colville-Nash和Scott(1992)，Ann.Rhum.Dis.，51，919)。在糖尿病中(且在许多不同眼睛疾病中)，新血管侵入黄斑或视网膜或其它眼睛结构，且可导致失明(Brooks等人(1994)Cell，79，1157)。动脉粥样硬化的过程已与血管生成有关(Kahlon等人(1992)Can.J.Cardiol.，8，60)。已发现肿瘤生长和转移
为血管生成依赖性过程(Folkman(1992)，Cancer Biol，3，65；Denekamp，(1993)Br.J.Rad，
66，181；Fidler和Ellis(1994)，Cell，79，185)。

[0612] 对血管生成参与主要疾病中的识别已伴随有鉴别和开发血管生成抑制剂的研究。这些抑制剂通常根据在血管生成级联中的分立目标来分类，诸如内皮细胞受血管生成信号
的活化；降解酶的合成和释放；内皮细胞迁移；内皮细胞增生；和毛细小管的形成。因此，血管生成出现于许多阶段中且发现和开发起作用以阻断处于这些不同阶段的血管生成的化
合物的尝试正在进行中。

[0613] 存在教示通过各种机制起作用的血管生成抑制剂在以下疾病中有利的公开案：诸如癌症和转移(O′Reilly等人(1994)Cell，79，315；Ingber等人(1990)Nature，348，
555)、眼睛疾病(Friedlander等人(1995)Science，270，1500)、关节炎(Peacock等人
(1992)，J.Exp.Med.，175，1135；Peacock等人(1995)，Cell.Immun.，160，178)和血管瘤(Taraboletti等人(1995)J.Natl.Cancer Inst，87，293)。

[0614] 受体酪氨酸激酶(RTK)在传输生化信号穿过细胞质膜中为重要的。这些跨膜分子在特征上由通过质膜中的区段连接至细胞内酪氨酸激酶结构域的细胞外配体结合结构域
组成。配体与受体的结合导致刺激受体相关酪氨酸激酶活性，所述活性引起受体和其它细
胞内蛋白上的酪氨酸残基的磷酸化，引起多种细胞反应。迄今为止，已鉴别出由氨基酸序列同源性定义的至少十九种不同RTK子族。

[0615] 血管内皮生长因子(VEGF)(一种多肽)在活体外对于内皮细胞具促有丝分裂活性且在活体内刺激血管生成反应。VEGF也与不当血管生成相关(Pinedo，H.M.等人(2000)，
The Oncologist，5(90001)，1-2)。VEGFR为蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化与细胞功
能有关的蛋白中的特定酪氨酸残基的磷酸化，因此调控细胞生长、存活和分化。(Wilks，
A.F.(1990)，Progress in Growth Factor Research，2，97-111；Courtneidge，S.A.(1993)Dev.Supp.l，57-64；Cooper，J.A.(1994)，Semin.Cell Biol.，5(6)，377-387；Paulson，R.F.(1995)，Semin.Immunol.，7(4)，267-277；Chan，A.C.(1996)，Curr.Opin.lmmunol.，
8(3)，394-401)。

[0616] 已鉴别出VEGF的三种PTK受体：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体与血管生成有关且参与信号转导(Mustonen，T.(1995)等人，
J.Cell Biol.，129，895-898)。

[0617] VEGFR-2尤其受到关注，其为主要表达于内皮细胞中的跨膜受体PTK。VEGF对VEGFR-2的活化为启始肿瘤血管生成的信号转导路径中的关键步骤。VEGF表达对于肿瘤细
胞可为组成型的且也可回应于某些刺激因素而受到上调。一种所述刺激因素为缺氧，其中
VEGF表达在肿瘤和相关宿主组织中受到上调。VEGF配体通过与VEGFR-2的细胞外VEGF结
合位点结合而活化VEGFR-2。这导致VEGFR的受体二聚化和VEGFR-2的细胞内激酶结构域处
的酪氨酸残基自体磷酸化。激酶结构域运作以将磷酸酯自ATP转移至酪氨酸残基，因此对
VEGFR-2下游的信号传输蛋白提供结合位点，最终导致启始血管生成(McMahon，G.(2000)，The Oncologist，5(90001)，3-10)。

[0618] 在VEGFR-2的激酶结构域结合位点处进行抑制阻断酪氨酸残基的磷酸化且用来破坏血管生成的启始。

[0619] 血管生成为由称为血管生成因子的各种细胞因子所介导的新血管形成生理过程。虽然其在实体肿瘤中的潜在病理生理作用已广泛地研究超过三十年，但是最近已认识到血
管生成在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和其它恶性血液病症中的增强。已在患有CLL的患者
的骨髓和淋巴结中通过各种实验方法证明血管生成的水平增加。虽然血管生成在这些疾病
中的病理生理异常中的作用有待完全阐明，但是实验数据提示若干血管生成因子在疾病进
程中起作用。也展示血管生成的生物标志在CLL中具有预后关性。此表明VEGFR抑制剂对
于患有白血病(诸如CLL)的患者也可为有益的。

[0620] 为使肿瘤块变得超过临界尺寸，其必须发展相关血管结构。已提出靶向肿瘤血管结构将限制肿瘤扩增且可为适用癌症疗法。肿瘤生长的观察结果已指示在不具有任何肿瘤
特定血管结构的情况下，较小肿瘤块可在组织中持续存在。新血管得以形成的肿瘤的生长
停滞已归因于肿瘤中心的缺氧效应。最近，已鉴别出多种促血管生成和抗血管生成因子且
已引起“血管生成开关”的概念，其为肿瘤块中的血管生成刺激因素和抑制剂的正常比率的破环允许自主血管化的过程。血管生成开关似乎受驱动恶性转化(致癌基因的活化和肿瘤
抑制基因的损失)的相同遗传变化所支配。若干生长因子充当血管生成的正调控剂。其中
最主要的为血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管生长素。蛋
白(诸如凝血栓蛋白(thrombospondin，Tsp-1)、血管抑制素(angiostatin)和内皮抑制素
(endostatin))充当血管生成的负调控剂。

[0621] 对VEGFR2而非对VEGFR1的抑制显著地破坏小鼠模型中的血管生成开关、持续血管生成和初始肿瘤生长。在晚期肿瘤中，因为在初期生长抑制之后的治疗期间肿瘤再生长，所以出现对于VEGFR2阻断的表型抗性。对于VEGF阻断的这一抗性涉及肿瘤血管生成的再
活化，其与VEGF无关且与其它促血管生成因子(包括FGF家族的成员)的缺氧介导的诱导
相关。因为FGF阻断削弱在进行VEGF抑制情况下的病程，所以这些其它促血管生成信号在
功能上与规避阶段中的肿瘤的再血管化和再生长有关联。对VEGFR2而非对VEGFR1的抑制
显著地破坏血管生成开关、持续血管生成和初始肿瘤生长。在晚期肿瘤中，因为在初期生长抑制之后的治疗期间肿瘤再生长，所以出现对于VEGFR2阻断的表型抗性。对于VEGF阻断的
这一抗性涉及肿瘤血管生成的再活化，其与VEGF无关且与其它促血管生成因子(包括FGF
家族的成员)的缺氧介导的诱导相关。因为FGF阻断削弱在进行VEGF抑制情况下的病程，
所以这些其它促血管生成信号在功能上与规避阶段中的肿瘤的再血管化和再生长有关联。

[0622] 先前已报导FGF捕获腺病毒结合且阻断FGF家族(包括FGF1、FGF3、FGF7和FGF10)的各种配体，由此在活体外和在活体内有效地抑制血管生成。实际上，与单独抗VEGFR2相
比，在小鼠模型的再生长阶段中添加FGF捕获治疗产生肿瘤生长的显著减少。肿瘤负荷的
这一减少伴随有观察为瘤内血管密度减少的血管生成减少。

[0623] Batchelor等人(Batchelor等人2007，Cancer Cell，11(1)，83-95)提供在2期研究中以泛VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(AZD2171)治疗的患者中的成胶质细胞瘤血管的
正常化的证据。使用AZD2171的基本原理部分地基于展示在活体内乳癌模型中灌注和血管
密度减少的结果(Miller等人，2006，Clin.Cancer Res.12，281-288)。此外，使用常位神经胶质瘤模型，先前已鉴别出传递抗VEGFR2抗体以达成与辐射协同效应的最优时间窗。在正
常化时窗期间，存在改良的氧化、增加的周细胞覆盖和血管生成素-1的上调，导致肿瘤内
的间隙压力和渗透性减少(Winkler等人，2004，Cancer Cell 6，553-563)。正常化时窗可使用磁共振成像(MRI)、使用MRI梯度回波、自旋回波和对比度增强以测量血容量、相对血
管尺寸和血管渗透性来定量。

[0624] 作者展示以AZD2171治疗时的进程与CEC、SDF1和FGF2的增加相关，同时在药物中断之后的进程与循环祖细胞(CPC)和血浆FGF2水平的增加相关。与MRI测量相关的SDF1
和FGF2的血浆水平增加证明相对血管密度和尺寸的增加。因此，与循环生物标记物组合的
血管正常化的MRI测定提供评估对于抗血管生成剂的反应的有效手段。

[0625] PDGFR

[0626] 恶性肿瘤为不受控制的细胞增生的产物。细胞生长通过生长促进与生长抑制因子之间的微妙平衡来控制。在正常组织中，这些因子的产生和活性使得分化的细胞以维持
器官的正常完整性和功能的受控制和受调控方式生长。恶性细胞逃避这一控制；自然平衡
受干扰(通过多种机制)且出现不受调控的异常细胞生长。在肿瘤发展中重要的生长因
子为包含肽生长因子家族的血小板衍生生长因子(PDGF)，其通过细胞表面酪氨酸激酶受体
(PDGFR)传输信号且刺激各种细胞功能，包括生长、增生和分化。已在包括成胶质细胞瘤和前列腺癌的许多不同实体肿瘤中证明PDGF表达。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)
甲磺酸盐(其具有化学名称4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡
啶基)-2-基吡啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸盐)阻断Bcr-Abl癌基因蛋白和细
胞表面酪氨酸激酶受体c-Kit的活性，且因而经批准用于治疗慢性骨髓性白血病和胃肠间
质肿瘤。伊马替尼甲磺酸盐也为PDGFR激酶的有效抑制剂且当前经评价用于治疗慢性骨髓
单核细胞性白血病和多形性成胶质细胞瘤，这是基于在这些疾病中PDGFR的活化突变的证
据。另外，索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)(其具有化学名称4-(4-(3-(4-氯-3(三
氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺)靶向Raf信号传输路径以抑制
细胞增生且靶向VEGFR/PDGFR信号传输级联以抑制肿瘤血管生成。索拉非尼正在经受研究
用于治疗许多癌症(包括肝癌和肾癌)。

[0627] 存在依赖于PDGFR活化的病状，诸如嗜酸性白细胞增多综合征。PDGFR活化也与其它恶性肿瘤(包括慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML))相关。在另一病症(隆凸性皮肤
纤维肉瘤(渗透性皮肤肿瘤)中，涉及编码PDGF-B配体的基因的相互易位导致组成型分泌
嵌合配体和受体活化。为PDGFR的已知抑制剂的伊马替尼具有针对所有三种这些疾病的活
性。

[0628] 选择性抑制剂的优势

[0629] 开发具有差异选择性概况的FGFR激酶抑制剂提供在疾病由FGFR失调驱动的患者子群中使用这些靶向药剂的新机会。展现对于其它激酶(尤其VEGFR2和PDGFR-β)的抑制
作用降低的化合物提供具有差异副作用或毒性概况的机会且因而允许对这些适应症的更
有效治疗。VEGFR2和PDGFR-β的抑制剂分别与诸如高血压或水肿的毒性相关。在VEGFR2
抑制剂的情况下，这一高血压效应通常具剂量限制性，在某些患者群体中可禁止使用且需
要临床管理。

[0630] 生物活性和治疗用途

[0631] 本发明化合物和其子群具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制或调节活性和/或血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制或调节活性和/或血小板衍生生长因子受体
(PDGFR)抑制或调节活性，且其将适用于预防或治疗本文中描述的疾病病况或病状。另外本发明化合物和其子群适用于预防或治疗由激酶所介导的疾病或病状。提及预防或预防性治
疗或治疗疾病病况或病状(诸如癌症)在其范畴内包括减轻或降低癌症发生率。

[0632] 如本文中所用，术语“调节”在应用于激酶活性时意欲定义蛋白激酶的生物活性水平的变化。因此，调节涵盖实现相关蛋白激酶活性的增大或减小的生理变化。在后一情况中，调节可描述为“抑制”。调节可直接或间接产生且可由任何机制且在任何生理层面介导，包括(例如)在基因表达层面(包括(例如)转录、翻译和/或翻译后修饰)、在直接或间
接对激酶活性水平起作用的编码调控元件的基因的表达层面。因此，调节可暗示激酶的提
高/抑制表达或过度或不足表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和/或通过转录效应实
现的增大或减小的表达以及通过突变实现的蛋白激酶的高(或低)活性和活化(去活化)。
术语“经调节”、“正在调节”和“调节”经相应地解释。

[0633] 如本文中所用，术语“介导”在(例如)结合如本文中描述的激酶使用(且例如应用于各种生理学过程、疾病、状态、病状、疗法、治疗或介入)时意欲有限地运用以便术语所应用的各种过程、疾病、状态、病状、治疗和介入为激酶发挥生物作用的那些过程、疾病、状态、病状、治疗和介入。如果术语应用于疾病、状态或病状，那么激酶所发挥的生物作用可为直接或间接的且对疾病、状态或病状的症状的表现(或其病因或进程)可为必不可少和/
或充足的。因此，激酶活性(且尤其激酶活性的异常水平，例如激酶过度表达)无需一定为
疾病、状态或病状的最近病因：实际上，涵盖激酶介导的疾病、状态或病状包括具有多因素病因和复杂进程的那些疾病、状态或病状，其中所讨论的激酶仅部分地涉及在内。如果术语应用于治疗、预防或介入，那么激酶所发挥的作用可为直接或间接的且对进行治疗、预防或介入结果可为必不可少和/或充足的。因此，由激酶所介导的疾病病况或病状包括对于任
何特定癌症药物或治疗发展出抗性。

[0634] 因此，例如设想本发明化合物适用于减轻或降低癌症发生率。

[0635] 更具体地说，式(I)和其子群化合物为FGFR的抑制剂。举例而言，本发明化合物具有针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4，且尤其选自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFR的
活性。

[0636] 优选化合物为抑制一种或一种以上选自FGFR1、FGFR2和FGFR3以及FGFR4的FGFR的化合物。本发明优选化合物为具有小于0.1μM的IC50值的那些化合物。

[0637] 本发明化合物也具有针对VEGFR的活性。

[0638] 本发明化合物也具有针对PDGFR激酶的活性。具体地说，化合物为PDGFR的抑制剂且(例如)抑制PDGFR A和/或PDGFR B。

[0639] 另外，许多本发明化合物展现与VEGFR(尤其VEGFR2)和/或PDGFR相比对于FGFR1、2和/或3激酶的选择性且所述化合物代表本发明的一优选实施例。具体地说，化合物展
现对于VEGFR2的选择性。举例而言，许多本发明化合物具有介于针对VEGFR(尤其VEGFR2)
和/或PDGFR B的IC50值的十分之一与百分之一之间的针对FGFR1、2和/或3和/或FGFR4
的IC50值。具体地说，本发明优选化合物具有针对或抑制FGFR、尤其FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4比针对或抑制VEGFR2高至少10倍的活性。更优选地，本发明化合物具有针
对或抑制FGFR、尤其FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4比针对或抑制VEGFR2高至少100
倍的活性。这可使用本文中描述的方法测定。

[0640] 由于其在调节或抑制FGFR、VEGFR和/或PDGFR激酶中的活性的结果，化合物适用于提供尤其通过抑制血管生成来预防瘤形成的生长或诱导细胞凋亡的方法。因此预期化合
物证明适用于治疗或预防增生性病症(诸如癌症)。另外，本发明化合物可适用于治疗存在
增生、细胞凋亡或分化病症的疾病。

[0641] 具体地说，具有VEGFR的活化突变体或VEGFR的上调的肿瘤和具有升高水平的血清乳酸脱氢酶的患者对本发明化合物可尤其敏感。具有本文中讨论的特定RTK的任何同功
异型物的活化突变体的患者也可发现用本发明化合物治疗尤其有利。举例而言，在无性系
祖先可表达VEGFR的急性白血病细胞中VEGFR过度表达。具有FGFR的任何同功异型物(诸
如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4)的活化突变体或上调或过度表达的特定肿瘤也可对本
发明化合物尤其敏感且因此如本文中讨论具有所述特定肿瘤的患者也可发现用本发明化
合物治疗尤其有利。治疗涉及或针对诸如本文中讨论的一种受体酪氨酸激酶的突变形式可
能为优选的。具有所述突变的肿瘤的诊断可使用所属领域的技术人员已知且如本文中描述
的技术(诸如RTPCR且FISH)来执行。

[0642] 可治疗(或抑制)的癌症的实例包括(但不限于)癌，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，诸如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌)、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌)；淋巴系的造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯克特氏
淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；骨髓系的造血肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生性综合征、脊髓发育不良综合征或早幼骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡性癌症；间质来源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢性或末梢神经系统的肿
瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡性癌症；或卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。

[0643] 某些癌症对特定药物的治疗具有抗性。这可归因于肿瘤类型或可因用化合物治疗而出现。在此方面，提及多发性骨髓瘤包括硼替佐米(bortezomib)敏感性多发性骨髓瘤或
难治性多发性骨髓瘤。类似地，提及慢性骨髓性白血病包括伊马替尼敏感性慢性骨髓性白
血病和难治性慢性骨髓性白血病。慢性骨髓性白血病也称为慢性骨髓性白血病、慢性粒细
胞白血病或CML。同样地，急性骨髓性白血病也称为急性成髓细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病或AML。

[0644] 本发明化合物也可用于治疗恶变前或稳定的具有异常细胞增生的造血疾病，诸如骨髓增生疾病。骨髓增生疾病(“MPD”)为产生过量的细胞的骨髓疾病群组。其涉及且可
发展成脊髓发育不良综合征。骨髓增生疾病包括真性红细胞增多症、本态性血小板增多和
原发性骨髓纤维化。

[0645] 因此，在一实施例中，在本发明的治疗包含异常细胞生长的疾病或病状的医药组合物、用途或方法中，包含异常细胞生长的疾病或病状为癌症。

[0646] 其它T细胞淋巴增生疾病包括来源于自然杀伤细胞的疾病。术语B细胞淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤。

[0647] 另外，本发明化合物可用于胃肠(也称为胃)癌，例如胃肠间质肿瘤。胃肠癌是指胃肠道(包括食管、胃、肝、胆管系统、胰腺、肠和肛门)的恶性病状。

[0648] 间质来源的肿瘤的另一实例为尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)。

[0649] 因此，在一实施例中，在本发明的治疗包含异常细胞生长的疾病或病状的医药组合物、用途或方法中，包含异常细胞生长的疾病或病状为癌症。

[0650] 癌症的特定子集包括多发性骨髓瘤癌、膀胱癌、子宫颈癌、前列腺癌和甲状腺癌、肺癌、乳癌和结肠癌。

[0651] 癌症的另一子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌。

[0652] 进一步设想具有FGFR(诸如FGFR1)抑制活性的本发明化合物尤其适用于治疗或预防乳癌、尤其典型小叶癌(CLC)。

[0653] 因为本发明化合物具有FGFR4活性，所以其也适用于治疗前列腺癌或垂体癌。

[0654] 具体地说，作为FGFR抑制剂的本发明化合物适用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。

[0655] 癌症的其它子集为多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、结肠直肠癌和甲状腺癌。

[0656] 具体地说，本发明化合物用于治疗多发性骨髓瘤(尤其具有t(4；14)易位或过度表达FGFR3的多发性骨髓瘤)、前列腺癌(激素难治性前列腺癌)、子宫内膜癌(尤其具有
FGFR2活化突变的子宫内膜肿瘤)和乳癌(尤其小叶乳癌)。

[0657] 具体地说，化合物适用于治疗小叶癌，诸如CLC(典型小叶癌)。

[0658] 因为化合物具有针对FGFR3的活性，所以其适用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。

[0659] 具体地说，化合物适用于治疗t(4；14)易位阳性多发性骨髓瘤。

[0660] 因为化合物具有针对FGFR2的活性，所以其适用于治疗子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和结肠直肠癌。FGFR2也过度表达于上皮卵巢癌中，因此本发明化合物可特别地适用于治疗卵巢癌，诸如上皮卵巢癌。

[0661] 本发明化合物也可适用于治疗以VEGFR2抑制剂或VEGFR2抗体(例如阿瓦斯汀(Avastin))预先治疗的肿瘤。

[0662] 具体地说，本发明化合物可适用于治疗VEGFR2抗性肿瘤。VEGFR2抑制剂和抗体用于治疗甲状腺癌和肾细胞癌，因此本发明化合物可适用于治疗VEGFR2抗性甲状腺癌和肾
细胞癌。

[0663] 癌症可为对抑制选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任一个或一个以上FGFR(例如选自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一个或一个以上FGFR)敏感的癌症。

[0664] 特定癌症是否为对抑制FGFR、VEGFR或PDGFR信号敏感的一癌症可通过如在以下实例79和80中阐明的细胞生长检定或通过如在标题为“诊断方法”的部分中阐明的方法
来测定。

[0665] 进一步设想本发明化合物且尤其具有FGFR、VEGFR或PDGFR抑制活性的那些化合物尤其适用于治疗或预防与存在升高水平的FGFR、VEGFR或PDGFR相关或以其为特征的类
型的癌症，例如在此上下文中在本申请案的前言部分中所提及的癌症。

[0666] 已发现一些FGFR抑制剂可与其它抗癌剂组合使用。举例而言，将诱导细胞凋亡的抑制剂与通过不同机制起作用以调控细胞生长的另一药剂组合，由此处理癌症发展的两种
特征要素可能为有益的。所述组合的实例阐明如下。

[0667] 也设想本发明化合物适用于治疗由增生病症引起的其它病状，诸如II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自体免疫疾病、头部外伤、中风、癫痫症、神经退化性疾病(诸如阿尔茨海默病(Alzheimer′s))、运动神经元疾病、进行性核上麻痹、皮质基底核退化症和皮克氏疾病(Pick′s disease)，例如自体免疫疾病和神经退化性疾病。

[0668] 设想本发明化合物适用的疾病病况和病状的一子群由发炎疾病、心血管疾病和伤口愈合组成。

[0669] 也已知FGFR、VEGFR和PDGFR在细胞凋亡、血管生成、增生、分化和转录中起作用且因此本发明化合物也可适用于治疗以下不为癌症的疾病；慢性发炎疾病，例如全身性红
斑性狼疮症、自体免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、发炎性肠道疾病、自体免疫糖尿病、湿疹过敏性反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经退化性病症，例如阿茲海默氏症、AIDS相关性痴呆、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊椎肌肉萎缩症和小脑退化；肾小球性肾炎；脊髓发育不良综合征、缺血性损伤相关心肌梗塞、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱发或酒精相关性肝病、血液学疾病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的退化性疾病，例如骨质疏松症和关节炎，阿司匹林
(aspirin)敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维化、多发性硬化症、肾脏疾病和癌症疼痛。

[0670] 另外，FGFR2的突变与人类骨骼发育中的若干严重异常相关且因此本发明化合物可适用于治疗人类骨骼发育中的异常，包括异常颅缝骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征和Pfeiffer综
合征。

[0671] 进一步设想具有FGFR(诸如FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明化合物尤其适用于治疗或预防骨骼疾病。特定骨骼疾病为软骨发育不全或致死性侏儒症(也称为致死性发
育异常)。

[0672] 进一步设想具有FGFR(诸如FGFR1、FGFR2或FGFR3)抑制活性的本发明化合物尤其适用于治疗或预防进行性纤维化为症状的病变。本发明化合物可适用于治疗的纤维变
性病状包括展现纤维组织的异常或过度沉积的疾病，例如在肝硬化、肾小球性肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程中。具体地说，本发明化合物也可适用于治疗肺纤维化，尤其在特发性肺纤维化中。

[0673] FGFR和VEGFR在肿瘤相关的血管结构中的过度表达和活化也提示本发明化合物在防止和破坏肿瘤血管生成的启始中的作用。具体地说，本发明化合物可适用于治疗癌症、转移、白血病(诸如CLL)、眼睛疾病(诸如年龄相关黄斑退化，尤其湿形式的年龄相关黄斑
退化)、缺血性增生性视网膜病(诸如早产儿视网膜病(ROP)和糖尿病性视网膜病)、类风
湿性关节炎和血管瘤。

[0674] 因为本发明化合物抑制PDGFR，所以其也可适用于治疗许多肿瘤和白血病类型，包括成胶质细胞瘤(诸如多形性成胶质细胞瘤)、前列腺癌、胃肠间质肿瘤、肝癌、肾癌、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)以及嗜酸性白细胞增多综合征(一种罕有的增生性血液病症)和隆凸性皮肤纤维肉瘤(一种渗透性皮肤肿瘤)。

[0675] 本发明化合物作为FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFR A/B抑制剂的活性可使用在如下实例中阐明的检定来测量且给定化合物所展现的活性的水平可按照IC50值来定义。本发明
的优选化合物为具有小于1μM、更优选地小于0.1μM的IC50值的化合物。

[0676] 本发明提供具有FGFR抑制或调节活性，且设想适用于预防或治疗由FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的化合物。

[0677] 在一实施例中，提供如本文中所定义的用于疗法中的化合物。在另一实施例中，提供如本文中所定义的用于预防或治疗由FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的化合物。

[0678] 因此，例如设想本发明化合物适用于减轻或降低癌症发生率。

[0679] 因此，在一方面中，本发明提供化合物用于制造供预防或治疗由FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的药物的用途，所述化合物具有如本文中所定义的式(I)。

[0680] 在一实施例中，提供如本文中所定义的化合物用于制造供预防或治疗如本文中描述的疾病病况或病状的药物的用途。

[0681] 在另一实施例中，提供如本文中所定义的化合物用于制造供预防或治疗癌症的药物的用途。

[0682] 因此，本发明尤其提供：

[0683] 预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病病况或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文中所定义的式(I)化合物。

[0684] 在一实施例中，提供预防或治疗如本文中描述的疾病病况或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文中所定义的式(I)化合物。

[0685] 在另一实施例中，提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文中所定义的式(I)化合物。

[0686] 减轻或降低由FGFR激酶所介导的疾病病况或病状的发生率的方法，所述方法包含向有需要的个体投予如本文中所定义的式(I)化合物。

[0687] 抑制FGFR激酶的方法，所述方法包含使激酶与如本文中所定义的式(I)激酶抑制化合物接触。

[0688] 使用如本文中所定义的式(I)化合物通过抑制FGFR激酶的活性来调节细胞代谢过程(例如细胞分裂)的方法。

[0689] 如本文中所定义的式(I)化合物用作通过抑制FGFR激酶的活性来调节细胞代谢过程(例如细胞分裂)的调节剂。

[0690] 如本文中所定义的式(I)化合物用作FGFR的调节剂(例如抑制剂)。

[0691] 如本文中所定义的式(I)化合物用于制造供调节(例如抑制)FGFR活性的药物的用途。

[0692] 如本文中所定义的式(I)化合物用于制造供通过抑制FGFR激酶活性来调节细胞代谢过程(例如细胞分裂)的药物的用途。

[0693] 如本文中所定义的式(I)化合物用于制造供预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病状的药物的用途。

[0694] 如本文中所定义的式(I)化合物用于制造供预防或治疗癌症的药物的用途，所述癌症为以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的癌症。

[0695] 如本文中所定义的式(I)化合物用于制造供预防或治疗选自具有FGFR3激酶的遗传异常的子群体的患者中的癌症的药物的用途。

[0696] 如本文中所定义的式(I)化合物用于制造供预防或治疗已经诊断为成为具有FGFR3激酶的遗传异常的子群体的一部分的患者中的癌症的药物的用途。

[0697] 预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病状的方法，所述方法包含投予如本文中所定义的式(I)化合物。

[0698] 减轻或降低以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病或病状的发生率的方法，所述方法包含投予如本文中所定义的式(I)化合物。

[0699] 预防或治疗罹患或怀疑罹患癌症的患者的癌症(或减轻或降低其发生率)的方法；所述方法包含(i)使患者经受判定患者是否具有FGFR3基因的遗传异常的诊断测试；
和(ii)在患者具有所述变异的情况下，据此向患者投予如本文中所定义的具有FGFR3激酶
抑制活性的式(I)化合物。

[0700] 预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调为特征的疾病病况或病状(或减轻或降低其发生率)的方法；所述方法包含(i)使患者经受检测FGFR
激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)上调所特有的标志物的诊断测试；和(ii)
在诊断测试指示FGFR激酶上调的情况下，据此向患者投予如本文中所定义的具有FGFR激
酶抑制活性的式(I)化合物。

[0701] 突变型激酶

[0702] 抗药性激酶突变可出现于以激酶抑制剂治疗的患者群体中。这些突变部分地出现在蛋白的与疗法中所用的特定抑制剂结合或相互作用的区域中。所述突变降低或增加抑制
剂与所讨论的激酶结合且对所述激酶加以抑制的能力。这可在与抑制剂相互作用或对于支
持所述抑制剂与目标的结合较重要的任何氨基酸残基处出现。与目标激酶结合而不要求与
突变氨基酸残基相互作用的抑制剂可能不受突变影响且仍为酶的有效抑制剂(Carter等
人(2005)，PNAS，102(31)，11011-110116)。

[0703] 存在已在伊马替尼治疗的患者中在PDGFR中观察到的突变，尤其T674I突变。这些突变的临床重要性可显著地增大，因为迄今为止其似乎代表患者中对于src/Abl抑制剂
的抗性的主要机制。

[0704] 另外，在FGFR中已观察到引起功能增强、过度表达或组成型活性生物状态的染色体易位或点突变。

[0705] 因此，本发明化合物相对于表达突变型分子目标(诸如FGFR或PDGFR(包括PDGFR-β和PDGFR-α)，尤其PDGFR的T674I突变)的癌症为特别适用的。具有所述突变的
肿瘤的诊断可使用所属领域的技术人员已知且如本文中描述的技术(诸如RTPCR且FISH)
执行。

[0706] 已提示FGFR的ATP结合位点处的保守苏氨酸残基的突变导致抑制剂抗性。在FGFR1中氨基酸缬氨酸561已突变为甲硫氨酸，其与见于Abl(T315)和EGFR(T766)中的已
展示赋予对于选择性抑制剂的抗性的先前报导的突变对应。FGFR1 V561M的检定数据展示
与野生型相比，这一突变赋予对于酪氨酸激酶抑制剂的抗性。

[0707] 医药调配物

[0708] 虽然活性化合物可单独投予，但是优选地其以包含至少一种本发明活性化合物以及一种或一种以上医药学上可接受的载剂、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或所属领域的技术人员所众所周知的其它物质和任选其它治疗或预防剂的
医药组合物(例如调配物)形式存在。

[0709] 因此，本发明进一步提供如以上所定义的医药组合物和制造医药组合物的方法，其包含将至少一种如以上所定义的活性化合物与一种或一种以上如本文中描述的医药学
上可接受的载剂、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或其它物质一起混合。

[0710] 如本文中使用的术语“医药学上可接受”是指在正确医学判断之范畴内与合理效益/风险比相称适用于与个体(例如人类)组织接触而无过度毒性、刺激、过敏性反应或其
它问题或并发症的化合物、物质、组合物及/或剂型。每一载剂、赋形剂等也必须在与调配物的其它成份相容的意义上为“可接受的”。

[0711] 含有式(I)化合物的医药组合物可根据已知技术调配，参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。

[0712] 因此，在另一方面，本发明提供呈医药组合物形式的如本文中所定义的式(I)和其子群化合物。

[0713] 医药组合物可呈适合于经口、非经肠、局部、鼻内、经眼、经耳、直肠、阴道内或经皮投药的任何形式。在组合物意欲用于非经肠投药的情况下，其可经调配用于静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下投药或通过注射、输注或其它传递方式直接传递至目标器官或组织中。传递可通过快速注射、短期输注或长期输注且可通过被动传递或通过利用适合输液泵来进
行。

[0714] 适合于非经肠投药的医药调配物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成且稳定化乳液调配物)、形成脂质体的脂质体组份、形成聚合凝胶的可胶凝聚合物、冷冻干燥保护剂和尤其用于使呈可溶形式的活性成份稳定且使得调配物与预定接受者的血液等渗的药
剂组合。非经肠投药的医药调配物也可采用可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌
悬浮液的形式(R.G.Strickly(2004)，Solubilizing Excipients in oral andinjectable formulations，Pharmaceutical Research，第21(2)卷，第201-230页)。

[0715] 脂质体为由外脂质双层膜和内含水核心构成且具有＜100μm的总体直径的封闭球形小泡。取决于疏水性程度，如果将药物囊封或插入于脂质体内，那么适度疏水性药物可由脂质体溶解。如果药物分子成为脂质双层膜的整合部分，那么疏水性药物也可由脂质体
溶解，且在此情况下疏水性药物溶解于脂质双层的脂质部分中。

[0716] 调配物可提供于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用之前不久添加无菌液体载剂(例如注射用水)。

[0717] 医药调配物可通过冻干式(I)或其子群化合物来制备。冻干是指冷冻干燥组合物的程序。因此冷冻干燥和冻干在本文中用作同义词。

[0718] 临时注射溶液和悬浮液可自无菌粉末、颗粒和片剂制备。

[0719] 本发明的用于非经肠注射的医药组合物也可包含医药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于刚好在使用之前重构为无菌可注射溶液或分
散液的无菌粉末。适合水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇和类似物)、羧甲纤维素和其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。可(例如)通过使用包衣物质(诸如卵磷脂)、在
分散液情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来保持适当流动性。

[0720] 本发明组合物也可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂(例如对氧苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸和类似物)来确保防止微生物作用。也可需要包括等渗剂，诸如糖、氯化钠和类似物。可注射医药形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的药剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

[0721] 在本发明的一优选实施例中，医药组合物呈适合于例如通过注射或输注来静脉内投药的形式。对于静脉内投药，溶液可原样给药，或可在投药之前注入输液袋(含有医药学上可接受的赋形剂，诸如0.9％盐水或5％右旋糖)中。

[0722] 在另一优选实施例中，医药组合物呈适合于皮下(s.c.)投药的形式。

[0723] 适合于经口投药的医药剂型包括片剂、胶囊、囊片、丸剂、口含剂、糖浆剂、溶液、粉末、颗粒、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴片和颊内贴片。

[0724] 因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载剂，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖物衍生的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或纤维素或其衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和淀粉，诸如玉米淀粉。片剂也可含有标准成份，诸如结合和成粒剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物，诸如交联羧甲纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸酯)，防腐
剂(例如对氧苯甲酸酯)，抗氧化劑(例如BHT)，缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)，
和泡腾剂，诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。所述赋形剂为众所周知的且不需要在此处详
细地讨论。

[0725] 胶囊调配物可为硬明胶或软明胶种类且可含有呈固体、半固体或液体形式的活性组份。明胶胶囊可由动物明胶或其合成或植物来源等效物形成。

[0726] 固体剂型(例如片剂、胶囊等)可经包衣或未经包衣，但通常具有包衣，例如保护TM
膜包衣(例如蜡或清漆)或释放控制包衣。包衣(例如Eudragit 型聚合物)可经设计
以在胃肠道内的预定位置释放活性组份。因此，包衣可经选择以便在胃肠道内的某些pH值
条件下降解，由此在胃中或在回肠或十二指肠中选择性释放化合物。

[0727] 代替包衣或除包衣之外，药物也可提供于包含可适合于在胃肠道中在具有不同酸性或碱性的条件下选择性释放化合物的释放控制剂(例如释放延迟剂)的固体基质中。或
者，基质物质或释放延缓包衣可采用随着剂型穿过胃肠道而实质上连续受侵蚀的可侵蚀聚
合物(例如顺丁烯二酸酐聚合物)形式。作为另一替代，活性化合物可调配于提供化合物
释放的渗透控制的传递系统中。可根据所属领域的技术人员所众所周知的方法制备渗透释
放和其它延迟释放或持续释放型调配物。

[0728] 医药组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成份。根据本发明的医药组合物可(例如)呈单位剂量形式，诸如呈安瓿、小瓶、栓剂、糖衣药丸、片剂或胶囊形式。

[0729] 用于经口投药的医药组合物可通过将活性成份与固体载剂组合，需要时将所得混合物粒化，并且在需要或必要时在添加适当赋形剂之后将混合物加工为片剂、糖衣药丸核
心或胶囊来获得。也可将其并入塑料载剂中，从而允许活性成份扩散或以设计数量来释放。

[0730] 本发明化合物也可调配为固态分散体。固态分散体为两种或两种以上固体的均匀极精细分散相。固溶体(分子分散系统)(一种类型的固态分散体)众所周知用于制药技
术中(参见Chiou和Riegelman(1971)，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300)且适用于增加溶解
速率和增加较差水溶性药物的生物可用性。

[0731] 本发明也提供包含如上所述的固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊和嚼片。可将已知赋形剂与固溶体掺合以提供所需剂型。举例而言，胶囊可含有与(a)崩解剂
和润滑剂或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂掺合的固溶体。片剂可含有与至少一种崩解
剂、润滑剂、表面活性剂和助流剂掺合的固溶体。嚼片可含有与增溶剂、润滑剂和(必要时)额外甜味剂(诸如人工甜味剂)和适合调味剂掺合的固溶体。

[0732] 医药调配物可以在单一封装(通常气泡包装)中含有整个疗程的“患者包装”形式提供给患者。患者包装具有优于常规处方的优势，其中药剂师将来自大量供应的患者医
药供应物划分，由此患者总是可获得含于患者包装中的包装说明书，而所述包装说明书通
常在患者处方中缺少。包含包装说明书已展示改良患者与医师指导的顺应性。

[0733] 用于局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏、喷雾剂、贴片、凝胶、液体滴剂和插入物(例如眼内插入物)。所述组合物可根据已知方法调配。

[0734] 用于直肠或阴道内投药的调配物的实例包括子宫托和栓剂，其可(例如)由含有活性化合物的成形可模制或蜡状物质形成。

[0735] 用于吸入投药的组合物可采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，且可使用粉末吸入器装置或气雾剂分配装置以标准形式投予。所述装置为众所周知的。对于
吸入投药，粉末状调配物通常包含活性化合物以及惰性固体粉末状稀释剂(诸如乳糖)。

[0736] 式(I)化合物通常以单位剂型提供且因而通常含有足以提供所需生物活性水平的化合物。举例而言，调配物可含有1纳克至2克的活性成份，例如1纳克至2毫克的活性
成份。在这个范围内，化合物的特定子范围为0.1毫克至2克的活性成份(更通常10毫克
至1克，例如50毫克至500毫克)或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1
毫克至2毫克的活性成份)。

[0737] 对于经口组合物，单位剂型可含有1毫克至2克、更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。

[0738] 活性化合物以足以达成所需治疗效应的量向有需要的患者(例如人类或动物患者)投予。

[0739] 医药调配物的实例

[0740] (i)片剂调配物

[0741] 含有式(I)化合物的片剂组合物通过将50mg化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁混合且以已知方式压缩以形成片剂来制备。

[0742] (ii)胶囊调配物

[0743] 胶囊调配物通过将100mg式(I)化合物与100mg乳糖混合且将所得混合物填充至标准不透明硬明胶胶囊中来制备。

[0744] (iii)可注射调配物I

[0745] 用于注射投药的非经肠组合物可通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)溶解于含有10％丙二醇的水中以得到1.5重量％的活性化合物浓度来制备。溶液随后通过过滤灭
菌，填充至安瓿中且密封。

[0746] (iv)可注射调配物II

[0747] 用于注射的非经肠组合物通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50mg/ml)溶解于水中、无菌过滤溶液且填充至可密封1ml小瓶或安瓿中来制备。

[0748] v)可注射调配物III

[0749] 用于通过注射或输注静脉内传递的调配物可通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解于水中来制备。随后将小瓶密封且用高压釜灭菌。

[0750] vi)可注射调配物IV

[0751] 用于通过注射或输注静脉内传递的调配物可通过将式(I)化合物(例如呈盐形式)以20mg/ml溶解于含有缓冲剂(例如0.2M乙酸盐pH4.6)的水中来制备。随后将小瓶
密封且用高压釜灭菌。

[0752] (vii)皮下注射调配物

[0753] 用于皮下投药的组合物通过将式(I)化合物与医药级玉米油混合以得到5mg/ml浓度来制备。将组合物灭菌且填充至适合容器中。

[0754] viii)冻干调配物

[0755] 将经调配的式(I)化合物的等分试样投入50ml小瓶中且冻干。在冻干期间，将组合物使用一步冷冻方案(-45℃)来冷冻。将温度升高至-10℃以便退火，随后降低至-45℃
下以便冷冻，接着在+25℃下进行初次干燥历时约3400分钟，接着逐步增加温度至50℃进
行二次干燥。在初次和二次干燥期间的压力设定为80毫托。

[0756] 治疗方法

[0757] 设想如本文中所定义的式(I)和其子群化合物适用于预防或治疗一系列由FGFR所介导的疾病病况或病状。所述疾病病况和病状的实例在上文中阐明。

[0758] 通常将化合物投予需要所述投予的个体，例如人类或动物患者，优选人类。

[0759] 化合物通常以在治疗上或在预防上适用且通常无毒的量投予。

[0760] 然而，在某些情况中(例如在危急生命的疾病的情况下)，投予式(I)化合物的益处可超过任何毒性效应或副作用的劣势，在此情况下以与毒性程度相关的量投予化合物可
视为合意的。

[0761] 化合物可历时延长期限投予以维持有利治疗效应或仅短期投予。或者，其可以脉动或连续方式投予。

[0762] 式(I)化合物的典型日剂量可在每公斤体重100皮克至100毫克的范围内，更典型每公斤体重5纳克至25毫克，且更通常每公斤体重10纳克至15毫克/公斤(例如10纳
克至10毫克，且更典型1微克/公斤至20毫克/公斤，例如每公斤1微克至10毫克)，但
是在需要的情况下可投予较高或较低剂量。式(I)化合物可每日投予或(例如)每2天，
或每3天，或每4天，或每5天，或每6天，或每7天，或每10天或每14天，或每21天，或每
28天重复投予。

[0763] 本发明化合物可以一系列剂量经口投予，例如1至1500mg，2至800mg，或5至500mg，例如2至200mg或10至1000mg，剂量的特定实例包括10、20、50和80mg。化合物可
每天投予一次或一次以上。化合物可连续投予(即在治疗方案的持续时间内无间断地每
天服用)。或者，化合物可间歇地投予，即在治疗方案的整个持续时间内，连续服用一定时间(诸如一周)，随后停止一段时间(诸如一周)且随后连续服用另一段时间(诸如一周)
等等。涉及间歇式投药的治疗方案的实例包括以一周服用、一周停止；或两周服用、一周停止；或三周服用、一周停止；或两周服用、两周停止；或四周服用、两周停止；或一周服用、三周停止的循环历时一个或一个以上循环(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或10个以上循环)来投予的方案。

[0764] 在一特定给药时程中，每天历时一小时给予患者式(I)化合物的输液历经至多十天，尤其一周中的至多五天，且以所需间隔(诸如两至四周，尤其每三周)重复治疗。

[0765] 更具体地说，每天历时一小时给予患者式(I)化合物的输液历经五天，且每三周重复治疗。

[0766] 在另一特定给药时程中，历时30分钟至1小时给予患者输液，接着以可变持续时间(例如1至5小时，例如3小时)维持输液。

[0767] 在另一特定给药时程中，历时12小时至5天给予患者连续输液，尤其24小时至72小时连续输液。

[0768] 然而最终，所投予化合物的量和所用组合物的类型将与所治疗疾病或生理病状的性质相称且由医师酌定。

[0769] 如本文中所定义的化合物可作为唯一的治疗剂投予或其在组合疗法中可与更多用于治疗特定疾病病况(例如如在上文中定义的肿瘤病，诸如癌症)的其它化合物中的一
种一起投予。可与式(I)化合物一起(无论同时或以不同时间间隔)投予的其它治疗剂或
治疗的实例包括(但不限于)：

[0770] 拓扑异构酶I抑制剂

[0771] 抗代谢物

[0772] 微管蛋白靶向剂

[0773] DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂

[0774] 烷基化剂

[0775] 单克隆抗体

[0776] 抗激素

[0777] 信号转导抑制剂

[0778] 蛋白酶体抑制剂

[0779] DNA甲基转移酶

[0780] 细胞因子和类视色素

[0781] 染色质靶向疗法

[0782] 放射疗法，和

[0783] 其它治疗或预防剂；例如降低或减轻与化学疗法相关的一些副作用的药剂。所述药剂的特定实例包括止吐剂和防止或减少化学疗法相关的中性白细胞减少的持续时间和
防止起因于红血球或白血球水平减少的并发症的药剂，例如红血球生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞-群落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞-群落刺激因子(G-CSF)。也包括抑制骨质再吸
收的药剂，诸如双膦酸盐剂(例如唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)
和伊班膦酸盐(ibandronate))，抑制发炎反应的药剂(诸如地塞米松(dexamethazone)、
泼尼松(prednisone)和泼尼龙(prednisolone))和用以降低肢端肥大症患者中的生长
激素和IGF-I的血液水平的药剂，诸如合成形式的脑激素生长抑素，其包括乙酸奥曲肽
(octreotide acetate)，其为具有模拟天然激素生长抑素的那些性质的药理学性质的长效
八肽。此外包括诸如甲酰四氢叶酸(leucovorin)(其用作减少叶酸水平的药物的解毒剂)
的药剂或亚叶酸自身和诸如乙酸甲地孕酮的药剂，其可用于治疗包括水肿和血栓栓塞急性
发作的副作用。

[0784] 存在于本发明组合中的每一化合物可以个别变化的剂量时程且通过不同路径给予。

[0785] 在式(I)化合物在组合疗法中与一、两、三、四或四种以上其它治疗剂(优选一或两种、更优选地一种)一起投予的情况下，化合物可同时或依序投予。当依序投予时，其可以间距小的时间间隔(例如在5-10分钟期间内)或以更长时间间隔(例如相隔1、2、3、4
或4小时以上，或在需要的情况下相隔甚至更长时间)投予，精确给药方案与治疗剂的性质
相称。

[0786] 本发明化合物也可结合非化疗法治疗(诸如放射疗法、光动力疗法、基因疗法；手术和控制饮食)投予。

[0787] 为用于与另一化疗剂的组合疗法中，式(I)化合物和一、两、三、四或四种以上其它治疗剂可(例如)一起调配于含有两、三、四或四种以上治疗剂的剂型中。在替代方案中，个别治疗剂可单独调配且任选连同其使用说明书一起以套组的形式提供。

[0788] 所属领域的技术人员通过他或她的普通常识知道待使用的给药方案和组合疗法。

[0789] 诊断方法

[0790] 在投予式(I)化合物之前，可筛查患者以判定患者正罹患或可能罹患的疾病或病状是否为对通过具有针对FGFR、VEGFR和/或PDGFR的活性的化合物治疗敏感的疾病或病
状。

[0791] 举例而言，可分析取自患者的生物试样以判定患者正罹患或可能罹患的病状或疾病(诸如癌症)是否为以具有以下情况的遗传异常或异常蛋白表达为特征的病状或疾病：
FGFR、VEGFR和/或PDGFR的水平或活性上调或导致路径对于正常FGFR、VEGFR和/或PDGFR
活性敏感，或导致这些生长因子信号传输路径(诸如生长因子配体水平或生长因子配体活
性)上调或导致FGFR、VEGFR和/或PDGFR活化下游的生化路径上调。

[0792] 导致FGFR、VEGFR和/或PDGFR信号活化或敏感的所述异常的实例包括细胞凋亡路径的损失或抑制、受体或配体上调，或存在受体或配体的突变型变体(例如PTK变体)。
具有FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突变体或FGFR1的上调(尤其过度表达)或FGFR2
或FGFR3的功能增强突变体的肿瘤可对FGFR抑制剂尤其敏感。

[0793] 举例而言，已在许多病状中鉴别出造成FGFR2功能增强的点突变(Lemonnier等人(2001)，J.Bone Miner.Res.，16，832-845)。具体地说，已在10％的子宫内膜肿瘤中鉴别出FGFR2的活化突变(Pollock等人Oncogene，2007，26，7158-7162)。

[0794] 另外，FGFR3受体酪氨酸激酶的导致异位表达或失调、组成型活性FGFR3受体的遗传异常(诸如染色体易位或点突变)已得以鉴别且与多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌的子
集相关(Powers，C.J.等人(2000)，Endocr.Rel.Cancer，7，165)。已在伊马替尼治疗的患者中鉴别出PDGF受体的特定突变T674I。

[0795] 另外，在约50％的小叶乳癌(CLC病例)中证明8p12-p11.2的基因扩增且其展示与FGFR1的表达增加相联系。使用针对FGFR1的siRNA或受体的小分子抑制剂进行的
初步研究展示具有这一扩增的细胞系对这一信号路径的抑制尤其敏感(Reis-Filho等人
(2006)，Clin Cancer Res.12(22)，6652-6662)。

[0796] 或者，可分析取自患者的生物试样中FGFR、VEGFR或PDGFR的负调控剂或抑制剂的损失。在本发明的上下文中，术语“损失”包涵编码调节剂或抑制剂的基因的缺失、基因的截短(例如通过突变)、基因的转录产物的截短，或转录产物的失活(例如通过点突变)或
受另一基因产物螯合。

[0797] 术语上调包括升高的表达或过度表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和因转录效应而使表达增加，和过高活性和活化(包括因突变而活化)。因此，可使患者经受诊断
测试以检测FGFR、VEGFR和/或PDGFR上调所特有的标志物。术语诊断包括筛查。关于标
志物，包括遗传标志物，其包括(例如)测量DNA组成以鉴别FGFR、VEGFR和/或PDGFR的
突变。术语标志物也包括FGFR、VEGFR和/或PDGFR上调所特有的标志物，包括酶活性、酶
水平、酶状态(例如磷酸化与否)和上述蛋白的mRNA水平。

[0798] 诊断测试和筛查通常对于选自肿瘤活组织检查试样、血样(分离且富集脱落肿瘤细胞)、大便活组织检查、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口针、活组织检查或尿来进行。

[0799] 鉴别和分析蛋白的突变和上调的方法为所属领域的技术人员所已知。筛查方法可包括(但不限于)标准方法，诸如反向转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或诸如荧光原位杂交
(FISH)的原位杂交。

[0800] 鉴别携带FGFR、VEGFR和/或PDGFR突变的个体可意味患者尤其适合于用FGFR、VEGFR和/或PDGFR抑制剂治疗。可在治疗之前优选地筛查肿瘤中FGFR、VEGFR和/或PDGFR
的存在。筛查方法通常涉及直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变体特异性抗体。另外，具有所述突变的肿瘤的诊断可使用所属领域的技术人员已知且如本文中描述的技术(诸如
RT-PCR和FISH)来执行。

[0801] 另外，(例如)FGFR或VEGFR2的突变体形式可通过使用PCR对(例如)肿瘤活组织检查直接测序和如在上文中描述的对PCR产物直接测序的方法来鉴别。所属领域的技术
人员将认识到检测上述蛋白的过度表达、活化或突变的所有这些众所周知技术可适用于本
发明情况。

[0802] 在用RT-PCR筛查时，肿瘤中的mRNA水平通过产生mRNA的cDNA拷贝，接着通过PCR扩增cDNA来评估。PCR扩增方法、引物的选择和扩增条件为所属领域的技术人员所
已知。核酸操作和PCR通过如在(例如)Ausubel，F.M.等人编(2004)CurrentProtocols
in Molecular Biology，John Wiley & Sons Inc. 或 Innis，M.A. 等 人 编 (1990)
PCRProtocols：a guide to methods and applications，Academic Press，San Diego中
所描述的标准方法来执行。涉及核酸技术的反应和操作也在Sambrook等人(2001)，第3
版，MolecularCloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press中得以描述。或者可使用用于RT-PCR的市售套组(例如Roche Molecular Biochemicals)
或如在美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和
6,218,529(其以引用的方式并入本文中)中阐明的方法。评估mRNA表达的原位杂交技术
的一实例为荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.，152：649)。

[0803] 通常，原位杂交包含以下主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)杂交前处理试样以增加目标核酸的可接近性且减少非特异性结合；(3)使核酸混合物与生物结构或组织中
的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以移除未在杂交中结合的核酸片段，和(5)检测杂交核酸片
段。这些应用中所用的探针通常(例如)以放射性同位素或萤光报导体标记。优选探针具
有足够长度，例如约50、100或200个核苷酸至约1000或1000以上个核苷酸，以使得能够
在严格条件下与目标核酸特异性杂交。进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.等人编
(2004)Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons Inc和Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页(丛书：Methods in Molecular Medicine)中的John M.S.Bartlett的
Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview中。

[0804] 基因表达谱分析的方法由(DePrimo等人(2003)，BMC Cancer，3∶3)描述。简单地说，方案如下：使用用于启动第一链cDNA合成的(dT)24寡聚物，接着以随机六聚物引物
进行第二链cDNA合成而自总RNA合成双链cDNA。双链cDNA用作使用经生物素标记的核糖
核苷酸进行cRNA的活体外转录的模板。cRNA根据由Affymetrix(SantaClara，CA，USA)描
述的方案化学裂解，且随后在人类基因组阵列上杂交过夜。

[0805] 或者，自mRNA表达的蛋白产物可通过肿瘤试样的免疫组织化学、使用微量滴定板进行的固相免疫检定、西方印迹法(Western blotting)、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、
ELISA、流式细胞仪和在所属领域中已知的检测特定蛋白的其它方法来检定。检测方法包括使用位点特异性抗体。所属领域的技术人员将认识到检测FGFR、VEGFR和/或PDGFR上调
或检测FGFR、VEGFR和/或PDGFR变体或突变体的所有这些众所周知技术可适用于本发明
情况。

[0806] 蛋白(诸如FGFR或VEGFR)的异常水平可使用标准酶检定(例如本文中描述的那些检定)来测量。活化或过度表达也可在组织试样(例如肿瘤组织)中检测。通过以诸如
来自Chemicon International的检定测量酪氨酸激酶活性，所关注的酪氨酸激酶将自试样
溶解产物免疫沉淀且其活性得以测量。

[0807] 测量FGFR或VEGFR(包括其同功异型物)的过度表达或活化的替代性方法包括测量微血管密度。其可(例如)使用Orre和Rogers描述的方法测量(Int J Cancer(1999)，
84(2)101-8)。检定方法也包括使用标志物，例如在VEGFR的情况下，这些标志物包括CD31、CD34和CD105(Mineo等人(2004)J Clin Pathol.57(6)，591-7)。

[0808] 因此，所有这些技术也可用以鉴别尤其适合于用本发明化合物治疗的肿瘤。

[0809] 本发明化合物尤其适用于治疗具有突变型FGFR的患者。FGFR3中的G697C突变在62％的口腔鳞状细胞癌中被观察到且导致激酶活性的组成型活化。也在膀胱癌病例中鉴别
出FGFR3的活化突变。这些突变属于具有不同发病程度的6个种类：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。另外，已发现FGFR4中的Gly388Arg多态现象与前列腺癌、结肠癌、肺癌和乳癌的增加的发病率和侵袭性相关。

[0810] 因此在另一方面，本发明包括本发明化合物用于制造供治疗或预防患者的疾病病况或病状的药物的用途，所述患者经筛查且确定为罹患对用具有针对FGFR的活性的化合
物治疗敏感的疾病或病状或处于罹患所述疾病或病状的风险之中。

[0811] 筛查患者的特定突变包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突变和FGFR4中的Gly388Arg多态现象。

[0812] 在另一方面，本发明包括本发明化合物用于预防或治疗选自具有FGFR基因的变体(例如FGFR3中的G697C突变和FGFR4中的Gly388Arg多态现象)的子群体的患者的癌
症。

[0813] MRI测定血管正常化(例如使用MRI梯度回波、自旋回波和对比度增强以测量血容量、相对血管尺寸和血管渗透性)以及循环生物标志物(循环祖细胞(CPC)、CEC、SDF1和
FGF2)也可用以鉴别可用本发明化合物治疗的VEGFR2抗性肿瘤。

[0814] 实验

[0815] 分析型LC-MS系统和方法描述

[0816] 在实例中，通过液相色谱和质谱分析使用市售系统(Waters Platform LC-MS系统，Waters Fractionlynx LC-MS系统)、标准工作条件和市售管柱(Phenomenex，Waters
等)来表征所制备化合物但所属领域的技术人员应了解可使用替代系统和方法。在存在具
有不同同位素的原子且引述单一质量的情况下，针对化合物引述的质量为单一同位素质量
(即35Cl、79Br等)。

[0817] 质量引导的纯化LC-MS系统

[0818] 制备型LC-MS(或HPLC)为用于纯化小有机分子(诸如本文中描述的化合物)的标准且有效的方法。液相色谱(LC)和质谱分析(MS)的方法可变化以提供粗物质的更好分离
和MS对试样的改良检测。优化制备型梯度LC方法将涉及改变管柱、挥发性洗脱剂和改质
剂和梯度。优化制备型LC-MS方法且随后使用其来纯化化合物的方法为所属技术领域中多
众所周知。所述方法描述于Rosentreter U，Huber U.；Optimal fractioncollecting in preparative LC/MS；J Comb Chem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C，Development of a custom high-throughput preparativeliquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification
andanalytical analysis of compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9中。

[0819] 虽然所属领域的技术人员应了解可使用替代系统和方法，但是通过制备型LC-MS纯化化合物的两种所述系统为Waters Fractionlynx系统或Agilent 1100 LC-MS制备型
系统。具体地说，逆相方法用于本文中描述的化合物的制备型HPLC，但基于正相制备型LC
的方法可用来代替逆相方法。因为所述方法极有效用于纯化小分子且因为洗脱剂与正离子
电喷雾质谱分析相容，所以大多数制备型LC-MS系统利用逆相LC和挥发性酸性改质剂。根
据所获得的分析迹线，选择最适当制备型色谱类型。典型常规为使用最适合于化合物结构
的色谱类型(低或高pH值)来运作分析型LC-MS。一旦分析迹线展示良好色谱，则选择同
一类型的适合制备型方法。一系列色谱溶液，例如正或逆相LC；酸性、碱性、极性或亲脂性缓冲移动相；碱性改质剂可用于纯化化合物。自所提供的信息，所属领域的技术人员可通过制备型LC-MS纯化本文中描述的化合物。

[0820] 所有化合物通常溶解于100％MeOH或100％DMSO中。

[0821] 一般合成路径

[0822] 一般路径A

[0823]

[0824] 程序A1-一般咪唑并吡啶环形成

[0825]

[0826] 向4-氯-吡啶-2-基胺(12.8g，100mmol，1.0当量)于EtOH(170ml)中的溶液中添加NaHCO3(16.8g，200mmol，2.0当量)，接着添加氯乙醛(19.0ml，150mmol，1.5当量)。
将混合物回流6小时。将溶剂在减压下移除且将粗混合物在水与EtOAc之间分溶。将有
机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩。将产物通过管柱色谱(SiO2，以50％EtOAC-汽油洗脱)纯化以提供13.2g产物。

[0827] 程序A2-一般碘化

[0828]

[0829] 向7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(30.9g，186mmol，1.0当量)于DMF(280ml)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(43.6g，194mmol，1.05当量)且将所得混合物在室温下搅拌
过夜。将稀棕色浆液以水(840ml)、盐水(280ml)稀释且以EtOAc(560ml)萃取。将水层进
一步以EtOAc萃取(3×280ml)。将经合并有机相以水(2×280ml)、10％w/v硫代硫酸钠
(280ml)、盐水(280ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩以得到棕色残余物。将残余物以乙醚(200ml)湿磨，过滤且将固体以乙醚洗涤(2×50ml)且在过滤器上干燥以得到
39g产物。

[0830] 程序A3-3位处的一般铃木反应

[0831] 程序A3a-铃木反应

[0832]

[0833] 向7-氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(2.8g，10mmol)于乙腈(100ml)中的溶液中添加3-氨基苯硼酸(2.5g，10.57mmol)、2M Na2CO3(21.6ml)[反应通过使N2鼓泡穿过来
脱气]，接着添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.35g，0.49mmol)。将混合物在70℃下加热过
夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩且通过管柱色谱以Biotage纯化(SiO2，以80％EtOAC-汽油至100％EtOAC洗脱)以得
+
到1.9g产物。MS：[M+H]244。

[0834] 程序A3a-铃木反应

[0835]

[0836] 向3-碘-7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.55g，3.72mmol)于DME(20ml)中的溶液中添加3-氨基苯硼酸(0.69g，4.8mmol)和2M Na2CO3(6.93ml)[反
应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.139g，0.12mmol)。将混合
物在75℃下加热过夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩且通过管柱色谱以Biotage纯化(SiO2，以EtOAC-20％MeOH/EtOAC洗
+
脱)以得到0.56g产物。MS：[M+H]385。

[0837] 程序A4-7位处的一般钯介导环加成

[0838] 程序A4a-铃木反应

[0839]

[0840] 向N-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺(0.090g，0.3mmol)于甲苯(0.5ml)中的悬浮液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡
啶(0.078g，0.36mmol)、K2CO3(0.25g，1.8mmol)、MeOH(0.5ml)、EtOH(0.5ml)、H2O(0.75ml)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.003g，
0.0058mmol)。将混合物在CEM发现微波合成器(50W)中在140℃下使用微波照射加热直至
反应完成。将反应以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且
+
在减压下浓缩且通过制备型HPLC纯化以得到0.007g产物。MS：[M+H]329。

[0841] 程序A4b-铃木反应

[0842]

[0843] 向N-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺(0.1g，0.35mmol)于DME(4ml)中的溶液中添加4-氟苯基硼酸(0.059g，4.2mmol)和2M Na2CO3(1.2ml)[反应
通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.018g，0.015mmol)。将混合
物在80℃下加热过夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)
+
且在减压下浓缩且通过制备型HPLC纯化以得到0.045g产物。MS：[M+H]346。

[0844] 程序A4c-柏奇渥反应

[0845]

[0846] 向1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-乙基-脲(0.1g，t
0.32mmol)于无水二噁烷(4ml)中的溶液中添加吗啉(0.03ml，0.35mmol)、NaOBu(0.096g，
0.96mmol)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加BINAP(0.021g，0.033mmol)和
Pd2(dba)3(双-(二亚苄基丙酮)二钯(0))(0.016g，0.017mmol)。将混合物在80℃下加热
过夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且在减压下+
浓缩且通过制备型HPLC纯化以得到0.015g产物。MS：[M+H]366。

[0847] 程序A4d-铃木偶合

[0848]

[0849] 将1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-乙基脲(200mg，0.636mmol，1当量，使用程序F1a制备)、1-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(市售，265mg，
1.272mmol，2当量)、碳酸钾(527mg，3.816mmol，6当量)和双(三-叔丁基膦)钯(0)
(16mg，0.032mmol，0.05当量)于乙醇(10ml)、甲苯(10ml)和水(10ml)中的溶液在70℃
下加热24小时。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机层以饱和盐水溶液洗涤、
干燥(MgSO4)、过滤且在真空中蒸发溶剂。将残余物通过管柱色谱(Biotage SP4，25S，流动速率25ml/min，于乙酸乙酯中的0％至20％甲醇梯度)纯化以得到呈白色固体状的1-乙
基-3-{3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲(35mg)。
+
MS：[M+H]361。

[0850] 程序A4e-使用微波条件

[0851]

[0852] 向1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(370mg，1.0mmol)和I40，1-二甲基氨磺酰基-1H-吡唑-4-硼酸(440mg，2.0mmol)
的溶液中添加K3PO4(636mg，3mmol)于H2O(1ml)中的溶液。添加S-Phos(41mg，0.1mmol)和
Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)且将反应混合物去氧，随后使用微波照射在130℃下加热30分
钟。将反应混合物在H2O与CH2Cl2之间分溶，将所得沉淀物通过过滤收集且在真空下干燥
+
以得到灰色固体(350mg)。MS：[M+H]508。

[0853] 一般路径B

[0854]

[0855] 程序B1-7位处的一般钯介导环加成

[0856] 程序B1a-芳基环的铃木反应

[0857]

[0858] 方法如一般路径A程序4a或4b中所描述。

[0859] 程序B1b-饱和环的柏奇渥反应

[0860]

[0861] 方法如一般路径一般路径A程序4c中所描述。

[0862] 程序B1c-杂环的铃木偶合

[0863]

[0864] 将7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，2.54mmol，1当量，根据一般程序A1使用4-溴-吡啶-2-基胺代替4-氯-吡啶-2-基胺来制备)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.1g，5.08mmol，2当量)、双(三-叔丁基膦)钯(0)
(66mg，0.13mmol，0.05当量)和碳酸钾(2.1g，15.24mmol，6当量)于乙醇(10ml)、甲苯
(10ml)和水(10ml)中的溶液在75℃下加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分
溶。随后将有机层以饱和盐水溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且通过在真空中蒸发来移除溶剂。将残余物通过管柱色谱(Biotage SP4，25S，流动速率25ml/min，于乙酸乙酯中的0％至
20％甲醇梯度)纯化以得到呈无色油状的7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2，a]
吡啶(350mg，70％)。MS：[M+H]+199。

[0865] 程序B1d

[0866] 合成7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶

[0867]

[0868] 方法如一般路径A程序A4a中描述使用3-甲酰基苯基硼酸。

[0869]

[0870] 向3-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-苯甲醛(1.889g，8.5mmol，1.0当量)于甲苯(30ml)和甲醇(10ml)中的溶液中添加N-甲基哌嗪(1.1ml，10.2mmol，1.2当量)。于室温
下搅拌反应混合物3小时且在减压下移除溶剂。将所得粗亚胺溶解于乙醇和甲醇(1∶1，
30ml)中且逐份添加氢硼化钠(483mg，12.75mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌过夜且在
真空中移除溶剂。通过添加2N NaOH水溶液(20ml)来极缓慢地中止反应。添加乙酸乙酯
且将各层分离。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将化合物通过管柱
色谱(以5％甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化以提供所需化合物。

[0871] 程序B2-碘化

[0872]

[0873] 方法如一般路径A程序A2中描述。

[0874] 程序B3a-3位处的一般铃木反应

[0875]

[0876] 方法如一般路径A程序A3a或A3b中所描述。

[0877] 程序B3b-3位处的一般铃木反应

[0878]

[0879] 方法如一般路径B程序B1c中描述。

[0880] 一般路径C-合成3，6-二取代的化合物

[0881]

[0882] 程序C1-6位处的一般钯介导环加成

[0883]

[0884] 向咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硼酸(0.162g，1mmol)于EtOH(2.7ml)、甲苯(2.7ml)中的溶液中添加3-溴苯甲醚(0.24g，1.3mmol)、2M Na2CO3(1.5ml)[反应通过使N2鼓泡穿
过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.059g，0.05mmol)。在70℃下将混合物加热过
夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。
+
随后将残余物干燥以提供(0.3g)产物。MS：[M+H]225。

[0885] 程序C1(b)-6位处的一般钯介导环加成

[0886]

[0887] 向6-溴咪唑并[1，2a]吡啶(0.197g，1mmol)于EtOH(2.7ml)和甲苯(2.7ml)混合物中的溶液中添加2-[3-甲氧基苯基]-4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环(0.304g，
1.3mmol)、2M Na2CO3(1.5ml)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯
(0)(0.059g，0.05mmol)。将混合物在70℃下加热2小时，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将+
有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩以提供(0.3g)产物。MS：[M+H]225。

[0888] 程序C2-碘化

[0889]

[0890] 方法如一般路径A程序A2中描述。

[0891] 程序C3-3位处的一般铃木反应

[0892]

[0893] 方法如一般路径A程序3b中描述。

[0894] 一般路径C4

[0895]

[0896] 如程序A3a。

[0897] 向6-氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.2g，0.71mmol)于甲苯(1ml)中的悬浮液中添加(3-乙酰基氨基苯基)硼酸(0.11g，0.71mmol)、K2CO3(0.59g，3.55mmol)、MeOH(1ml)、EtOH(1ml)、H2O(1.5ml)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加双(三-叔丁基膦)钯
(0)(0.006g，0.0116mmol)。将混合物在100℃下加热2小时，随后添加过量硼酸酯(0.06g)
和双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.006g)且将反应再加热2小时。将反应以水稀释且以EtOAc
萃取。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩以得到0.203g产物。MS：
+
[M+H]286。

[0898] 向1-[3-(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(0.1g，0.35mmol)、苯 基 硼 酸 (0.043g，0.35mmol)、K2CO3(0.29g，2.1mmol)、MeOH(0.5ml)、EtOH(0.5ml)、H2O(0.8ml)的悬浮液[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]中添加双(三-叔丁基膦)钯(0)
(0.004g，0.0077mmol)。将混合物在CEM发现微波合成器(50W)中使用微波辐射在155℃下
加热直至反应完成。将反应以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤、干燥(MgSO4)、+
过滤且在减压下浓缩且通过制备型HPLC纯化以得到0.0014g产物。MS：[M+H]328。

[0899] 7位处的一般改质D

[0900] 咪唑并[1，2-a]吡啶的7位处的潜伏官能团可用于合成替代主结构。

[0901]

[0902] 程序D1-氢化

[0903]

[0904] 向1-{3-[7-(3-氰基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-乙基-脲(0.03g，0.76mmol)于2M氨甲醇溶液(10ml)中的溶液中添加拉尼镍。将混合物在
环境温度下、在氢气氛下震荡48小时。将催化剂经GF/A纸过滤且将滤液在真空中缩减，接
+
着以MeOH湿磨且将固体干燥以得到12mg产物。MS：[M+H]400。

[0905] 程序D2-水解

[0906]

[0907] 向1-(4-{3-[3-(3-乙基-脲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(0.020g，0.037mmol)于EtOH(0.4ml)中的悬浮液中添加
2M NaOH(0.48ml)。将反应在50℃下加热24小时，在减压下浓缩且通过开架式制备型HPLC
+
纯化以得到0.07g产物。MS：[M+H]512。

[0908] 程序D3-Boc去保护

[0909] 程序D3b-Boc去保护

[0910]

[0911] 将4-(4-{3-[3-(3-乙基-脲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.015g，0.027mmol)以饱和EtOAc/HCl处理，在环境温度下搅拌3小时，
+
在减压下浓缩，随后干燥以得到(0.010g)产物。MS：[M+H]441。

[0912] D3b：

[0913] 制 备 1-(2-氨 基- 乙 基 )-3-{3-[6-(4-氟 -苯 基)-吡 唑 并[1，5-a] 嘧啶-3-基]-苯基}-脲

[0914]

[0915] 在室温下，将TFA(2ml)缓慢添加至[2-(3-{3-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-苯基}-脲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(390mg，0.80mmol)于CH2Cl2(4ml)
中的搅拌悬浮液中。1小时之后将挥发物在真空中移除。将残余物溶解于MeOH中且装载至
SCX滤筒(20g)上。以2M NH3·MeOH洗脱且在真空中移除溶剂得到呈黄色固体状的标题化
合物(155mg)。

[0916] 程序D4-吡啶酮形成

[0917]

[0918] 程序D4a

[0919] 向1-乙基-3-{3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲(0.1g，0.258mmol)中添加吡啶盐酸盐(0.59g，5.1mmol)。将混合物在150℃下加
热15分钟，以水稀释且将所得沉淀固体过滤。将滤液在减压下浓缩、通过制备型HPLC纯化
+
以得到(0.001g)产物。MS：[M+H]374。

[0920] 程序D4b

[0921]

[0922] 将1-乙基-3-{3-[7-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲(0.03g，0.077mmol)以饱和EtOAc/HCl(5ml)和EtOH(5ml)处理且在80℃下加热过
+
夜。将反应在减压下浓缩，随后以EtOAc湿磨以得到(0.02g)产物。MS：[M+H]374。

[0923] 一般改质D5-吡啶N-氧化

[0924]

[0925] 向1-乙基-3-[3-(7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-脲(50mg，0.14mmol，1当量.)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中添加mCPBA(29mg，0.17mmol，1.2当量)且
在室温下搅拌12小时。添加另一部分mCPBA(29mg，0.17mmol，1.2当量)且在室温下搅拌2
小时。向反应混合物中添加2N NaOH且在CH2Cl2与水之间分溶。将有机层干燥(MgSO4)、过
滤且在真空中移除溶剂。将分离的所得油状物通过管柱色谱(SiO2)以10％MeOH∶CH2Cl2
洗脱纯化以提供呈黄色固体状的N-氧化物(7mg，13％)。

[0926] 一般改质D6-脱苄基作用

[0927]

[0928] 将7-(3-苄基氧基吡咯烷-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(68mg，0.23mmol)溶解于CH2Cl2中且冷却至0℃。添加三甲基硅烷基碘(41μL，1.3当量)，随后将溶液温至室温
且再搅拌30分钟。添加MeOH(4ml，过量)且将反应混合物在减压下浓缩。将产物通过管柱
色谱(于Et2O中的0-80％MeOH)纯化。MS：[M+H]+204。

[0929] 程序D7

[0930]

[0931] 向N-[(E)-3-{7-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1-亚乙-(E)-基-丁-2-烯基]-乙酰胺(0.24g，0.52mmol)于
MeOH(3ml)中的溶液中添加1M HCl(2ml)，在环境温度下搅拌1小时，在减压下浓缩且通过
+
制备型LC纯化以得到0.06g产物。MS：[M+H]418。

[0932] 程序D8-脱甲基化

[0933]

[0934] 在-78℃下向1-{3-[7-(5-甲氧基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(280mg，0.60mmol)于CHCl3(1ml)中的
溶液中添加BBr3于CH2Cl2(1.84ml)中的1M溶液。将反应搅拌1小时，随后温至室温且随
后通过倾入饱和碳酸氢盐溶液来中止。将所得固体滤出且以CH2Cl2和EtOAc洗涤，随后通
+
过制备型HPLC纯化以提供所需化合物(5mg)。MS：[M+H]449。

[0935] 7位处的一般改质E

[0936]

[0937] 程序E1-合成1-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯

[0938]

[0939] 向3-溴苯酚(0.865g，5mmol)于MeOH(1.5ml)中的溶液中添加2-溴乙基甲基醚(0.56ml，6mmol)，接着添加K2CO3(0.68g，5mmol)。将混合物在CEM发现微波合成器(50W)中使用微波照射在100℃下加热直至反应完成。将反应以乙醚稀释且过滤以移除固体，将其再以乙醚洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到(0.8g)产物。

[0940] 程序E2-使卤化物转化为硼酸

[0941]

[0942] 向1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-乙基-脲(0.258g，0.82mmol)于二噁烷(5ml)中的溶液中添加三环己基膦(0.028g，0.098mmol)、KOAc(0.12g，
1.23mmol)、双(频那醇根基)硼(0.23g，0.9mmol)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着
添加Pd2(dba)3(0.038g)。将混合物在80℃下加热过夜，随后经GFA纸过滤，以CH2Cl2洗涤
且在减压下浓缩。将反应混合物以粗物质状态使用，定量采用。

[0943] 程序E3-使用铃木反应使硼酸酯转化为芳基

[0944]

[0945] 向1-乙基-3-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲(0.333g，0.82mmol)于二噁烷(5ml)和水(2.5ml)中的溶液中
添加二环己基-(2′，6′-二甲氧基-联苯-2-基)-膦烷[S-PHOS](0.038g，0.0625mmol)、
磷酸钾(0.31g，1.6mmol)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加乙酸钯II(0.008g，
0.04mmol)。将混合物在80℃下加热48小时，在减压下浓缩，随后以CH2Cl2湿磨，过滤且将固体再以CH2Cl2洗涤。将滤液在减压下浓缩，通过制备型HPLC纯化得到不纯的产物。将混
+
合物使用SCX滤筒经管柱处理以得到(0.004g)产物。MS：[M+H]431。

[0946] 程序E3b-铃木反应

[0947] 使用一般铃木反应A4b中描述的条件。

[0948] 程序E3c-{3-[7-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[0949] 程序E3c使用一般铃木反应A4e中描述的条件。

[0950]

[0951] 在MW管中，向1-[3-(7-硼酸-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲的搅拌混合物(0.15g，0.39mmol)中添加于二噁烷(2ml)中的4-碘-1-甲
基-1H-咪唑(83mg，0.39mmol)、SPHOS(6.5mg，0.016mmol)和Pd2(dba)3(7mg，0.0076mmol)，接着添加于水(1.2ml)中的K3PO4(252mg，1.18mmol)。将反应混合物在CEM发现微波合成
器(300W)中在120℃下加热1小时。使混合物冷却，随后在EtOAc/H2O之间分溶，将有机层
分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供所需+
产物(8mg)。MS：[M+H]＝415。

[0952] 程序E3d-1-{3-[7-(2-甲基-噻唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[0953]

[0954] 向1-[3-(7-硼酸-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(200mg，0.26mmol)、4-溴-2-甲基噻唑(61mg，0.34mmol)和K3PO4(168mg，0.79mmol)于二噁烷(4ml)和水(1ml)中的搅拌混合物中添加PdCl2dppf(19mg，0.3mmol)[反应通过
使N2鼓泡穿过来脱气]。随后将反应混合物在80℃下加热4小时。使混合物冷却，随后在
EtOAc/H2O之间分溶，将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通+
过制备型HPLC纯化以提供所需产物(26mg)。MS：[M+H]＝432。

[0955] 程序E3e

[0956]

[0957] 向1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(107mg，0.23mmol)和2-溴-[1，3，4]噻二唑(96mg，0.58mmol)于甲苯(2ml)、正丁醇(2ml)和水(0.5ml)的混合物中的溶液中添
加碳酸铯(228mg，0.7mmol)。将反应混合物去氧且添加四(三苯膦)钯(81mg，0.07mmol)。
将反应混合物再次脱气且在80℃下加热过夜。将混合物冷却，在EtOAc与H2O之间分溶，将
有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得+
到18mg产物。MS：[M+H]419。

[0958] 3位处的一般改质F

[0959] 咪唑并[1，2-a]吡啶的3位处的潜伏官能团可用于合成替代主结构。

[0960]

[0961] 程序F1a-脲形成

[0962]

[0963] 向3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基胺[方法如程序A3a中描述](1.9g，7.8mmol)于THF(30ml)中的溶液中逐滴添加三乙胺(3.3ml，23.4mmol)和异氰酸乙
酯(0.93ml，11.7mmol)。于50℃下搅拌混合物2小时且在减压下蒸发混合物。将粗混合物
在水与EtOAc之间分溶且将有机层相继以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓
缩。将产物通过Biotage(SiO2，以50％EtOAC/汽油、EtOAc、10％MeOH/EtOAC洗脱)纯化
以提供1.1g产物。

[0964] 程序F1b-2步脲形成

[0965]

[0966] 将3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-5-异丙氧基-苯基胺(90mg，0.25mmol)和氯甲酸对硝基苯基酯(50mg，0.25mmol)于DME(1.5ml)中的混合物在
60℃下加热2小时。冷却至室温之后，添加DIPEA(0.13ml，0.75mmol)和2，2，2-三氟-乙
基胺(0.12ml，1.50mmol)且将混合物搅拌3天。将溶剂在真空中移除且将粗残余物通过
逆相HPLC纯化。随后将所得物质使用SCX滤筒纯化以提供呈浅棕色固体状的产物。MS：
+
[M+H]487。

[0967] 程序F2-磺酰脲形成

[0968]

[0969] 向3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(100mg，0.33mmol，1.0当量)于THF(3.3ml)中的溶液中逐滴添加三乙胺(0.14ml，1.0mmol，3.0当量)和二甲
基氨磺酰基氯(0.069ml，0.5mmol，1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜且在减压下蒸
发混合物。将粗混合物在水与EtOAc之间分溶且将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在
减压下浓缩。将产物通过制备型HPLC纯化以提供40mg产物。

[0970] 程序F3a-酰胺形成

[0971]

[0972] 向3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(100mg，0.33mmol，1.0当量)和乙醇酸(34μL，0.4mmol，1.2当量)于DMF(2ml)中的溶液中添加N-(3-二甲
基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(70mg，0.36mmol，1.1当量)和1-羟基苯并三
唑(49mg，0.36mmol，1.1当量)。于60℃下搅拌反应混合物过夜。将溶剂移除且添加水以
形成胶状物。添加乙酸乙酯以形成沉淀物，将其过滤以提供所需化合物(20mg)。

[0973] 程序F3b-酰胺形成

[0974]

[0975] 向3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(0.1g，0.33mmol)于THF(3ml)中的溶液中添加三乙胺(0.09ml，0.66mol)，接着逐滴添加丙酰氯(28μl，
0.33mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，随后在真空中移除溶剂。将残余物以EtOAc湿磨且
滤出固体。将滤液蒸发缩减且将所得残余物以MeOH湿磨以提供所需产物。(0.04g)。MS：
+
[M+H]＝360。

[0976] 程序F4-胺基甲酸酯形成

[0977]

[0978] 向3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(0.1g，0.33mol)于THF(3.3ml)中的溶液中添加三乙胺(0.138ml，0.99mmol)，接着逐滴添加氯甲酸甲酯
(38μl，0.50mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，冷却且在真空中移除溶剂。将残余物在EtOAc与H2O之间分溶，将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将粗物质通过逆相HPLC纯化以提供产物(33mg)。MS：[M+H]+＝362。

[0979] 程序F5-合成三唑-3-硫酮

[0980]

[0981] 向3-[7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(0.25g，0.65mmol)于无水甲苯(20ml)中的悬浮液中添加1，1′-硫羰基二-2(1h)-吡啶
酮(0.51g，0.65mmol)，搅拌且在110℃下加热1小时。将反应冷却至环境温度，以CH2Cl2稀释，以水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩以得到棕色油状物。将残余物溶解于THF(4ml)中，在冰浴中冷却且以水合肼(0.05ml，9.7mmol)处理。在完成添加之后，将反应在此温度下搅拌15分钟且在减压下浓缩。此物质在未经进一步纯化的情况下用于以
下步骤。

[0982]

[0983] 向氨基硫脲(0.305g，0.66mmol)于无水DMF(5ml)中的溶液中逐滴添加氯磷酸二乙酯(0.23ml，1.58mmol)以使得内部温度保持＜25℃。在30分钟之后再添加氯磷酸二乙
酯。将反应混合物倾入H2O中且以EtOAc萃取。将水性洗脱部分在减压下浓缩，将残余物
以热乙醇湿磨，且将固体滤出。将滤液在减压下浓缩且通过制备型HPLC纯化以得到0.08g
+
产物。MS：[M+H]469。

[0984] 此反应也可用以合成替代环化产物氨基-噻二唑。

[0985] 程序F6-还原性胺化

[0986]

[0987] 向3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(100mg，0.33mmol，1.0当量)于甲苯(30ml)和甲醇(10ml)中的溶液中添加乙醛(17μl，0.40mmol，1.2当
量)。于室温下搅拌反应混合物3小时且在减压下移除溶剂。将所得粗亚胺溶解于乙醇和
甲醇(1∶1，30ml)中且逐份添加氢硼化钠(20mg，0.5mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌
过夜且在真空中移除溶剂。通过添加2N NaOH水溶液(20ml)来极缓慢地中止反应。添加
乙酸乙酯且将各层分离。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将化合物
通过制备型HPLC纯化以提供所需化合物。

[0988] 程序F7-烷基化

[0989]

[0990] 向3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(100mg，0.33mmol)[方法如程序A3a中描述]于EtOH(0.5ml)中的溶液中添加2-氯-乙酰胺(30mg，0.33mmol)
和无水乙酸钠(54mg，0.66mmol)。将反应在78℃下加热18小时。将反应混合物以MeOH湿
磨且滤出所得固体。将固体再通过逆相HPLC纯化以提供所需产物(7mg)。MS：[M+H]+361。

[0991] 一般程序H-合成在咪唑并[1，2-a]吡啶的3位经三取代的苯类似物

[0992] 程序H1：3-[7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-5-硝基-苯甲酰胺

[0993]

[0994] 使用一般路径A程序A3b，以(3-氨基羰基-5-硝基苯基)硼酸替代3-氨基苯硼+
酸来制备。MS：[M+H]458。

[0995] 程序H2：

[0996] 3-氨基-5-[7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺

[0997]

[0998] 将Pd(OH)2(30mg)、3-[7-(3-吗啉-4- 基甲基-苯基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-5-硝基-苯甲酰胺(135mg)、2N HCl(0.15ml)和HCO2NH4(150mg，2.4mmol)于
EtOH/H2O(4∶1，5ml)中的混合物搅拌且在N2下在90℃下加热90分钟。冷却至室温之后
将混合物以MeOH稀释且装载至SCX滤筒上。将其相继以MeOH和2M NH3-MeOH洗涤，以得
+
到标题化合物(90mg，胶状物)。MS：[M+H]428。

[0999] 程序H3：3-乙酰基氨基-5-[7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺

[1000]

[1001] 在N2下、在室温下将3-氨基-5-[7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(90mg)、AcOH(29μL，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑(68mg，
0.5mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(96mg，0.5mmol)于无
水DMF(2ml)中的混合物搅拌24小时。将混合物在CH2Cl2/H2O之间分溶。将各层分离且
将水层装载至SCX滤筒上。将其相继以MeOH和2M NH3-MeOH洗涤。将NH3-MeOH洗脱部分
1
蒸发且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(40mg，固体)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)：10.26(1H，s)，8.68(1H，d)，8.12(1H，s)，8.07(2H，brs)，7.99(1H，s)，7.87(1H，s)，7.83(1H，s)，7.81-7.72(2H，m)，7.54-7.43(2H，m)，7.43-7.34(2H，m)，3.66-3.54(6H，m)，2.47-2.36(4H，m)，2.11(3H，s)。

[1002] 程序H4：N-(3-氰基-5-[7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-乙酰胺

[1003] 其如一般程序H步骤H1和H3中所描述，在步骤1中以3-氨基-5-氰基苯基硼酸替代3-氨基羰基-5-硝基苯基硼酸来制备。
1

[1004] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.45(1H，s)，8.71(1H，d)，8.12(1H，t)，8.08(1H，t)，8.01

[1005] (1H，brs)，7.94(1H，s)，7.88(1H，t)，7.82-7.72(2H，m)，7.49(1H，t)，7.44-7.35(2H，m)，3.67-

[1006] 3.54(6H，m)，2.47-2.36(4H，m)，2.13(3H，s)。

[1007] 程序H5：N-(3-甲氧基-5-[7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基)-乙酰胺

[1008]

[1009] 其如实例H步骤H1、H2和H3中所描述，在步骤1中以3-甲氧基-5-硝基-苯基硼1
酸频那醇酯(I8)替代3-氨基羰基-5-硝基苯基硼酸来制备。H NMR(400MHz，DMSO-cfe)：
10.11(1H，s)，8.64(1H，d)，7.97(1H，s)，7.82(1H，s)，7.78-7.73(2H，m)，7.51-7.45(2H，m)，
7.40-7.36(2H，m)，7.33(1H，t)，6.93(1H，dd)，3.83(3H，s)，3.63-3.55(6H，m)，2.41(4H，s)，
2.08(3H，s)。

[1010] 程序I-合成硼酸和酯

[1011] 硼酸I1

[1012] 2-甲氧基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-乙酰胺

[1013]

[1014] 向4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基胺(1g，4.56mmol)于THF(20ml)中的溶液中逐滴添加三乙胺(0.95ml，6.84mmol)和甲氧基乙酰基氯(0.417ml，4.56mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物以EtOAc稀释且相继以水和
盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩以得到呈橙色油状的产物(1.2g)。

[1015] MS：[M+H]+292

[1016] 硼酸I2

[1017] 2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯

[1018]

[1019] 向4，4，5，5，4′，4′，5’，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧硼戊环(0.74g，2.91mmol)于二噁烷(4ml)中的溶液中添加2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.5g，
1.94mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(80mg，0.97mmol)、dppf(40mg，
0.07mmol)和乙酸钾(0.596g，6.07mmol)且在80℃下加热过夜。将反应混合物以EtOAc稀
释且相继以水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油状的产物
(0.7g)。

[1020] MS：[M+H]+305。

[1021] 硼酸I3

[1022] 1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡啶-2-酮

[1023]

[1024] 向5-溴-1H-吡 啶-2- 酮(4g，22.9mmol)于DME(40ml)中 的 溶液 中 添 加K2CO3(6.36，45.7mmol)和MeI(2.84ml，45.7mmol)，将所得混合物在80℃下加热2小时，使其冷却过夜。将反应过滤且将固体以DME洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到油状物，将其
在EtOAc与水之间分溶，将有机物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过滤且在真空中浓缩以得到呈油状的产物(2.98g)，其在静置时结晶。

[1025] 向4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧硼戊环(0.88g，3.46mmol)于二噁烷(40ml)中的溶液中添加5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.5g，
2.65mmol)、[反应通过使氮气鼓泡穿过来脱气][1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯
(II)(59mg，0.080mmol)、dppf(88mg，0.16mmol)和乙酸钾(0.77g，7.84mmol)且在80℃下加热历时周末。将反应混合物以EtOAc稀释且相继以水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩以得到呈棕色油状的产物且可在未经纯化的情况下使用，或者可通过管柱色谱
+
使用Biotage、使用EtOAc作为洗脱剂纯化以得到纯产物(0.173g)。MS：[M+H]224。

[1026] 硼酸I6

[1027] 1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1028] 步骤1：1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1029]

[1030] 在N2下、在0℃下将异氰酸3-溴苯基酯(1.0ml，8.1mmol)缓慢添加至2，2，2-三氟乙基胺(3.2ml，40mmol)于THF(10ml)中的搅拌溶液中。1小时之后，使反应温至室温且在此1
温度下保持16小时。在真空中移除挥发物以得到标题化合物(2.5g，固体)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.00(1H，s)，7.86(1H，t)，7.33(1H，ddd)，7.26(1H，t)，7.18(1H，ddd)，6.89(1H，t)，4.03-3.92(2H，m)。

[1031] 步骤2：1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1032]

[1033] 将1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(2.1g，7.1mmol)、双(频那醇根基)二硼(3.6g，14mmol)和KOAc(2.1g，21mmol)于无水DMSO(7ml)中的混合物通过排空/
以N2再填充来去氧(×3)。添加PdCl2ddpf(512mg，0.7mmol)且将混合物再次去氧(×2)，
随后搅拌且在N2下、在100℃下加热3小时。使反应冷却至室温且随后在此温度下保持静置
18小时。将混合物在EtOAc/H2O之间分溶，随后经Celite 过滤。将各层分离且将水层以
EtOAc萃取(×1)。将经合并的有机萃取物以水(×1)、盐水(×1)洗涤，随后干燥(MgSO4)，
过滤且蒸发。将残余物以汽油湿磨以得到标题化合物(2.6g，固体)。

[1034] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(1H，s)，7.60(1H，d)，7.49(1H，d)，7.37(1H，t)，6.64(1H，brs)，5.20(1H，brs)，3.99-3.86(2H，m)，1.35(12H，s)。

[1035] 硼酸I7

[1036] 1-甲基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲

[1037]

[1038] 如对于1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(I6)所描述，在步骤1中以于THF(2M)中的甲胺替代2，2，2-三氟乙基
1
胺来制备。H NMR(400MHz，CDCl3)：7.59-7.53(2H，m)，7.50(1H，d)，7.34(1H，t)，2.83(3H，s)，1.33(12H，s)。

[1039] 硼酸I8

[1040] 3-甲氧基-5-硝基-苯基硼酸频那醇酯

[1041]

[1042] 将1-溴-3-甲氧基-5-硝基-苯(387mg，1.7mmol)、双(频那醇根基)二硼(850mg，3.3mmol)和KOAc(490mg，5.0mmol)于无水DMSO(3.5ml)中的混合物通过排空/以
N2再填充来去氧(×3)。添加PdCl2ddpf(61mg，0.08mmol)且将混合物再次去氧(×3)，随后
搅拌且在N2下、在100℃下加热16小时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc/H2O之间分溶，随后经Celite 过滤。将各层分离且将水层以EtOAc萃取(×1)。将经合并的有机萃取物
以盐水洗涤(×1)，随后干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。将残余物通过二氧化硅色谱(5→40％
1
EtOAc/汽油)纯化以得到标题化合物(185mg，固体-在以汽油湿磨之后)。H NMR(400MHz，
CDCl3)：8.23(1H，d)，7.79(1H，t)，7.62(1H，d)，3.90(3H，s)，1.36(12H，s)。

[1043] 硼酸I9

[1044] 1-乙基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲

[1045]

[1046] 向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(30g，137mmol，1.0当量)于THF(300ml)中的溶液中添加三乙胺(58ml，410mmol，3.0当量)和异氰酸乙酯
(16.3ml，205mmol，1.5当量)。将反应温至60℃历时2小时。将反应冷却至室温且以乙醚
(600ml)稀释。将沉淀物过滤且将固体以乙醚洗涤以提供所需产物34g。

[1047] 硼酸I10-I13

[1048] 1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苄基]-胺

[1049]

[1050] 在室温下，将K2CO3(2eq)、胺(1.25eq)和(4-溴甲基苯基)硼酸频那醇酯(1eq)于无水DMF(1ml/mmol)中的混合物搅拌20小时。将混合物在Et2O/H2O之间分溶。将有机层
以水(×1)、盐水(×1)洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发以得到标题化合物。

[1051]

[1052]

[1053] 硼酸I14

[1054] 4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基-硼酸

[1055]

[1056] 向4-溴苯酚(865mg，5.0mmol，1.0当量)于DMF(10ml)中的溶液中逐份添加氢化钠(200mg，5.0mmol，1.0当量)。逐滴添加4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
(0.78ml，5.5mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温，添加甲醇(10ml)且在减压下移除溶剂。将粗混合物于乙酸乙酯与水之间分溶且将各层分
离。将有机层以水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将粗混合物通过管柱色谱(以4％
EtOAc-汽油洗脱，在220nM下扫描)纯化以提供1.0g所需物质(71％)。

[1057] 在-78℃下、在氮气下向芳基溴化物(1.0g，3.6mmol，1.0当量)于THF(10ml)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.25ml的于己烷中的1.6M溶液，3.6mmol，1.0当量)。15分钟之
后经15分钟缓慢添加硼酸三甲酯的溶液(1.3ml，12.3mmol，3.5当量)。将反应混合物温至
室温过夜。将溶剂在真空下移除。将混合物以乙醚和索任生缓冲液(Sorenson′s Buffer)
(pH5.5-Na2HPO4和KH2PO4的水溶液)分溶。将水层以乙醚萃取(3×)且将经合并的有机层
以水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩以得到无色固体(852mg，94％)。

[1058] 硼酸I15

[1059] 步骤1：4-(4-溴-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1060]

[1061] 向4-(4-溴-苯氧基)-哌啶(1g，3.9mmol)于二噁烷(20ml)、水(20ml)中的溶液中添加Na2CO3(1.6g，18.9mmol)和(BOC)2O(1.3g，5.9mmol)。将反应在环境温度下搅拌48
小时，在减压下移除溶剂且将残余物在EtOAc与水之间分溶，分离各层。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩以得到(1.2g)产物。

[1062] 步骤2：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1063]

[1064] 向4-(4-溴-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.8mmol)于二噁烷(25ml)中的溶液[反应通过使氮气鼓泡穿过来脱气]中添加双(频那醇根基)二硼(0.93g，36.5mmol)、
KOAc(0.83g，84.5mmol)、PdCl2ddpf(0.061g，0.84mmol)和dppf(0.092g，0.16mmol)且随后将混合物搅拌且在80℃下加热16小时。冷却至室温之后将混合物在EtOAc/H2O之间分溶，
+
将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩以得到(1.06g)产物。MS：[M+H]无质谱离子，以粗物质状态使用。

[1065] 硼酸I18

[1066] N-甲基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基-乙酰胺

[1067]

[1068] 向[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]乙酸(0.60g，2.28mmol)于DMF(15ml)中的溶液中添加1-羟基苯并三唑(0.37g，2.73mmol)和TBTU
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐(0.88g，2.73mmol)于
DMF(15ml)中的溶液。添加三乙胺(0.95ml)和甲胺(1.2ml)且将反应混合物在室温下保持
搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩且使用逆相色谱纯化以提供硼酸酯/酸的混合
物，其以粗物质状态使用。MS：[MH+]276(酯)，[MH+]193(酸)。

[1069] 硼酸I19

[1070] (3-甲基哌嗪酮)苯基硼酸

[1071]

[1072] 向哌嗪-2-酮(0.2g，2mmol)于无水THF/DMSO(10ml∶2.5ml)中的溶液中添加(3-溴甲基苯基)硼酸、新戊二醇酯(0.45g，1.6mmol)、NaHCO3(0.34g，4mmol)和NaI(0.01g，
0.74mmol)。将反应混合物在回流下加热12小时，冷却且穿过C18逆相色谱柱以提供无色
胶状物，其以粗物质状态使用。MS：[MH+]235。

[1073] 硼酸酯I20

[1074] 1-(3-氨基-2，2-二氟-丙基)-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲

[1075] 步骤1：

[1076]

[1077] 在氮气氛下向二氟丙二酸二乙酯(5g，25.5mmol，1当量)于甲醇(15ml)中的溶液中添加于甲醇中的7N氨溶液(14.3ml，101.9mmol，4当量)。在完成反应后将混合
物在减压下浓缩。将粗混合物以汽油湿磨以提供呈白色固体状的2，2-二氟-丙二酰胺
3.44g(98％)。

[1078] 步骤2：

[1079]

[1080] 向于THF(26ml)中的2，2-二氟-丙二酰胺(1.34g，9.7mmol)中添加BH3.THF[于THF中的1M](58ml，58mmol)。将反应混合物在45℃下伴以搅拌加热过夜，在冰浴中冷却，
以2M HCl(26ml)处理，搅拌30分钟，在减压下浓缩且与MeOH一起再蒸发(3×)，以EtOH湿
+
磨，过滤且干燥以得到2，2-二氟-丙烷-1，3-二胺(0.92g)。MS：[M+H]111。

[1081] 步骤3：

[1082]

[1083] 向2-(3-异氰酸根基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环、频那醇酯(0.135g，0.55mmol)于THF(15ml)中的悬浮液中添加2，2-二氟-丙烷-1，3-二胺(0.4g，2.2mmol)和三乙胺(1.5ml，11mmol)，在环境温度下搅拌直至反应完成。将固体滤出，以THF+
洗涤，将滤液在减压下浓缩且干燥以得到标题化合物，以粗物质状态使用。MS：[M+H]356。

[1084] 硼酸I21

[1085] 2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-4-吡啶基硼酸

[1086]

[1087] 在0℃下，向NaH(0.4g，10mmol)于THF(20ml)中的悬浮液中添加4-羟基四氢吡喃(1.02ml，10mmol)。将反应混合物温至室温且搅拌30分钟，随后逐滴添加4-溴-2-氯吡啶
(0.89ml，8.0mmol)。将反应混合物搅拌18小时，随后以EtOH(1ml)中止，在CH2Cl2与H2O之间分溶且以CH2Cl2萃取(×2)。将有机物合并，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。通过管
+
柱色谱纯化以提供4-溴-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶。MS：[MH]258，260。

[1088]

[1089] 向于DMSO(5ml)中的4-溴-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶(0.2g，0.77mmol)(通过使N2鼓泡穿过来脱气)中添加4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，
3，2-二氧硼戊环(0.39g，1.55mmol)和乙酸钾(0.27g，2.31mmol)。添加PdCl2ddpf(0.028g，
0.04mmol)，将反应混合物再次脱气且随后在100℃下加热5小时。将化合物穿过C18逆相
+
色谱柱以提供所需产物，其以粗物质状态使用。MS：[MH]224。

[1090] 硼酸I22

[1091] 4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1092]

[1093] 向3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯酚(10.0g，45.4mmol，1.0当量)于NMP(100ml)中的溶液中添加Cs2CO3(44.4g，136.3mmol，3.0当量)和4-甲
烷磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.0g，68.2mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至
80℃且监控直至完成。将反应混合物冷却至室温，以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层连
续地以2N KOH、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。将目标分子通过管柱色谱(SiO2)、以5→30％EtOAc-汽油纯化以提供无色液体(9.5g)，其在静置时结晶。1H
NMR(400MHz，CDCl3)：7.42(1H，d)，7.37(1H，d)，7.31(1H，t)，7.03(1H，dd)，4.61-4.49(1H，m)，3.76-3.62(2H，m)，3.47-3.32(2H，m)，1.99-1.86(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)，1.49(9H，s)。

[1094] 硼酸酯I24

[1095] 1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2-二氟-乙基)-脲

[1096]

[1097] 其如程序I6中描述，以2，2-二氟乙基胺替代2，2，2-三氟乙基胺来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.64-7.53(2H，m)，7.48(1H，d)，7.35(1H，t)，6.46(1H，s)，5.88(1H，tt)，3.61(2H，td)，1.34(12H，s)。

[1098] 硼酸酯I25

[1099] 1-(2-氟-乙基)-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲

[1100]

[1101] 其如程序I6中描述，以2-氟乙基胺替代2，2，2-三氟乙基胺来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.60(1H，s)，7.55(1H，d)，7.50(1H，d)，7.34(1H，t)，4.51(2H，dt)，
3.56(2H，dt)，1.33(12H，s)。

[1102] 硼酸酯I26

[1103] (2-(3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

[1104]

[1105] 其如程序I6中描述，以(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯替代2，2，2-三6
氟乙基胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d)：8.59(1H，s)，7.77(1H，s)，7.47(1H，dt)，
7.26-7.17(2H，m)，6.84(1H，t)，6.16(1H，t)，3.18-3.07(2H，m)，3.07-2.95(2H，m)，
1.39(9H，s)，1.29(12H，s)。

[1106] 硼酸酯I27

[1107] (3-(3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-脲基)-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

[1108]

[1109] 在N2下、在室温下将(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.79ml，4.5mmol)缓慢添加至2-(3-异氰酸根基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环(1g，4.1mmol)于无水THF(8ml)中的搅拌溶液中。16小时之后，将挥发物在真空中移除且将残余物在EtOAc/
H2O之间分溶。将有机层以盐水洗涤(×1)，随后干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发以得到呈无色固体状的标题化合物(1.6g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.52(1H，s)，7.77(1H，s)，7.47(1H，dt)，7.25-7.17(2H，m)，6.80(1H，t)，6.08(1H，t)，3.13-3.02(2H，m)，3.02-2.89(2H，m)，
1.57-1.48(2H，m)，1.39(9H，s)，1.29(12H，s)。

[1110] 硼 酸 酯I28：1-[5-(4，4，5，5- 四甲 基 -[1，3，2]二 氧 硼 戊 环-2-基)- 吡啶-3-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1111]

[1112] 向于无水DMSO(3mL)中的1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(0.51g，1.72mmol)中添加双(频那醇根基)二硼(0.88g，3.45mmol)。将反应烧瓶以N2净
化且添加PdCl2dppf(40mg，0.05mmol)。将烧瓶再以N2净化且随后将反应在100℃下加热22
小时。冷却至室温之后，添加H2O(30mL)和EtOAc(30mL)且将两相分离。将有机相再以H2O
洗涤(2×35mL)。将有机相经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩且以粗物质状态用于后续反
应中。

[1113] 硼酸酯I29-(四氢-吡喃-4-基)-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-胺

[1114] 步骤1：(3-溴-苯基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺

[1115]

[1116] 向3-溴-苯基胺(0.54ml，5mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(0.5g，5mmol)于DCE(20ml)中的溶液中添加三乙酰氧基氢硼化钠(1.48g，7mmol)和乙酸(0.3g)。将混合
物搅拌18小时，随后以1N NaOH(10ml)中止。将混合物在Et2O与H2O之间分溶，将水层
再以Et2O萃取，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂以得到无色液体。
使用二氧化硅管柱色谱(0-80％EtOAc/己烷梯度)纯化提供呈白色固体状的标题化合物
+
(0.81g)。MS：[M+H]＝256，258。

[1117] 步骤2：(四 氢-吡喃-4-基)-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼 戊环-2-基)-苯基]-胺

[1118]

[1119] 向(3-溴-苯基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(0.2g，0.77mmol)于DMSO(5ml)中的溶液中添加双(频那醇根基)二硼(0.4g，1.55mmol)和乙酸钾(0.23g，2.31mmol)。将反应
去氧且添加PdCl2ddpf(28mg，39μmol)且将混合物再次去氧，随后搅拌且在N2下、在100℃下加热18小时。将粗反应混合物使用逆相二氧化硅色谱(于H2O中的0-100％MeCN)纯化
+
以提供呈淡褐色胶状的标题化合物(0.24g)。MS：[M+H]＝304。

[1120] 硼酸酯I30-N-乙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醚胺

[1121]

[1122] 向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸(0.2g，0.8mmol)于THF(6ml)中的溶液中添加EDAC(0.17g，0.88mmol)、HOAt(0.12g，0.88mol)和三乙胺
(0.1ml，0.8mmol)。添加乙胺(0.4g，0.8mmol)且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将
反应混合物在CH2Cl2与5％柠檬酸之间分溶，将有机层分离且以饱和碳酸氢盐、盐水洗涤，+
干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将粗残余物直接用于下一反应中。MS：[M+H]＝
276。

[1123] 硼酸酯I31-N-氮杂环丁烷-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

[1124]

[1125] 程序如I30，以氮杂环丁烷替代乙胺。MS：[M+H]+＝288。

[1126] 硼酸酯I32-{2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

[1127]+

[1128] 程序如I30，以N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯替代乙胺。MS：[M+H]＝391。

[1129] 硼酸酯I33-N-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

[1130]

[1131] 程序如I30，以异丙胺替代乙胺。MS：[M+H]+＝290。

[1132] 硼酸酯I34-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)-苯基}-甲酮

[1133]

[1134] 程序如I30，以1-乙基-哌嗪替代乙胺。MS：[M+H]+＝345。

[1135] 硼酸酯I35-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

[1136]

[1137] 程序如I30，以[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯替代乙胺。MS：[M+H]+＝431。

[1138] 硼酸酯I36-2-(3-异丙氧基-5-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环

[1139] 步骤1

[1140]

[1141] 在室温下向3-溴-5-硝基-苯酚(0.40g，1.83mmol)和K2CO3(0.51g，3.67mmol)于无水DMF(2ml)中的混合物中添加异丙基碘(0.37ml，3.70mmol)且将反应混合物保持搅拌
18小时。将反应混合物在EtOAc/H2O之间分溶。将有机层以水(×1)、盐水(×1)洗涤，干
燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(2-5％于汽油中
的EtOAc)纯化以提供呈棕色油状的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.94(1H，t)，7.67(1H，t)，7.36(1H，t)，4.71-4.57(1H，m)，1.40(6H，d)。

[1142] 步骤2

[1143]

[1144] 根据I8中概述的程序制备，不执行纯化且粗物质直接用于下一步骤。

[1145] 硼酸酯I37-3-硝基-5-(4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-甲醇

[1146] 步骤1

[1147]

[1148] 在氮气氛下、经40分钟时段将BH3.THF(于THF中的1.0M，100ml)逐滴添加至3-溴-5-硝基-苯甲酸(15.0g，61mmol)于无水THF(100ml)中的搅拌溶液中。在室温下将反
应混合物搅拌过夜，随后倾入饱和NaHCO3(aq)中。将Et2O添加至反应中且将所得混合物搅拌
20分钟，随后分溶。将水层以Et2O萃取(×2)，将有机洗脱部分合并，随后以1N NaOH(×1)、盐水(×1)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色
谱(10-30％于汽油中的EtOAc)纯化以提供淡黄色固体(1.97g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
8.31(1H，s)，8.20(1H，s)，7.89(1H，s)，4.84(2H，s)。

[1149] 步骤2

[1150]

[1151] 根据I8中概述的程序制备，不执行纯化且粗物质直接用于下一步骤。

[1152] 硼酸酯I38-1-[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1153] 步骤1

[1154]

[1155] 在氮气氛下、在0℃下将2-氯-1-氟-4-异氰酸根基-苯(5.0g，29mmol)缓慢添加至2，2，2-三氟乙胺(12ml，150mmol)于无水THF(40ml)中的搅拌溶液中。1小时之后，使反应混合物温至室温且搅拌18小时。将溶剂在真空中移除且残余物以Et2O湿磨以得到无
色固体(6.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.95(1H，s)，7.75(1H，dd)，7.36-7.21(2H，m)，
6.85(1H，s)，3.99-3.84(2H，m)。

[1156] 步骤2

[1157]

[1158] 根据I8中概述的程序，以Pd2dba3和S-Phos替代PdCl2ddpf来制备。在水溶液处理之后通过以汽油湿磨来分离产物(1.4g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.82(1H，s)，7.72(1H，dd)，7.52(1H，ddd)，7.05(1H，t)，6.67(1H，t)，3.98-3.83(2H，m)，1.30(12H，s)。

[1159] 硼酸酯I39-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基胺

[1160]

[1161] 根据I8中概述的程序制备，不执行纯化且粗物质直接用于下一步骤。

[1162] 硼酸I40-1-二甲基氨磺酰基-1H-吡唑-4-硼酸

[1163] 步骤1-4-溴-吡唑-1-磺酸二甲基酰胺

[1164]

[1165] 在室温下向4-溴吡唑(2.20g，15mmol)和DABCO(1.85g，16.5mmol)于无水MeCN(15ml)中的溶液中添加二甲基氨磺酰基氯(1.61ml，15mmol)。将反应混合物搅拌20
小时，随后在1N HCl(aq)与EtOAc之间分溶。将水层以EtOAc萃取(×2)，合并有机物，以
盐水洗涤(×1)，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂以提供无色液体(3.79g)。1H
NMR(400MHz，CDCl3)：8.00(1H，s)，7.70(1H，s)，2.99(6H，s)。

[1166] 步骤2-1-二甲基氨磺酰基-1H-吡唑-4-硼酸

[1167]

[1168] 将甲基锂(于Et2O中的1.6M，12.2ml，19.5mmol)添加至4-溴-吡唑-1-磺酸二甲基酰胺(3.18g，14.9mmol)和硼酸三乙酯(3.80ml，22.3mmol)于无水THF(40ml)中的搅
拌溶液中以使得内部温度保持＜-60℃。30分钟之后，使反应温至室温且搅拌18小时。将
反应以2N HCl(25ml)中止，随后以EtOAc萃取(×3)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将物质通过二氧化硅管柱色谱纯化以提供无色胶状物(2.1g)。MS：
+
[M+H]＝220。

[1169] 硼酸酯I41-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-2-三氟甲基-吡啶

[1170]

[1171] 根据I8中概述的程序制备，不执行纯化且粗物质直接用于下一步骤(1.25g)。6
1HNMR(400MHz，DMSO-d)：8.93(1H，s)，8.29(1H，d)，7.91(1H，d)，1.34(12H，s)。

[1172] 硼酸酯I42-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯

[1173]

[1174] 根据I8中概述的程序制备，不执行纯化且粗物质直接用于下一步骤(3.1g)。1H6
NMR(400MHz，DMSO-d)：8.88(1H，dd)，8.21(1H，dd)，8.06(1H，dd)，3.90(3H，s)，1.34(12H，s)。

[1175] 程序J1-形成HCl盐

[1176] 1-(3-[7-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基)-3-乙基-脲二盐酸盐

[1177]

[1178] 将1-(3-{7-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-乙基-脲(0.01g)于EtOH(2ml)中的悬浮液以饱和EtOAc/HCl处理。搅拌反应直
至全部溶解，随后在减压下浓缩且将残余物以乙醚湿磨且干燥以得到(0.007g)产物。MS：
[M+H]+400。

[1179] 程序J2

[1180] 步骤1：[2-(3-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

[1181]

[1182] 在N2下、在0℃下将咪唑-1-基-(3H-吡咯-3-基)-甲酮(240mg，1.5mmol)添加至3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(450mg，1.5mmol)于
THF(10ml)中的搅拌溶液中。在此温度下搅拌混合物2小时且随后在室温下搅拌3小时。将
一半反应混合物转移至独立烧瓶中且以(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(320mg，2mmol)
处理。于室温下搅拌混合物16小时。将挥发物在真空中移除且将残余物使用二氧化硅色
+
谱(2→4％2M NH3-MeOH/CH2Cl2)纯化以得到标题化合物(85mg，发泡体)。MS：[M+H]490。

[1183] 步骤2：1-(2-氨 基-乙基)-3-(3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基)-脲

[1184]

[1185] 在℃下，将三氟乙酸(1ml)添加至[2-(3-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.17mmol)于CH2Cl2(2ml)
中的搅拌溶液中。1小时之后，将挥发物在真空中移除且将残余物通过制备型HPLC纯化以
得到标题化合物(10mg，固体)。

[1186] 合成吡唑并[1，5-a]嘧啶的一般流程

[1187]

[1188] 制备(或程序)K-一般环形成

[1189]

[1190] 向2-溴-丙二醛(12.8g，80mmol)于EtOH(150ml)中的溶液中添加3-氨基吡唑(6g，37mmol)，接着添加冰乙酸(10ml)。将混合物回流4小时，随后使其冷却，将固体滤出且在减压下蒸发滤液。将残余物在1M NaOH(50ml)与EtOAc(200ml)之间分溶[滤出一些不
溶性物质]。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩。将固体自MeOH中
再结晶，在温热状态下过滤且再以MeOH洗涤且干燥以提供4.5g产物。
+

[1191] MS：[M+H]198。

[1192] 制备(或程序)K1

[1193]

[1194] 条件与制备K(以上)相同但以2-(4-氟-苯基)-丙二醛替换2-溴-丙二醛。

[1195] 制备(或程序)L-铃木反应

[1196]

[1197] 向6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.5g，2.5mmol)于DME(10ml)中的溶液中添加4-氟苯基硼酸(0.46g，3.25mmol)和2M Na2CO3(10ml)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，
接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.130g，0.11mmol)。将混合物在70℃下加热过夜，随后以水
稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩。以EtOAc湿磨残余物，过滤，且将固体以更多EtOAc洗涤，随后干燥以提供(0.16g)产物。在减压下浓缩滤液。将产物通过管柱色谱以Biotage纯化(SiO2，以5％EtOAC-汽油-50％EtOAC-汽
+
油洗脱)以再提供0.223g产物。MS：[M+H]214。

[1198] 制备(或程序)M-碘化

[1199]

[1200] 方法如一般路径A程序2(A2)中描述。

[1201] 制备(或程序)N-3位处的铃木反应

[1202]

[1203] 方法如一般路径A程序3b(A3b)中描述。

[1204] 一般程序O苯并咪唑模板

[1205] 程序O1：N-(4-溴-2-硝基-苯基)-苯-1，3-二胺

[1206]

[1207] 将4-溴-1-氟-2-硝基-苯(1.14ml，9.25mmol)、苯-1，3-二胺(1.96g，18.1mmol)和DIPEA(1.93ml，11.1mmol)于无水NMP(5ml)中的混合物通过排空/填充N2来去氧(×3)，
随后搅拌且在N2下在120℃下加热18小时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc与0.5N
HCl之间分溶。将有机层以H2O(×1)、盐水(×1)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将
残余物通过二氧化硅色谱(10→40％EtOAc/汽油)纯化以得到呈红色固体状的标题化合
物(1.8g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.28(1H，s)，8.20(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.07(1H，t)，6.49(1H，s)，6.48-6.39(2H，m)，5.24(2H，s)。

[1208] 程序O2：N-(4′-氟-3-硝基-联苯-4-基)-苯-1，3-二胺

[1209]

[1210] 向PdCl2dppf(210mg，0.29mmol)、N-(4-溴-2-硝基-苯基)-苯-1，3-二胺(程序O1，1.8g，5.8mmol)和4-氟苯基硼酸(975mg，7.0mmol)于DME(10ml)中的混合物中添
加2N Na2CO3(10ml)。将反应通过排空/填充N2来去氧(×3)，随后搅拌且在N2下、在90℃
下加热18小时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc/H2O之间分溶且随后经Celite过滤。
将有机层以H2O(×1)、盐水(×1)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物通过二
氧化硅色谱(10→50％EtOAc/汽油)纯化以得到呈暗红色/棕色固体状的标题化合物
(1.66g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.30(1H，s)，8.32(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.72(2H，dd)，
7.35-7.24(3H，m)，7.08(1H，t)，6.54(1H，s)，6.47(2H，t)，5.25(2H，s)。

[1211] 程序O3：N*4*-(3-氨基-苯基)-4′-氟-联苯-3，4-二胺

[1212]

[1213] 在大气压下，将N-(4′-氟-3-硝基-联苯-4-基)-苯-1，3-二胺(程序O2，1.66g，5.1mmol)在EtOH/AcOH(3∶1，40ml)中经10％Pd/C(300mg)氢化直至氢消耗停止。
将催化剂通过过滤移除-以EtOH洗涤。将挥发物在真空中移除且将残余物与PhMe共沸以
得到标题化合物。此物质立刻用于下一步骤中。

[1214] 程序O4：3-[5-(4-氟-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基胺

[1215]

[1216] 搅拌N*4*-(3-氨基-苯基)-4′-氟-联苯-3，4-二胺(程序O3，约5.1mmol)于原甲酸三甲酯(30ml)中的溶液且在N2下在120℃下加热10小时。将挥发物在真空中移
除且使残余物溶解于EtOH(30ml)中且以浓HCl(2ml)处理，随后搅拌且在回流下加热3小
时。冷却至室温之后，将混合物浓缩至约2ml，随后以H2O稀释。添加NaHCO3(饱和)以得到
约pH7.5。将固体溶解于CH2Cl2中。将有机层干燥且蒸发。通过二氧化硅色谱(0％→1％
→2％2M NH3-MeOH/CH2Cl2)纯化残余物。随后将物质以Et2O湿磨以得到呈灰白色固体状
的标题化合物(890mg)。

[1217] 程序O5：1-{3-[5-(4-氟-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1218]

[1219] 搅拌3-[5-(4-氟-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基胺(150mg，0.5mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(105mg，0.52mmol)于无水THF(5ml)中的溶液且在N2下、在60℃下加热3小
时。冷却至室温之后，添加DIPEA(250μl，1.5mmol)和2，2，2-三氟乙基胺(80μl，1.0mmol)且将溶液在室温下搅拌16小时。将挥发物在真空中移除且使残余物溶解于CH2Cl2中且装
载于SCX滤筒上。将滤筒以MeOH洗脱以移除苯酚且随后以2MNH3-MeOH洗脱得到产物。将
洗脱部分蒸发且将残余物以Et2O湿磨以得到呈无色固体状的标题化合物(180mg)。

[1220] 程序O6：盐形成；1-{3-[5-(4-氟-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐

[1221] 以氯化氢的EtOAc溶液处理1-{3-[5-(4-氟-苯基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(程序O5)于MeOH中的悬浮液。收集固体且在真空下干
燥。

[1222] 一般程序P：氮杂苯并咪唑模板

[1223] 制备P1：N-(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-苯-1，3-二胺

[1224]

[1225] 搅拌5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(2.4g，10.1mmol)、苯-1，3-二胺(2.7g，25mmol)和DIPEA(5.3ml，30mmol)于无水NMP(20ml)中的混合物且在N2下、在120℃下加热2小时。
冷却至室温之后，将混合物在EtOAc与H2O之间分溶。将有机层以盐水洗涤(×1)，随后干
燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物通过二氧化硅色谱(10→50％EtOAc/汽油)纯化以得
到呈红色固体状的标题化合物(2.5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.78(1H，s)，8.66(1H，d)，8.60(1H，d)，7.00(1H，t)，6.83-6.71(2H，m)，6.39(1H，d)，5.13(2H，s)。

[1226] 制备P2：N-[5-(4-氟-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基]-苯-1，3-二胺

[1227]

[1228] 将PdCl2dppf(300mg，0.4mmol)、N-(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-苯-1，3-二胺(制备P1，2.5g，8.2mmol)和4-氟苯基硼酸(1.4g，10mmol)于DME(16ml)和2N Na2CO3(16ml)中的混合物通过排空/填充N2来去氧(×3)，随后搅拌且在N2下、在80℃下加热4小
时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc/H2O之间分溶且随后经Celite过滤。以盐水洗
涤(×1)有机层，随后干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物通过二氧化硅色谱(10→50％
EtOAc/汽油)纯化以得到呈暗红色/棕色固体状的标题化合物(1.66g)。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)：9.85(1H，s)，8.87(1H，d)，8.70(1H，d)，7.82(2H，dd)，7.33(2H，t)，7.02(1H，t)，
6.92-6.81(2H，m)，6.40(1H，d)，5.15(2H，s)。

[1229] 制备P3：3-[6-(4-氟-苯基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-苯基胺

[1230]

[1231] 在室温下，将锌粉(9.3g，142mmol)添加至N-[5-(4-氟-苯基)-3-硝基-吡啶-2-基]-苯-1，3-二胺(2.3g，7.1mmol)于AcOH(35ml)中的搅拌溶液中。放热消退之
后，搅拌反应且在60℃下加热3小时。使混合物冷却至室温，随后经Celite过滤-以乙酸
(约150ml)洗涤。蒸发滤液且将残余物与甲苯共沸(×2)。将残余物溶解于原甲酸三甲
酯(50ml)中且随后搅拌且在N2下、在回流下加热1小时。冷却至室温之后，在真空中移除
挥发物。将残余物溶解于EtOH(100ml)中。添加浓HCl(4ml)且将混合物在回流下加热2
小时。冷却之后，将混合物浓缩至约4ml且以饱和NaHCO3水溶液碱化。以CH2Cl2萃取含水
混合物(×3)。将经合并的萃取物干燥(MgSO4)、过滤且蒸发。将残余物通过二氧化硅色谱
(40→100％EtOAc/汽油)纯化以得到标题化合物(0.86g)。

[1232] 一般程序R-脲形成

[1233] 程序R1

[1234] 1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-3-(3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}脲

[1235]

[1236] 向3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基胺(0.1g，0.33mmol)于CH2Cl2(7ml)中的溶液中添加CDI(0.054g，0.33mmol)且在环境温度下搅拌5小时。向沉
淀物中添加(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基)-甲基胺(0.04ml，0.33mmol)且将反应
在50℃下加热过夜。以饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应，将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且+
在减压下浓缩且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(8mg)。MS：[M+H]461。

[1237] 程序R2：

[1238]

[1239] 将1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-3-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲(0.02g)以饱和EtOAc/HCl(3ml)和MeOH(0.5ml)处
+
理，在环境温度下搅拌过夜，在减压下浓缩以得到标题化合物(12mg)。MS：[M+H]421。

[1240] 程序S

[1241] 1-(3-(7-[6-氧代-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐

[1242]

[1243] 一般路径A，程序A3b，使用1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲，程序A4b，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸。

[1244] 向 于 DCE(10ml)中 的1-{3-[7-(6-甲 氧 基 -吡 啶-3-基 )-咪 唑 并 [1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(0.187g，0.226mmol)中添加
PBr3(0.174ml)。将反应在80℃下加热3小时，随后在EtOAc与水之间分溶，滤出不溶
性物质且干燥以得到1-{3-[7-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡
啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(0.12g)。MS：[M+H]+428。

[1245] 向于DMF(1.5ml)中的1-{3-[7-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(0.12g，0.63mmol)中添加
N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(0.125g，0.63mmol)、Cs2CO3(0.32g，0.98mmol)和Nal(0.095g，
0.63mmol)。将反应在80℃下加热48小时，随后在EtOAc与水之间分溶，将有机层以盐水洗
涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(16mg)。MS：[M+H]+553。

[1246] 程序T

[1247] 1-(3-{7-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1248]

[1249] 向1-(3-{7-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(50mg，98μmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加乙醯氯
(6.3μl，82μmol)和Et3N(14μl)。在室温下搅拌反应3小时，随后在EtOAc与H2O之间分
溶。将水层再次以EtOAc萃取，合并有机物，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(17.5mg)。

[1250] 卤基-单体形成U

[1251] 程序U2：1-(5-溴-吡啶-3-基)-3-乙基-脲

[1252]

[1253] 搅拌EtNCO(1.6ml，20mmol)和5-溴-吡啶-3-基胺(1.73g，10mmol)于DME(10ml)中的混合物且在N2下、在60℃下加热。2小时之后，再添加EtNCO(1.6ml，20mmol)的等分
试样且在60℃下再搅拌混合物16小时。冷却至室温之后，蒸发混合物。将残余物以EtOAc
湿磨。通过过滤收集固体且在真空下干燥以得到呈无色固体状的标题化合物(2.2g)。1H
NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.85(1H，s)，8.43(1H，d)，8.27(1H，t)，8.21(1H，d)，6.39(1H，t)，
3.19-3.05(2H，m)，1.06(3H，t)。

[1254] 程序U3：1-(5-溴-吡啶-3-基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1255]

[1256] 搅拌5-溴-吡啶-3-基胺(1.73g，10mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(2.2g，11mmol)于无水THF(40ml)中的溶液且在N2下、在60℃下加热3小时。冷却至室温之后，
添加DIPEA(5.2ml，30mmol)和2，2，2-三氟乙胺(1.6ml，20mmol)且将溶液在室温下搅拌
16小时。将挥发物在真空中移除且在EtOAc与1N NaOH之间分溶残余物。将有机层以
H2O(×1)和盐水(×1)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物以CH2Cl2湿磨。通
过过滤收集固体，以Et2O洗涤且在真空下干燥以得到呈无色固体状的标题化合物(1.7g)。
6
1H NMR(400MHz，DMSO-d)：9.18(1H，s)，8.49(1H，d)，8.28(1H，d)，8.25(1H，t)，7.06(11-1，t)，3.99-3.88(2H，m)。

[1257] 程序U4：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1258]

[1259] 向于THF(35mL)中的氯甲酸4-硝基苯基酯(2.91g，14.5mmol)中添加4-氨基-2-氯吡啶(2.08g，16.2mmol)且在60℃下搅拌反应2小时。冷却至室温之后，添加2，
2，2-三氟乙胺(1.26mL，15.9mmol)和DIPEA(7.5mL，43.4mmol)且在室温下搅拌反应18小
时。在真空中浓缩反应且将残余物在1M NaOH(40mL)与EtOAc(2×50ml)之间分溶。将经
合并的有机相以盐水(60mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将所得黄色固体
悬浮于CH2Cl2中，过滤且以CH2Cl2洗涤以得到呈浅黄色固体状的产物(1.72g)。

[1260] 程序U5：1-(4-氯-吡啶-2-基)-3-乙基-脲

[1261]

[1262] 向于THF(20mL)中的2-氨基-4-氯吡啶(1.02g，7.9mmol)中添加异氰酸乙酯(0.69ml，8.69mmol)且在55℃下加热反应18小时。在真空中浓缩反应。将所得白色固体
悬浮于EtOAc中且过滤以得到呈白色固体状的产物(0.79g)。

[1263] 程序U6：2-(4-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇

[1264]

[1265] 在N2下、在0℃下将4-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(1.08g，5mmol)于无水THF(10ml)中的溶液缓慢添加至MeMgBr(于Et2O中的3M，4.2ml，12.6mmol)于无水THF(20ml)中的搅
拌溶液中。在此温度下1小时之后移除冷却浴且在室温下搅拌混合物2小时。将反应以
饱和NaHCO3水溶液中止，随后在EtOAc/H2O之间分溶。以EtOAc萃取水层(×2)。将经合
并的萃取物以H2O(×1)、盐水(×1)洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。将残余物通过
1
二氧化硅色谱：5→25％EtOAc/己烷纯化以得到呈无色液体状的标题化合物(518mg)。H
NMR(400MHz，CDCl3)：8.36(1H，d)，7.60(1H，d)，7.39(1H，dd)，4.52(1H，s)，1.56(6H，s)。

[1266] 程序U7-2-溴-[1，3，4]噻二唑

[1267]

[1268] 向[1，3，4]噻二唑-2-基胺(1g，9.89mmol)中添加48％HBr水溶液(10ml)和H2O(10ml)。使用冰浴冷却反应混合物至0℃，添加CuBr(142mg，0.99mmol)且随后逐滴添加亚硝酸钠(0.682mg，9.89mmol)于H2O(10ml)中的溶液且将混合物搅拌10分钟。经30分钟
使反应混合物逐渐升温至室温历，随后添加碳酸氢盐的饱和溶液直至混合物的pH值达到
8.0。将水层以EtOAc萃取(×3)，合并有机物，干燥((MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂以
得到浅黄色固体(1g)，其直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.63(1H，s)。

[1269] 程序U8-2-溴-5-甲氧基甲基-[1，3，4]噻二唑

[1270]

[1271] 经30分钟向使用冰/盐浴冷却至约-7℃的48％HBr水溶液(2.7ml)和CuBr(20mg，0.14mmol)的搅拌混合物中逐份添加5-甲氧基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基
胺(348mg，2.4mmol)和亚硝酸钠(0.759g，11mmol)的混合物。将反应混合物在-7℃下搅
拌1小时且随后在室温下再搅拌1.5小时。随后使用10M NaOH中和混合物，以饱和焦亚
硫酸钠溶液(5ml)处理，加热至60℃历时30分钟，随后中和。将反应混合物以环己烷萃取
(×2)，合并有机洗脱部分，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂以得到产物(123mg)。
+
MS：[M+H]209，211。

[1272] 程序U9-2-溴-4，5-二甲基-噻唑

[1273]

[1274] 在0℃下向4，5-二甲基-噻唑(5.00g，44.3mmol)于CHCl3(125ml)中的溶液中逐滴添加溴(6.8ml，0.132mol)。使反应温至室温且搅拌5小时，随后以硫代硫酸钠水溶液
处理。将各层分离且再以CHCl3萃取水溶液。合并有机洗脱部分，相继以H2O和盐水洗涤，
干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱、以于己烷中的
2-10％EtOAc梯度洗脱纯化以提供1.2g产物。MS：[M+Hf 192，194。

[1275] 程序U10-4-溴-1，2，5-三甲基-1H-咪唑

[1276]

[1277] 在氩气氛下，将2，4-二溴-1，5-二甲基-1H-咪唑(1.25g，4.9mmol)溶解于THF(25ml)中且将溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(2ml的于己烷中的2.5M溶
液，5mmol)，以使得内部温度保持在-70℃下。将所得溶液搅拌15分钟，随后添加碘甲烷
(0.62ml，10mmol)且使反应温至0℃且搅拌1小时。添加2N HCl(3mL)且将挥发物在真空
中移除。将残余物在水与CH2Cl2之间分溶且将含水萃取物以2N NaOH调节至pH8，随后以
CH2Cl2萃取(×4)。将有机萃取物通过穿过相分离滤筒来干燥且在真空中浓缩。将残余物
+
通过制备型HPLC纯化以生成呈浅黄色固体状的产物(85mg)。MS：[M+H]＝189，191。

[1278] 程序U11-3-溴-[1，2，4]-噻二唑

[1279]

[1280] 如程序U7中描述，以[1，2，4]噻二唑-3-基胺替换[1，3，4]噻二唑-2-基胺来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(1H，s)。

[1281] 一般路径V

[1282]

[1283] 程序V1-碘化

[1284]

[1285] 方法如一般路径A程序2(A2)中描述。

[1286] 程序V2-形成6-(4-氟-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶

[1287]

[1288] 向于无水DMSO(4mL)中的6-(4-氟-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.69g，2.02mmol)中添加双(频那醇根基)二硼(1.03g，4.07mmol)和KOAc(0.63g，6.38mmol)。
将反应烧瓶以N2净化且添加PdCl2dppf(82mg，0.11mmol)。将反应烧瓶再以N2净化且随后
在100℃下加热3小时。冷却至室温之后，添加EtOAc(30mL)和H2O(30mL)且过滤不溶性
物质。保留滤液且将有机相与水相分离。将水相以EtOAc(25mL)再萃取。将合并有机相经
MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将固体以Et2O湿磨以提供呈棕色固体状的标题化合物
(0.35g)。

[1289] 程序V3b-铃木反应

[1290] 1-乙基-3-(2-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-吡啶-4-基)-脲

[1291]

[1292] 在N2下、在室温下将K3PO4(640mg，3mmol) 于H2O(2ml)中的溶液添加至6-(4-氟-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑并[1，5-a]嘧
啶(330mg，0.97mmol)和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-乙基-脲(程序U4，420mg，2.1mmol)
于二噁烷(8ml)中的搅拌混合物中。将混合物通过排空/填充N2来去氧(×2)，添加
PdCl2dppf(40mg，0.05mmol)且将混合物再次去氧(×3)。搅拌反应且在90℃下加热18小
时。冷却至室温之后，在CH2Cl2/H2O之间分溶反应。将水层以CH2Cl2萃取(×1)。干燥经合
并的萃取物，随后蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物
(68mg)。

[1293] 程序W：赫克反应(Heck Reaction)

[1294] 5-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-吡啶-3-基胺

[1295]

[1296] 向于DMF(2mL)中的7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.1093g，0.52mmol)和3-氨基-5-溴吡啶(0.181g，1.05mmol)中添加0.5M K2CO3(2.06mL，1.03mmol)。将反应
容器以N2净化且添加Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)。将容器再以N2净化且随后在微波中在
120℃下加热30分钟。再添加3-氨基-5-溴吡啶(0.13g，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(43mg，
0.037mmol)且将反应在微波中在140℃下加热1小时。过滤固体且在真空中浓缩滤液。将
残余物于H2O(20ml)与EtOAc(2×20ml)之间分溶。将经合并的有机相经MgSO4干燥，过滤
且在真空中浓缩且产物以粗物质状态用于后续反应中。

[1297] 程序XX

[1298] (2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基)氯化物

[1299]

[1300] 向在冰浴中冷却的2，2，2-三氟乙胺(3.9ml，4.9mmol)中缓慢逐滴添加于CH3CN(15ml)中的硫酰氯(8ml)。观察到固体自反应混合物中沉淀。在42℃下搅拌反应过
夜，将固体滤出且在减压下浓缩滤液，以甲苯再蒸发且以粗物质状态使用。

[1301] 合成咪唑并[1，2-c]嘧啶模板的一般程序

[1302]

[1303] 程序X-咪唑并[1，2c]嘧啶的一般路径

[1304] 制备X1-铃木偶合

[1305]

[1306] 向6-氯-嘧啶-4-基胺(0.5g，3.87mmol)于二噁烷(15ml)中的溶液中添加4-氟苯基硼酸(0.7g，5.00mmol)和K3PO4(2.87g，13.55mmol)于H2O中的溶液。将反应混合物去
氧，添加双(三苯膦)氯化钯(II)(54mg)且在50℃下将反应混合物加热4小时。将反应混
合物在EtOAc与H2O之间分溶，以EtOAc洗涤水层，合并有机物，干燥(MgSO4)，过滤且在真
空中移除溶剂。将残余物以EtOAc湿磨以提供产物(0.47g)。MS：[M+H]+190。

[1307] 程序X2-环形成

[1308]

[1309] 条件与制备A1相同的。

[1310] 程序X3-杂环的溴化

[1311]

[1312] 向于乙酸(2ml)中的7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶(120mg，0.56mmol)中添加乙酸钠(69mg，0.84mmol)，随后添加溴(29μl，0.62mmol)于乙酸(0.1ml)中的溶液
且在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在EtOAc与饱和碳酸氢盐之间分溶，以
EtOAc洗涤水层，合并有机物，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂以提供产物(40mg)。MS：
+
[M+H]292，294。

[1313] 程序X4-铃木偶合

[1314]

[1315] 如在程序A3b中，以THF替代DME来制备。

[1316] 制备Y-合成咪唑并[1，2-a]吡嗪模板的一般程序

[1317]

[1318] 制备Y1-6-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪

[1319]

[1320] 方法如一般路径A程序A4b中描述，使用4-氟苯基硼酸。

[1321] 制备Y2-6-(4-氟-苯基)-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡嗪

[1322]

[1323] 方法如一般路径A程序2中描述。

[1324] 制备Y3-1-{3-[6-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1325]

[1326] 方法如A4b，使用I6 1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲且以Na2CO3替代K3PO4。

[1327] 程序Z-1，1，1-三氟-2-异氰酸根基-乙烷

[1328]

[1329] 向3，3，3-三氟-丙酸(0.14ml，1.56mmol)于甲苯(5ml)中的溶液中添加DPPA(0.47g，1.72mmol)且在110℃下将反应混合物加热2.5小时，随后冷却至室温。添加
三乙胺(0.24ml，1.72mmol)且在70℃下将混合物加热18小时。反应溶液以粗物质状态使
用。MS：[M+H]+361。

[1330] 程序AA-1-{3-[7-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1331]

[1332] a) 3-[3-[3-(2，2，2-三氟乙基)脲基]-苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰胺

[1333]

[1334] 向7-酰胺基-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量)(以与程序A1和A2相似的方式使用4-酰胺基-吡啶-2-基胺来制备)于DME中的溶液中添加1-[3-(4，4，5，5-四
甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(1.2当量)、1M
Na2CO3(8当量)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.05当
量)。在80℃下将混合物加热过夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，
干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将产物通过以Et2O湿磨或通过二氧化硅管柱色谱(0→50％
MeOH/Et2O)纯化。

[1335] b) 3-(3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基酰胺

[1336]

[1337] 向3-[3-[3-(2，2，2-三氟乙基)脲基]-苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰胺(20mg，0.053mmol)于无水DMF(0.5ml)中的搅拌溶液中添加Bredereck试剂(25μl，
0.12mmol)且将反应混合物搅拌1小时。将Et2O添加至反应中且滤出所得沉淀。将沉
淀再溶解于MeOH中，转移至烧瓶中且在真空中移除溶剂以提供浅黄色固体(17mg)。MS：
+
[M+H]433。

[1338] c) 1-(3-[7-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1339]

[1340] 向3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基酰胺(17mg，0.04mmol)于乙酸(0.5ml)中的搅拌溶液中
添加水合肼(5μL，0.1mmol)。将反应混合物在90℃下加热30分钟，随后冷却至室温。在
真空中移除挥发物且将残余物与甲苯共沸。将残余物以Et2O湿磨提供粉红色固体(12mg)。
+
MS：[M+H]402。

[1341] 程序AB-1-[3-(7-噁唑-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1342] a) 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-甲醇

[1343]

[1344] 向(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇(0.40g，3.3mmol)于EtOH中的溶液中添加NaHCO3(0.56g，6.67mmol)，接着添加氯乙醛(0.81ml，5.0mmol)。将混合物回流2小时。在真空中移除溶剂且将粗混合物在水与EtOAc之间分溶。将水层再以EtOAc萃取，合并有机物，
干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将残余物使用二氧化硅管柱色谱(0-50％MeOH/Et2O)
+
纯化以提供0.40g产物。MS：[M+H]＝149。

[1345] b) (3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-甲醇

[1346]

[1347] 使用程序A2中概述的方法制备。

[1348] c) 1-[3-(7-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1349]

[1350] 使用A3b中概述的方法制备。

[1351] d) 1-[3-(7-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1352]

[1353] 向具有筛(3g)的1-[3-(7-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(1.42g，3.90mmol)和NMO(1.38，11.7mmol)于CH2Cl2(30ml)中的溶
液中添加TPAP(0.14g，0.38mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌18小时，随后过滤以移除筛。将有机层以H2O洗涤(×2)、干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化
+
硅管柱色谱(0-60％于Et2O中的MeOH)纯化以提供产物(0.2g)。MS：[M+H]＝363。

[1354] e) 1-[3-(7-噁唑-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1355]

[1356] 在80℃下，将1-[3-(7-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(15mg，0.04mmol)、碳酸钾(11mg，0.08mmol)和TosMic(9.7mg，
0.05mmol)的溶液在MeOH(2ml)中加热3小时。将反应混合物使用C18 SPE滤筒，以水洗涤
+
且以MeOH洗脱所需化合物来纯化。在真空中移除溶剂提供标题化合物(6mg)。MS：[M+H]
＝402。

[1357] 程序AC-1-{3-[7-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1358]

[1359] a) 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰胺

[1360]

[1361] 如程序A1中描述使用2-氨基异烟酰胺制备。MS：[M+H]+162。

[1362] b) 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈

[1363]

[1364] 向咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰胺(38mg，0.24mmol)和三乙胺(0.066ml，0.47mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.39，2.83mmol)。在室温下将
反应混合物搅拌2小时，随后将粗混合物装载于SCX SPE滤筒上，以MeOH洗涤且以2MNHa/
MeOH洗脱产物。在真空中移除溶剂提供标题化合物(32mg)。MS：[M+H]+143。

[1365] c) 3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈

[1366]

[1367] 方法如程序A2中描述，使用咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈。MS：[M+H]+270。

[1368] d) 1-[3-(7-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1369]

[1370] 方法如程序A3b中描述，使用3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈。通过逆相HPLC纯化以提供呈白色固体状的产物。MS：[M+H]+360。

[1371] e) 1-(3-[7-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1372]

[1373] 将1-[3-(7-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(65mg，0.18mmol)、叠氮化钠(14mg，0.19mmol)和氯化铵(11mg，0.20mmol)溶解于
DMF(2ml)中且在90℃下加热18小时。冷却反应混合物，在真空中移除溶剂且使用逆相HPLC
+
纯化粗反应混合物。此举提供呈白色固体状的标题化合物(14mg)。MS：[M+H]403。

[1374] 程序AE：S-烷基化三唑

[1375] 步骤a)1-(3-[7-(5-巯基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1376]

[1377] 将1-[3-(7-肼基羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(200mg，0.51mmol)和异硫氰酸甲酯(37mg，0.57mmol)的溶液溶解于EtOH(6ml)
中且在70℃下加热过夜。使反应混合物冷却，置于冰浴中，接着形成沉淀物。滤出固体，以+
EtOAc和Et2O洗涤且随后干燥以提供标题化合物(72mg)。MS：[M+H]＝448。

[1378] 步骤b)1-{3-[7-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲甲酸盐

[1379]

[1380] 向1-{3-[7-(5-巯基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(72mg，0.16mmol)于EtOH(3ml)中的溶
液中添加KOH(10mg，0.18mmol)和碘甲烷(20μl，0.16mmol)且在室温下搅拌反应混合物过
夜。将反应混合物置放于冰浴中且滤出所形成的沉淀物。将沉淀物通过逆相HPLC纯化以
提供标题化合物(18mg)。MS：[M+H]+＝462。

[1381] 程序AF：三唑

[1382] 步骤a)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-甲醇

[1383]

[1384] 向(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇(0.40g，3.3mmol)于EtOH中的溶液中添加NaHCO3(0.56g，6.67mmol)，接着添加氯乙醛(0.81ml，5.0mmol)。将混合物回流2小时。在真空中移除溶剂且将粗混合物在水与EtOAc之间分溶。将水溶液再以EtOAc萃取，合并有
机物，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物使用二氧化硅管柱色谱(0-50％
+
MeOH/Et2O)纯化以提供0.40g产物。MS：[M+H]＝149。

[1385] 步骤b)(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-甲醇

[1386]

[1387] 使用程序A2中概述的方法制备。

[1388] 步骤c)3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲醛

[1389]

[1390] 在0℃下，向具有筛(3g)的(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲醇(1.00g，3.65mmol)和NMO(0.64g，5.47mmol)于 CH2Cl2(30ml)中 的 溶 液 中 添 加 TPAP(0.06g，
0.18mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌18小时，随后过滤以移除筛。将有机层以H2O
洗涤(×2)，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱
+
(0-60％于Et2O中的MeOH)纯化以提供产物(0.15g)。MS：[M+H]＝273。

[1391] 步骤d)1-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-2-硝基-乙醇

[1392]

[1393] 向3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲醛(150mg，0.54mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加硝基甲烷(88μl，1.63mmol)、二乙胺(6μl，0.05mmol)和筛(300mg)。在55℃下
加热反应混合物2小时随后冷却。滤出筛且将所得溶液在EtOAc与H2O之间分溶。将有机
层分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂以提供粗产物(116mg)，其以原样使用。MS：
+
[M+H]＝334。

[1394] 步骤e)3-碘-7-((E)-2-硝基-乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1395]

[1396] 在0℃下，向1-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-2-硝基-乙醇(116mg，0.35mmol)于CH2Cl2(2ml)中的溶液中添加三乙胺(121μl，0.87mmol)和甲烷磺酰氯
(38μl，0.49mmol)。使反应混合物温至室温且在室温下搅拌1小时。将混合物在CH2Cl2与
H2O之间分溶，将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-50％于Et2O中的MeOH)纯化以提供产物(57mg)。MS：[M+Hf＝316。

[1397] 步骤f)3-碘-7-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1398]

[1399] 将3-碘-7-((E)-2-硝基-乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(57mg，0.17mmol)和三甲基硅烷基叠氮化物(33μl，0.24mmol)溶解于DMF(3ml)中且在50℃下加热反应混合物
10分钟。添加氟化四丁铵溶液(0.18ml，于THF中的1.0M溶液，0.18mmol)且在50℃下再
加热反应混合物10分钟。将反应混合物冷却，在EtOAc与H2O之间分溶，分离有机层，干燥
(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-20％于Et2O中的
+
MeOH)纯化以提供产物(34mg)。MS：[M+H]＝312。

[1400] 步骤g)1-(3-[7-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1401]

[1402] 向3-碘-7-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(34mg，0.11mmol)于DME(10ml)中的溶液中添加I6(45mg，0.13mmol)和Cs2CO3(107mg)[反应通过使N2鼓泡
穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.013g，0.01mmol)。在80℃下将混合物加热
过夜，随后直接装载于SCX滤筒上，以MeOH洗涤且以NH3/MeOH洗脱。在真空中移除溶剂之
+
后，将所得残余物通过制备型HPLC纯化以得到1.6mg产物。MS：[M+H]402。

[1403] 程序AG：噁唑

[1404] 步骤a)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲氧基-甲基-酰胺

[1405]

[1406] 在0℃下，向咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.67g，3.83mmol)和二甲基羟胺(0.93g，9.57mmol)于CH2Cl2(40ml)中的溶液中添加于己烷中的2M三甲基铝溶液(3.8ml，
9.57mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌1小时，随后冷却回到0℃且以冰中止。过滤反
应且将液体洗脱部分在CH2Cl2/H2O之间分溶。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂以提供粗产物。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-50％于Et2O中的MeOH)纯
+
化以提供产物(187mg)。MS：[M+H]＝206。

[1407] 步骤b)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-丁-2-炔-1-酮

[1408]

[1409] 在-78℃下，向咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(187mg，0.91mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加1-丙炔基溴化镁(于THF中的0.5M，2.74ml)。使
反应温至室温且搅拌1.5小时，随后以2M HCl(2ml)中止且以CH2Cl2洗涤。将含水洗脱部
分使用Na2CO3碱化且以CH2Cl2萃取。将有机洗脱部分干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶+
剂以提供产物(168mg)。MS：[M+H]＝185。

[1410] 步骤c)7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1411]

[1412] 向1-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-丁-2-炔-1-酮(168mg，0.91mmol)和羟胺盐酸盐(94mg，1.37mmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加三乙胺(0.21ml，1.83mmol)。在
80℃下加热反应混合物18小时，随后在EtOAc与H2O之间分溶。将有机洗脱部分分离，干燥
(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-50％于Et2O中的
+
MeOH)纯化以提供产物(46mg)。MS：[M+H]＝200。

[1413] 步骤d)3-碘-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1414]

[1415] 使用程序A2中概述的方法制备(59mg)。MS：[M+H]+＝326。

[1416] 步骤e)1-{3-[7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1417]

[1418] 使用程序A3b中概述的方法制备(15mg)。MS：[M+H]+＝416。

[1419] 程序AH：烷基化三唑

[1420] 步骤a)1-[3-(7-乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1421]

[1422] 如程序SGD4a中描述制备。

[1423] 步 骤b)1-{3-[7-(1-甲 基-1H-[1，2，3]三 唑 -4-基]- 咪 唑 并[1，2-a] 吡啶-3-基]-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1424]

[1425] 将1-[3-(7-乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(130mg，0.36mmol)溶解于叔丁醇(2mL)和水(2mL)中。添加叠氮化钠(24mg，
0.36mmol)，接着添加碘甲烷(0.18mL的于THF中的2M溶液，0.36mmol)。在室温下搅拌
反应5分钟，随后添加硫酸铜(II)(0.02mL的1M水溶液，0.02mmol)和抗坏血酸钠(7mg，
0.04mmol)。于室温下搅拌反应2小时。将溶液在水与二氯甲烷之间分溶，通过相分离滤筒
干燥且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合
物(1.8mg)。

[1426] 程序AI：甲基四唑

[1427] 步骤1：咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈

[1428]

[1429] 在N2下、在室温下将氯乙醛(于H2O中的约50％，3.24ml，26mmol)添加至2-氨基-异烟腈(1.6g，3.4mmol)和NaHCO3(2.23g，26.5mmol)于乙醇(20ml)中的搅拌混合物
中。搅拌反应且在80℃下加热18小时。冷却至室温之后，在真空中移除挥发物且将残余物
在EtOAc/H2O之间分溶。过滤此混合物以移除一些深色不溶性残余物。以MeOH洗涤固体。
以EtOAc萃取水层(×2)。将经合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)且过滤。添加MeOH洗涤
液且将挥发物在真空中移除。将残余物通过二氧化硅色谱：100％DCM→1％2M NH3-MeOH/
1
DCM纯化以得到标题产物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(1H，dd)，8.35(1H，s)，8.19(1H，s)，7.86(1H，s)，7.21(1H，dd)。

[1430] 步骤2：7-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1431]

[1432] 在N2下、在室温下将叠氮化钠(97mg，1.45mmol)添加至NH4Cl(82mg，1.53mmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈(200mg，1.4mmol)于无水DMF(5ml)中的搅拌混合物中。将反应搅拌且在80℃下、在密封小瓶中加热10小时。[并行运作3个相同反应]。冷却至室温之
后，将反应混合物合并且以Et2O稀释。通过过滤收集固体且干燥以得到呈浅棕色固体状的
1
标题化合物(860mg)。[可能含有NaCl]H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.55(1H，dd)，8.02(1H，s)，7.94(1H，s)，7.57(1H，d)，7.54(1H，dd)。

[1433] 步骤3：7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶+异构体

[1434]

[1435] 在N2下、在室温下将碘代甲烷(530μl，8.4mmol)添加至7-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(约4.2mmol)和K2CO3(1.16g，8.4mmol)于无水DMF(4ml)中的搅拌混合
物中。5小时之后，将反应在EtOAc/H2O之间分溶。以EtOAc萃取水层(×2)。将经合并的
EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，且过滤和蒸发。残余物通过二氧化硅色谱：100％DCM→4％2M NH3-MeOH/DCM纯化以得到两个几何异构体[区域选择性使用nOe研究来指定]：
1

[1436] 7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(极性较低)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.73(1H，d)，8.19(1H，s)，8.10(1H，s)，7.72(1H，d)，7.50(1H，dd)，4.46(3H，s)。
1

[1437] 7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(极性较高)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.78(1H，dd)，8.18-8.15(2H，m)，7.79(1H，d)，7.35(1H，dd)，4.28(3H，s)。

[1438] 步骤4：3-碘-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1439]

[1440] 在N2下、在室温下将N-碘琥珀酰亚胺(300mg，1.3mmol)以整份添加至7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(240mg，1.2mmol)于无水DMF(2ml)中的搅拌
悬浮液中。5小时之后，将反应以饱和硫代硫酸钠水溶液/饱和NaHCO3水溶液(1∶1，2ml)
中止。随后添加水(2ml)且在室温下搅拌混合物15分钟。通过过滤收集固体且干燥以得
1
到呈乳膏固体状的标题化合物(360mg)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.51(1H，dd)，8.20(1H，dd)，7.86(1H，s)，7.65(1H，dd)，4.47(3H，s)。

[1441] 步骤5：1-{3-[7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1442]

[1443] 将3-碘-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(170mg，0.52mmol)、1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(I6，225mg，0.65mmol)和Cs2CO3(340mg，1.04mmol)于无水DME(2.5ml)中的混合物通过排
空/填充N2来去氧(×2)。添加PdCl2dppf(38mg，0.05mmol)，且将混合物再次去氧(×3)。
搅拌反应且在80℃下加热16小时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc/H2O之间分溶。以
EtOAc萃取水层(×2)。将经合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，且过滤和蒸发。将残余物
通过制备型HPLC纯化以得到呈固体状的标题化合物(60mg)。

[1444] 在程序A1的替代配置中，步骤3可如以下步骤3b中描述来执行：

[1445] 程序A1，步骤3b：7-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1446]

[1447] 在氮气氛下，将氢化钠(60mg，1.5mmol)添加至7-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(250mg，1.3mmol)于无水DMF(4ml)中的搅拌悬浮液中。1小时之后，添加三氟-甲
烷磺酸2，2，2-三氟-乙酯(1.16g，5mmol)，接着添加18-冠-6(260mg，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，随后以水中止且以EtOAc萃取(×2)。将经合并的有机萃取物以
盐水洗涤(×1)，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除溶剂。通过二氧化硅管柱色谱(0-2％
+
2M NH3.MeOH/CH2Cl2)纯化提供产物(138mg)。MS：[M+H]269。

[1448] 程序AJ

[1449] 步骤1：5-氯-1，3-二甲基-1H-[1，2，4]三唑+异构体

[1450]

[1451] 在室温下，将5-氯-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑(1.76g，15mmol)、K2CO3(4.2g，30mmol)和MeI(1.4ml，22mmol)于丙酮(15ml)中的混合物搅拌20小时。过滤混合物。以
EtOAc洗涤固体。将固体在CH2Cl2/H2O之间分溶。分离CH2Cl2层且添加至来自以上的滤液
中。将经合并的有机萃取物蒸发且将残余物溶解于CH2Cl2中。通过穿过相分离滤筒将其
1
加以干燥且随后蒸发以得到呈异构体的混合物形式的甲基化三唑(1.6g，棕色液体)。H
NMR(400MHz，CDCl3)：3.77(3H，s)，2.43(3H，s)[仅主要异构体的信号]。此物质在未经进一步纯化的情况下使用。

[1452] 步骤2：1-{3-[7-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1453]

[1454] 其如程序E3d中描述，以5-氯-1，3-二甲基-1H-[1，2，4]三唑(+异构体)替代4-溴-2-甲基噻唑来制备。通过二氧化硅色谱：100％DCM→6％2M NH3-MeOH/DCM分离所
需异构体。区域选择性使用nOe研究来指定。

[1455] 程序AK

[1456] 步骤1：4-碘-1，5-二甲基-1H-咪唑+异构体

[1457]

[1458] 在N2下、在室温下将4-碘-5-甲基-1H-咪唑(2.1g，10mmol)和K2CO3(2.1g，15mmol)于无水DMF(5ml)中的搅拌混合物以碘代甲烷(940μl，15mmol)处理。5小时之
后，将反应以H2O中止，随后在EtOAc/H2O之间分溶。以EtOAc萃取水层(×2)。将经合
并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，且过滤和蒸发。残余物通过二氧化硅色谱：60％EtOAc/
CH2Cl2→80％EtOAc/CH2Cl2→100％EtOAc纯化以得到几何异构体：[区域选择性借助于
nOe研究来指定]。

[1459] 4-碘-1，5-二甲基-1H-咪唑(极性较低)：(污染有几何异构体和一些未反应起始物质)。

[1460] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.58(1H，s)，3.58(3H，s)，2.13(3H，s)。

[1461] 5-碘-1，4-二甲基-1H-咪唑(极性较高)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.78(1H，s)，3.51(3H，s)，2.07(3H，s)。

[1462] 步 骤 2：1-{3-[7-(1，5- 二 甲 基 -1H-咪 唑-4- 基 )-咪 唑 并 [1，2-a] 吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1463] 其如程序E3d中描述，以4-碘-1，5-二甲基-1H-咪唑替代4-溴-2-甲基噻唑来制备。

[1464] 程序AL

[1465] 1-{3-[7-(5-硫代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1466]

[1467] 1-[3-(7-肼基羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲如实例332中描述制备。

[1468] 向1-[3-(7-肼基羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(120mg，0.30mmol)和KOH(20mg，0.36mmol)于EtOH(4ml)中的溶液中添加二硫化
碳(22μl，0.36mmol)。将反应混合物在65℃下加热3小时，冷却且随后置于冰浴中，接着
形成沉淀物。将固体滤出，以EtOAc和Et2O洗涤，随后干燥以提供标题化合物(69mg)。MS：
[M+Hf＝435。

[1469] 程序AM

[1470] 1-{3-[7-(5-甲 基硫 烷 基-[1，3，4]噁 二唑-2- 基)-咪 唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1471]

[1472] 1-[3-(7-肼基羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲如实例332中描述制备。

[1473] 向1-[3-(7-肼基羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(120mg，0.30mmol)和KOH(20mg，0.36mmol)于EtOH(4ml)中的溶液中添加二硫化
碳(22μl，0.36mmol)。将反应混合物在65℃下加热3小时。添加碘代甲烷(20μl，过量)
且在65℃下加热反应混合物1小时。随后将混合物冷却，置于冰浴中，接着形成沉淀物。滤+
出固体，以EtOAc和Et2O洗涤，随后干燥以提供标题化合物(89mg)。MS：[M+H]＝449。

[1474] 程序AN

[1475]

[1476] 将3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰肼(906mg，3mmol)(如实例329的2步式制备中描述来制备)悬浮于THF(10mL)中。添加三乙胺(0.42mL，3mmol)，接着添加特戊
酰氯(0.37mL，3mmol)。将反应于室温下搅拌2小时。将浓硫酸(0.5mL)添加至混合物中且
再将其搅拌1小时。过滤反应，将固体以EtOAc和Et2O洗涤且干燥以得到呈灰白色固体状
的3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸N′-(2，2-二甲基丙酰基)酰肼(875mg)。

[1477] 在氮气氛下，将3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸N′-(2，2-二甲基丙酰基)酰肼(875mg，2.27mmol)悬浮于无水THF(15mL)中。添加吡啶(0.388mL，4.76mmol)和甲苯
磺酰氯(518mg，2.72mmol)且将混合物加热至70℃过夜。冷却反应且在EtOAc与1M HCl之
间分溶。将含水洗脱部分使用2M碳酸钠溶液碱化且以CH2Cl2萃取。通过相分离滤筒干燥
有机相且蒸发以得到呈白色固体状的7-(5-叔丁基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-3-碘-咪
唑并[1，2-a]吡啶(70mg)。

[1478] 使用如实例329中描述的铃木偶合来合成最终产物。

[1479] 程序AO

[1480] 单氟噁二唑形成

[1481] 2-亚氨基-1-(1-碘-乙烯基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸N′-(2-氟-乙酰基)-酰肼

[1482]

[1483] 向氟乙酸(52mg，0.66mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中添加EDC(127mg，0.66mmol)和DMAP(5mg，催化)且在室温下搅拌反应混合物15分钟。添加3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰肼(如实例329步骤a-c中描述制备)(100mg，0.33mmol)且在室温下搅拌反
应混合物18小时。过滤反应混合物，将沉淀物以Et2O洗涤且干燥以提供粗产物，其直接用
于下一反应中(101mg)。MS：[M+H]+＝363。

[1484] 7-(5-氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1485]

[1486] 将2-亚氨基-1-(1-碘-乙烯基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸N′-(2-氟-乙酰基)-酰肼(89mg，0.25mmol)、DIPEA(0.24ml，1.48mmol)和三苯膦(129mg，0.49mmol)在
MeCN中搅拌10分钟。添加六氯乙烷(87mg，0.37mmol)且将反应混合物搅拌4小时。将在
反应期间形成的沉淀物滤出且以MeCN冲洗。将MeCN液体在真空中浓缩且残余物通过二氧
化硅管柱色谱(于乙醚中的0-50％MeOH)纯化以提供产物(74mg)。MS：[M+H]+＝345。

[1487] 7-(5-氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶随后用于实例329的步骤e中。

[1488] 程序AP

[1489] 环形成的方法

[1490] 5-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮

[1491]

[1492] 向3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰肼(196mg，0.5mmol)(如实例329步骤a-c中描述制备)于THF(10ml)中的溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)和三乙胺
(0.35ml，2.5mmol)且保持搅拌反应混合物3小时。将反应中形成的沉淀物滤出，以Et2O洗
+
涤且干燥以提供所需产物(189mg)。MS：[M+H]＝329。

[1493] 5-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮随后用于实例329的步骤e中。

[1494] 程序AQ

[1495] 步骤a)7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶[1496]

[1497] 向7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(2g，13.1mmol)、双频那醇根基硼(4g，15.8mmol)、K2CO3(2.7g，19.5mmol)、Pd(OAc)2(146mg，0.63mmol)、三环己基膦(360mg，1.3mmol)于二甘醇二甲醚(20ml)和水(27μl)中的搅拌混合物。在100℃下加热反应混合物24小时，随后在环境温度下搅拌过夜。滤出固体且以二甘醇二甲醚洗涤。将残余物悬浮于水(25ml)中，
搅拌1小时，过滤，将固体以水洗涤且经烧结物干燥以提供所需产物(1.48g)。MS：[{M-频
+
那醇}+H]＝163。

[1498] 程序b)5-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-吡啶-2-甲酸甲酯

[1499]

[1500] 向7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(732mg，3mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(650mg，3mmol)和碳酸铯(2.0g，6mmol)于无水
DME(15ml)中的搅拌混合物中添加PdCl2dppf(220mg，0.3mmol)和H2O(55μl，3mmol)。将
反应混合物去氧且随后在80℃下加热3小时。使混合物冷却，随后在CH2Cl2/H2O之间分
溶且搅拌20分钟。滤出固体物质且以MeOH(100ml)洗涤。分离CH2Cl2层，与MeOH洗涤液
合并且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-3％2M NH3.MeOH/CH2Cl2)
+ 1
纯化以提供深黄色固体，其直接用于下一反应中(492mg)。MS：[M+H]＝254。 H NMR d6
DMSO：9.21(1H，d)，8.71(1H，d)，8.44(1H，dd)，8.20-8.10(2H，m)，8.04(1H，s)，7.69(1H，s)，
7.43(1H，dd)，3.92(3H，s)。

[1501] 步骤c)2-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-吡啶-2-基)-丙-2-醇

[1502]

[1503] 向5-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-吡啶-2-甲酸甲酯(135mg，0.53mmol)于无水THF(5ml)中的搅拌溶液中添加溴化甲基镁(于Et2O中的3M，0.5ml)。1小时之后，再添加溴
化甲基镁的等分试样(于Et2O中的3M，0.5ml)且再将反应混合物搅拌1小时，随后以饱和
NH4Cl(水溶液)中止。随后将反应混合物在EtOAc/H2O之间分溶，以EtOAc萃取水层(×2)，
将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-3％2MNH3.MeOH/CH2Cl2)纯化以提供黄色胶状物，其直接用于下一反应中(44mg)。MS：
[M+H]+＝254。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.84(1H，d)，8.27(1H，d)，7.99(1H，dd)，7.90(1H，s)，7.74(1H，s)，7.67(1H，s)，7.53(1H，d)，7.11(1H，dd)，1.62(6H，s)。

[1504] 步骤d)2-[5-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇

[1505]

[1506] 使用程序A2中概述的方法制备。

[1507] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.97(1H，d)，8.41(1H，dd)，8.24(1H，dd)，8.05(1H，s)，7.80-7.76(2H，m)，7.49(1H，dd)，5.30(1H，s)，1.49(6H，s)。

[1508] 步骤e)1-(3-{7-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1509]

[1510] 使用程序B3a中概述的方法，以PdCl2dppf替代Pd四来制备。

[1511] 程序AR-1-[3-(7-[1，2，4]噁二唑-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1512]

[1513] 在室温下，将羟胺·HCl(30mg，0.43mmol)添加至于AcOH/H2O(7∶3，1ml)中的3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸1-二甲基
氨基-亚甲-(E)-基酰胺(135mg，0.3mmol)和5N NaOH(75μl，0.38mmol)中。将反应混合
物在室温下搅拌2小时，随后在60℃下加热7小时。使反应混合物冷却，随后在真空中移除
挥发物。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供所需产物(35mg)。MS：[M+H]+403。

[1514] 程序AS-1-[3-(7-[1，2，4]三唑-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1515] 步骤1-7-[1，2，4]三唑-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1516]

[1517] 在90℃下、在氮气下将乙酰基丙酮酸铁(0.94g，2.59mmol)、氧化铜(II)(86mg，0.86mmol)、1H-[1，2，4]三唑(0.90g，12.9mmol)、碳酸铯(5.65g，17.3mmol)和7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.7g，8.63mmol)于无水DMF(43ml)中的溶液加热30小时。使反应混合
物冷却，以CH2Cl2稀释，过滤且将有机物以H2O洗涤(×2)。将含水洗脱部分以CH2Cl2洗涤
且合并有机洗脱部分，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将残余物以EtOAc湿磨以得到
+
产物(150mg)。MS：[M+H]185。

[1518] 步骤2-3-碘-7-[1，2，4]三唑-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1519]

[1520] 方法如一般路径B程序B2中描述。

[1521] 步骤3-1-[3-(7-[1，2，4]三唑-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1522]

[1523] 方法如一般路径B程序B3a中描述，使用I6[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲作为偶合搭配物。

[1524] 一般路径SGA

[1525]

[1526] 程序SGA1-咪唑并吡啶环形成

[1527]

[1528] 向4-取代的吡啶-2-基胺(1.0当量)于EtOH中的溶液中添加NaHCO3(2.0当量)，接着添加氯乙醛(1.5当量)。回流混合物2小时。在减压下移除溶剂且将粗混合物
在水与EtOAc之间分溶。产物使用管柱色谱、湿磨或再结晶纯化。

[1529]R R′ 产物 MS：[M+H]+
CH2OH H 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-甲醇 149
CH3 H 7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 133
CH2CH3 H 7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶 147
CF3 H 7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 187
OCH3 H 7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶 149
OCH2CH3 H 7-乙氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶 163
CH3 Cl 6-氯-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 167

[1530] 程序SGA2-碘化

[1531]

[1532] 向7-取代的咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0当量)于DMF中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(1.2当量)且在室温下将所得混合物搅拌2小时。将稀棕色浆液以水、10％w/v硫
代硫酸钠和碳酸钠(1M)稀释且以CH2Cl2萃取。将水溶液再以CH2Cl2萃取。将经合并的有
机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩以得到产物。在必要时，将产物再通过湿磨或二氧化硅管柱色谱纯化。

[1533]R R′ 产物 MS：[M+H]+
CH2OH H (3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-甲醇 275
CH3 H 3-碘-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 259
CH2CH3 H 7-乙基-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶 273
CF3 H 3-碘-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 313
OCH3 H 3-碘-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶 275
OCH2CH3 H 7-乙氧基-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶 289
CH3 Cl 6-氯-3-碘-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 293

[1534] 程序SGA3a-与1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲的铃木反应

[1535]

[1536] 向7-取代的3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量)于DME中的溶液中添加1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(1.2当量)、1M Na2CO3(8当量)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)
钯(0)(0.05当量)。将混合物在80℃下加热过夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。将有机
层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。产物通过以Et2O湿磨、二氧化硅管柱色谱或逆相HPLC纯化。在适当的情况下，将产物溶解于HCl/二噁烷中，移除溶剂且将产物自MeOH
中再结晶以提供盐酸盐。

[1537] 程序SGB

[1538]

[1539] 程序SGB 1-(5-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

[1540]

[1541] 在0℃下，向氢化钠(0.20g，5mmol)于无水THF(20ml)中的悬浮液中添加2-氨基-5-硝基吡啶(0.70g，5mmol)。使混合物温至室温且搅拌30分钟，随后逐份添加二碳酸
二叔丁酯(1.274g，5mmol)于THF(40ml)中的溶液，同时在氮气氛下排空烧瓶。将反应混合
物搅拌3小时，随后以EtOH(1ml)中止且在CH2Cl2与H2O之间分溶。将水层再以CH2Cl2萃
取，合并有机物，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。以EtOAc湿磨残余物提供呈白色固体
状的产物(1.13g)。MS：[M-H]-238。

[1542] 程序SGB2-(5-氨基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

[1543]

[1544] 向(5- 硝 基 - 吡 啶 -2- 基)- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (0.80g，3.4mmol) 于THF∶MeOH(1∶1，80ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.08g)且将反应置于氢气氛下历时
3小时。滤出催化剂且在真空中移除有机溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物(0.70g)。
+
MS：[M+H]210。

[1545] 程序SGB3-(5-甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

[1546]

[1547] 向(5-氨基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.70g，3.36mmol)于CH2Cl2(70ml)中的溶液中添加吡啶(0.44ml，5.68mmol)。将反应冷却至0℃且逐滴添加甲烷磺酰氯
(0.42ml，5.38mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌18小时，随后在真空中浓缩。将粗物
质使用二氧化硅管柱色谱、以于Et2O中的0-30％MeOH梯度洗脱纯化以提供呈白色固体状
+
的产物(0.43g)。MS：[M+H]288。

[1548] 程序SGB4-N-(6-氨基-吡啶-3-基)-甲烷磺酰胺

[1549]

[1550] 向(5-甲烷磺酰基氨基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.43g，1.48mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加于二噁烷(20ml)中的4M HCl且将反应在55℃下加热18小
时。在真空中移除溶剂且将粗物质使用二氧化硅管柱色谱、以于Et2O中的0-60％MeOH梯
+
度洗脱纯化以提供呈白色固体状的产物(0.28g)。MS：[M+H]188。

[1551] 程序SGB5-N-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-甲烷磺酰胺

[1552]

[1553] 向N-(6-氨基-吡啶-3-基)-甲烷磺酰胺(0.28g 1.48mmol)于EtOH(30ml)中的溶液中添加氯乙醛(0.3ml，2.25mmol)和碳酸氢钠(0.25g，3mmol)。将反应混合物在80℃
下加热4小时，使其冷却至室温且在真空中移除溶剂。将残余物在EtOAc与H2O之间分溶。
将水层再以EtOAc萃取，合并有机物，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将残余物使用
二氧化硅管柱色谱、以于Et2O中的0-50％MeOH洗脱纯化以提供白色固体(0.15g)。MS：
+
[M+H]212。

[1554] 程序SGB6-N-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-甲烷磺酰胺

[1555]

[1556] 向N-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-甲烷磺酰胺(61mg，0.29mmol)于DMF(3ml)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(70mg，0.31mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，随后以水、
10％w/v硫代硫酸钠和碳酸钠(1M)稀释且以EtOAc萃取。将水溶液再以EtOAc萃取。将
经合并的有机相以盐水(80ml)洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩以得到浅绿色残余物。
将残余物通过二氧化硅色谱(0→30％MeOH/Et2O)纯化以提供粗产物(72mg)，其直接用于
+
下一反应中。MS：[M+H]338。

[1557] 程序SGB7-N-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基氨基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-甲烷磺酰胺

[1558]

[1559] 向N-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-甲烷磺酰胺(72mg，0.21mmol)于DME(5ml)中的溶液中添加1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯
基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(87mg，0.25mmol)、1M Na2CO3(2ml)[反应通过使N2鼓泡
穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(12mg)。在80℃下加热混合物过夜，随后以水
稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将产物
+
通过逆相HPLC纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(3.6mg)。MS：[M+H]428。

[1560] 程序SGC

[1561]

[1562] 程序SGC1-6-碘-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1563]

[1564] 如程序SGA1使用5-碘-4-甲基-吡啶-2-基胺。

[1565] 程序SGC2-6-环丙基-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1566]

[1567] 向6-碘-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(50mg，019)于DME(5ml)中的溶液中添加1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(33mg，0.39mmol)、1M Na2CO3(1.6ml)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(11mg)。将混合物使用微波照射、在120℃下加热30分钟，随后以水稀释且以
CH2Cl2萃取。以盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将产物使用二氧化硅+
管柱色谱纯化以提供粗残余物，其直接用于下一反应中(34mg)。MS：[M+H]173。

[1568] 程序SGC3-6-环丙基-3-碘-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1569]

[1570] 程序如SGA2使用6-环丙基-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(165mg)。MS：+
[M+H]299。

[1571] 程序SGC4-1-[3-(6-环丙基-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-苯基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1572]

[1573] 程序如SGA3a使用6-环丙基-3-碘-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(7mg)。MS：+
[M+H]389。

[1574] 一般程序SGD

[1575]

[1576] 程序SGD1-一般咪唑并吡啶环形成

[1577]

[1578] 向4-氯-吡啶-2-基胺(12.8g，100mmol，1.0当量)于EtOH(170ml)中的溶液中添加NaHCO3(16.8g，200mmol，2.0当量)，接着添加氯乙醛(19.0ml，150mmol，1.5当量)。回流混合物6小时。将溶剂在减压下移除且将粗混合物在水与EtOAc之间分溶。以盐水洗涤
有机层，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将产物通过管柱色谱(SiO2，以50％EtOAC-石油洗
+
脱)纯化以提供13.2g产物。MS：[M+H]153。

[1579] 程序SGD2-一般碘化

[1580]

[1581] 如程序A2：向7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(30.9g，186mmol，1.0当量)于DMF(280ml)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(43.6g，194mmol，1.05当量)且将所得混合
物在室温下搅拌过夜。将稀棕色浆液以水(840ml)、盐水(280ml)稀释且以EtOAc(560ml)
萃取。将水层进一步以EtOAc萃取(3×280ml)。将经合并的有机相以水(2×280ml)、10％
w/v硫代硫酸钠(280ml)、盐水(280ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩以得到棕
色残余物。将残余物以乙醚(200ml)湿磨，过滤且固体以乙醚洗涤(2×50ml)且在过滤器
+
上干燥以得到39g产物。MS：[M+H]279。

[1582] 程序SGD3-与1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环 -2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲的铃木反应

[1583]

[1584] 如程序A3b：向7-氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量)于DME中的溶液中添加1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙
基)-脲(1.2当量)、1M Na2CO3(8当量)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三
苯膦)钯(0)(0.05当量)。将混合物在80℃下加热过夜，随后以水稀释且以EtOAc萃取。
将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将粗物质以CH2Cl2湿磨以提供呈米
+
色固体状的所需产物。MS：[M+H]389。

[1585] 程序SGD4a-薗头反应(Sonagshira reaction)

[1586] 制备1-[3-(7-乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1587]

[1588] 将1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(0.59g，1.6mmol)、三甲基硅烷基乙炔(0.92ml，6.4mmol)、碳酸钾(0.44g，3，2mmol)、乙酸钯(0.07g，0.32mmol)和2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联二萘(0.4g，0.64mmol)悬浮于
甲苯(20ml)中。将反应混合物在120℃下微波处理(2×90分钟)，使其冷却且随后在CH2Cl2
与H2O之间分溶。将水层再以CH2Cl2萃取，合并有机物，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。
将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-60％于Et2O中之MeOH)纯化以提供固体，其直接用于
下一反应中。

[1589] 在0℃下，向1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-[3-(7-三甲基硅烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-脲(25mg，0.06mmol)于THF(5ml)中的溶液中添加1M氟化四
丁铵溶液(0.09ml)且在0℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物以水稀释且以CH2Cl2
萃取。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将残余物通过逆相HPLC
+
纯化以提供呈灰白色固体状的产物(4.2mg)。MS：[M+H]359。

[1590] 程序SGE

[1591]

[1592] 程序SGE1-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰胺

[1593]

[1594] 程序SGA1，使用2-氨基异烟酰胺。MS：[M+H]+162。

[1595] 程序SGE2-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈

[1596]

[1597] 向咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰胺(38mg，0.24mmol)和三乙胺(0.066ml，0.47mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.39，2.83mmol)。在室温下将
反应混合物搅拌2小时，随后将粗混合物装载于SCX SPE滤筒上，以MeOH洗涤且以2MNHa/
MeOH洗脱产物。在真空中移除溶剂提供标题化合物(32mg)。MS：[M+H]+144。

[1598] 程序SGE3-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈

[1599]

[1600] 程序SGA2，使用咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈。MS：[M+H]+270。

[1601] 程序SGE4-1-[3-(7-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-尿

[1602]

[1603] 程序A3a，使用3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈。通过逆相HPLC纯化以提供呈+
白色固体状的产物。MS：[M+H]360。

[1604] 程序SGF：

[1605]

[1606] 程序SGF1-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯

[1607]

[1608] 程序SGA1，使用2-氨基吡啶-4-甲酸甲酯：向2-氨基吡啶-4-甲酸甲酯(10.0g，66mmol，1.0当量)于EtOH(150ml)中的溶液中添加NaHCO3(11.1g，132mmol，2.0当量)，接
着添加氯乙醛(13.0ml，99mmol，1.5当量)。将混合物回流2小时。在减压下移除溶剂且将
粗混合物在水与EtOAc之间分溶。将所得沉淀物以Et2O洗涤且自MeOH/Et2O中再结晶以提
+
供8.4g产物。MS：[M+H]177。

[1609] 程序SGF2-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-丙-2-醇

[1610]

[1611] 在-78℃下向咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.50g，2.84mmol)于THF(20ml)中的溶液中添加MeLi于Et2O(5.3ml)中的1.6M溶液且使反应温至室温。以水中止反应且
将各层分离。将含水部分再以Et2O萃取，合并有机物，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除+
溶剂以提供产物(0.38g)。MS：[M+H]177。

[1612] 程序SGF3-2-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙-2-醇

[1613]+

[1614] 程序SGA2，使用2-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-丙-2-醇。MS：[M+H]303。

[1615] 程序SGF4-1-{3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑并[1，2-a]]吡啶-3-基}-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1616]

[1617] 程序SGA3a，使用2-(3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙-2-醇。通过逆相+
HPLC纯化提供产物。MS：[M+H]393。

[1618] 程序SGG

[1619]

[1620] 程序SGG1：1-[3-(7-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1621]

[1622] 在0℃下，向具有筛(3g)的1-[3-(7-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(1.42g，3.90mmol)(根据程序SGA制备)和NMO(1.38，
11.7mmol)于CH2Cl2(30ml)中的溶液中添加TPAP(0.14g，0.38mmol)。使反应混合物温至室
温且搅拌18小时，随后过滤以移除筛。将有机层以H2O洗涤(×2)，干燥(MgSO4)且在真空
中移除溶剂。将残余物通过二氧化硅管柱色谱(0-60％于Et2O中之MeOH)纯化以提供产物
+
(0.2g)。MS：[M+H]363。

[1623] 程序SGG2(E)-3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙烯酸乙酯

[1624]

[1625] 将磷酰基乙酸三乙酯(99μl，0.5mmol)和氯化锂(21mg，0.5mmol)在MeCN(5ml)中搅拌。添加DBU(62μl，0.41mmol)且将反应混合物保持搅拌15分钟，随后引入
1-[3-(7-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲。将
混合物保持搅拌1小时，随后在EtOAc与H2O之间分溶。再以EtOAc萃取水层，合并有机物，
干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将残余物以Et2O湿磨以提供呈淡黄色固体状的产物。
+
MS：[M+H]433。

[1626] 程序SGG3(E)-3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙烯酸

[1627]

[1628] 向(E)-3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙烯酸乙酯(83mg，0.19mmol)于EtOH(10ml)中的溶液中添加1M Na2CO3(4ml)
且将反应加热至80℃历时1.5小时。使用1M HCl中和反应且随后浓缩。将残余物溶解于
热EtOH中，过滤且在真空中移除溶剂以提供产物。MS：[M+H]+405。

[1629] 程序SGG4(E)-N-烷基-3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙烯酰胺

[1630]

[1631] 向(E)-3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙烯酸于DMF中的溶液中添加TBTU(1.5当量)和HOBt(1.5当量)且搅拌反应
混合物15分钟。添加胺(2当量)且将反应混合物搅拌2小时。将粗物质装载于SCX SPE
滤筒上，以MeOH(×2管柱体积)洗涤滤筒且以2M NH3/MeOH(1管柱体积)洗脱。在真空中
移除溶剂以提供所需产物。

[1632] 程序SGH

[1633]

[1634] 程序SGH1

[1635] 7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1636]

[1637] 制备如程序A1使用4-溴-吡啶-2-基胺。

[1638] 程序SGH2-7-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1639]

[1640] 向7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，2.53mmol)、环丙基硼酸(0.29g，3.29mmol)、K3PO4(1.79g，8.88mmol)、Pcy3(0.07g，10mol％)于去氧甲苯(11.36ml)和H2O(0.57ml)中的混合物中添加Pd(OAc)2(0.03g)。将反应混合物在100℃下加热18小时，随后在EtOAc与H2O之间分溶。将水层以EtOAc洗涤，合并有机物，干燥(MgSO4)且在真空中移除溶剂。将
+
残余物通过二氧化硅管柱色谱纯化以提供产物(0.31g)。MS：[M+H]＝159。

[1641] 程序SGH3-7-环丙基-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1642]

[1643] 按照程序SGA2以提供呈黄色油状的产物。MS：[M+H]+＝285。

[1644] 程序SGH4-1-[3-(7-环丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1645]+

[1646] 程序如SGA3a以提供产物。MS：[M+H]＝375。

[1647] 程序SGI：1-{3-[7-(羟基亚氨基-甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1648]

[1649] 向1-[3-(7-甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(50mg，0.14mmol)于甲苯(5ml)中的悬浮液中添加羟胺盐酸盐(11mg，0.15mmol)
和三乙胺(21μL，0.15mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后添加对甲苯磺酸(3mg，
0.014mmol)且随后再搅拌18小时。将所得沉淀物滤出且以Et2O洗涤以得到产物(23mg)。
+
MS：[M+H]378。

[1650] 1-{3-[7-(甲氧基亚氨基-甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1651]

[1652] 方法如上，以甲氧胺盐酸盐替换羟胺盐酸盐。MS：[M+H]+392。

[1653] 实例1至59

[1654] 通过遵循如上所述的方法，制备在下表中阐明的实例1至59的化合物。

[1655]

[1656]

[1657]

[1658]

[1659]

[1660]

[1661]

[1662]

[1663]

[1664]

[1665]

[1666]

[1667]

[1668]

[1669] 实例59A

[1670] 1-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐。

[1671]

[1672] 步骤(a)：1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1673]

[1674] 在N2下、在0℃下将异氰酸3-溴苯基酯(21.12g，107mmol)缓慢添加至2，2，2-三氟乙基胺(40ml，0.5mol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中，以THF(25mL)冲洗。使反应缓慢
温至室温且在此温度下保持16小时。在减压下移除挥发物以得到呈固体状的标题化合物
(31.6g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5 8.94(1H，s)，7.80(1H，t)，7.31-7.24(1H，m)，7.20(1H，t)，7.16-7.08(1H，m)，6.83(1H，bt)，3.98-3.85(2H，m)。

[1675] 步骤(b)：1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1676]

[1677] 将1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(31.6g，106mmol)、双(频那醇根基)二硼(54g，212mmol)和KOAc(31.3g，319mmol)于无水DMSO(110mL)中的混合物通
过排空/以N2再填充来去氧(×3)。添加PdCl2ddpf(7.78g，10.6mmol)且将混合物再次去
氧(×3)，随后搅拌且在N2下、在100℃下加热100分钟。使反应冷却至室温，以水(320mL)
稀释且以EtOAc萃取(2×320mL)。将经合并的有机萃取物以水(320mL)、盐水(320mL)洗
涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物以汽油湿磨以得到呈固体状的标题化合物
1
(37.4g)。H NMR(400MHz，CDCl3)5 7.63(1H，s)，7.58(1H，d)，7.46(1H，d)，7.34(1H，t)，
6.65(1H，brs)，5.21(1H，brs)，3.99-3.86(2H，m)，1.33(12H，s)。

[1678] 步骤(c)：7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1679]

[1680] 向4-氯-吡啶-2-基胺(25.0g，0.194mol)于EtOH(250mL)中的溶液中添加NaHCO3(32.7g，0.389mol)，接着添加氯乙醛于水中的50％溶液(37mL，0.292mol)。将混
合物回流6小时。在减压下移除溶剂且将粗混合物以水(250mL)稀释且以EtOAc萃取
(2×125mL)。将经合并的有机层以盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩以得到
1
7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(32.7g)。H NMR(400MHz，CDCl3)5 8.06(1H，d)，7.64(2H，d)，
7.56(1H，s)，6.79(1H，dd)。

[1681] 步骤(d)：7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1682]

[1683] 将7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(15.0g，98.6mmol)、4-氟苯基硼酸(16.55g，118.3mmol)、碳酸钾(81.5g，590mmol)于甲苯-甲醇-乙醇-水(1∶1∶1∶1，800mL)中
的混合物以N2脱气且随后添加双(三叔丁基膦)钯(0)(400mg)。将混合物脱气且随后加
热至80℃历时18小时。将混合物冷却至环境温度，转移至分液漏斗中且分离各层。将有机
部分在减压下缩减且以二氯甲烷萃取残余物。将二氯甲烷萃取物以水洗涤、干燥(MgSO4)、
1
过滤且在减压下浓缩以提供17.3g(83％)标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)5 8.22(1H，
d)，7.87(1H，s)，7.71(1H，s)，7.69-7.58(3H，m)，7.20(2H，t)，7.11(1H，d)。

[1684] 步骤(e)：7-(4-氟-苯基)-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1685]

[1686] 向在环境温度下、在氮气氛下搅拌的7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(13.0g，61.3mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺
(14.5g，64.4mmol)。将反应混合物搅拌2小时且随后倾入水(1L)中且再搅拌30分钟。将
获得的固体通过过滤收集，以水洗涤且在过滤器上风干。以乙醚湿磨固体，通过过滤收集且在50℃下、在真空下干燥。将获得的固体在水与EtOAc之间分溶。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。将由此获得的固体在硫代硫酸钠水溶液与EtOAc之间分
溶。以盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)且在减压下浓缩。将产物以EtOAc湿磨，通过过滤收
1
集且风干以提供6.0g(29％)标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(1H，d)，7.91(1H，s)，7.78(1H，s)，7.67(2H，dd)，7.28(1H，d)，7.22(2H，t)。通过在减压下蒸发滤液、以汽油/EtOAc湿磨和通过过滤收集获得含有少量杂质的另一批产物(11.0g)。

[1687] 步骤(f)：1-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1688]

[1689] 将7-(4-氟-苯基)-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(10.1g，29.8mmol)、1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(12.3g，35.8mmol)和2M碳酸钠(120mL)于二甲氧基乙烷
(595mL)中的混合物通过排空/以N2再填充来去氧(×3)。添加四(三苯膦)钯(1.72g，
1.49mmol)，将所得混合物再次去氧(×3)且随后在N2下、在80℃下加热过夜。使反应冷
却至室温，且在减压下移除溶剂。将粗混合物伴以搅拌以水(100mL)、EtOAc(100mL)和
DCM(100mL)稀释。过滤所得浆液，以EtOAc洗涤固体且在真空下干燥以得到标题化合物
1
(9.8g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(1H，s)，8.61(1H，d)，7.99(1H，s)，7.96-7.87(2H，m)，7.79(2H，s)，7.45(2H，d)，7.41-7.30(3H，m)，7.30-7.23(1H，m)，6.87(1H，bt)，+
4.00-3.89(2H，m)。MS：[M+H]429。

[1690] 步骤(q)：1-{3-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐

[1691] 向1-{3-[7-(4-氟-苯基)- 咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-苯基 )-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(9.8g)和甲醇(100mL)的混合物中添加4M氯化氢/二噁烷
1
(10mL)。将溶液在室温下搅拌90分钟，随后在减压下浓缩以得到标题化合物(11.1g)。H
NMR(400MHz，DMSO-cfe)δ9.47(1H，s)，8.81(1H，d)，8.41(1H，s)，8.24(1H，s)，8.03(3H，dd)，7.95-7.82(2H，m)，7.60-7.51(2H，m)，7.50-7.39(3H，m)，7.37-7.28(1H，m)，7.14(1H，t)，4.03-3.42(7H，m)，3.17(3H，s)。

[1692] 实例60至110

[1693] 通过遵循如上所述的方法，制备在下表中阐明的实例60至110的化合物。

[1694]

[1695]

[1696]

[1697]

[1698]

[1699]

[1700]

[1701]

[1702]

[1703]

[1704] 实例111至116

[1705] 通过遵循如上所述的方法，制备在下表中阐明的实例111至114的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物。

[1706]

[1707]

[1708] 实例117

[1709] N-{3-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺

[1710] 步骤1：2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡嗪

[1711] 将2-溴-5-碘-吡嗪(1.14g，4.0mmol)和碘化铜(I)(80mg，0.42mmol)于DMF/Et3N(2∶1，24ml)中的混合物通过排空/以氮气再填充来去氧(×3)。添加乙炔基-三甲
基-硅烷(680μl，4.8mmol)，接着添加Pd(PPh3)4(230mg，0.2mmol)且将混合物再次去氧
(×1)。将反应在室温下搅拌16小时，接着在Et2O/H2O之间分溶。将有机层以水(×1)、盐
水(×1)洗涤，接着干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过二氧化硅色谱(2→4％Et2O/汽
油)纯化以得到呈单偶合产物与双偶合产物的约3∶1混合物形式的标题化合物(850mg，
1
蜡状固体)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.63(1H，d)，8.43(1H，d)，0.25(9H，s)，[双偶合产物：
8.60(s)，0.25(s)]。此物质在未经进一步纯化的情况下使用。

[1712] 步骤2：6-溴-2-三甲基硅烷基-吡唑并[1，5-a]吡嗪

[1713]

[1714] 在0℃下将O-(均三甲苯磺酰基)羟胺(680mg，3.2mmol)以整份添加至2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡嗪(步骤1，3mmol)于CH2Cl2(3ml)中的搅拌溶液中。将
混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌4小时，接着蒸发。将N-氨基加合物不经进一
步操作而使用。在室温下、在氮气下将K2CO3(410mg，3mmol)添加至来自以上的N-氨基吡嗪于无水DMF(5ml)中的搅拌溶液中。6小时之后，将混合物在EtOAc/H2O之间分溶。以盐水
洗涤有机层(×2)，接着蒸发。将残余物溶解于CH2Cl2中且穿过相分离滤筒。蒸发滤液且
残余物通过二氧化硅色谱(2→4％EtOAc/汽油)纯化以得到标题化合物(62mg，油状物)。
MS：[M+H]+270/272。

[1715] 步骤3：6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡嗪

[1716]

[1717] 在微波小瓶中，将6-溴-2-三甲基硅烷基-吡唑并[1，5-a]吡嗪(60mg，0.23mmol)、4-氟苯基硼酸(40mg，0.29mmol)和PdCl2dppf(10mg，0.014mmol)于CH3CN(1ml)和2N Na2CO3(水溶液，1ml)中的混合物通过使N2鼓泡穿过历时20秒来去氧。密封小瓶且
随后搅拌且在微波中、在150℃下加热20分钟。冷却之后，将反应混合物在CH2Cl2/H2O之
间分溶。使混合物穿过相分离滤筒。将有机层蒸发且残余物通过二氧化硅色谱(5→20％
1
EtOAc/汽油)纯化以得到标题化合物(14mg，油状物)。H NMR(400MHz，CDCl3)：9.15(1H，
d)，8.75(1H，s)，8.06(1H，d)，7.98-7.92(2H，m)，7.24-7.14(2H，m)，6.84(1H，d)。

[1718] 步骤4：6-(4-氟-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]吡嗪

[1719]

[1720] 在N2下、在室温下将N-碘琥珀酰亚胺(13mg，0.06mmol)以整份添加至6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡嗪(11mg，0.05mmol)于无水DMF(6ml)中的搅拌溶液
中。30分钟之后，再添加一份于DMF(0.2mmol)中的N-碘琥珀酰亚胺(13mg，0.06mmol)。
再在室温下30分钟之后，将混合物加热至50℃历时90分钟。冷却至室温之后，以饱和
硫代硫酸钠水溶液/饱和NaHCO3水溶液(1∶1，1ml)中止反应。将混合物在室温下搅
拌1小时，随后在CH2Cl2/H2O之间分溶。使混合物穿过相分离滤筒。蒸发有机层以得到标
1
题化合物(13mg，固体)。H NMR(400MHz，CDCl3)：9.01(1H，d)，8.69(1H，d)，8.05(1H，s)，
8.00-7.90(2H，m)，7.24-7.14(2H，m)。

[1721] 步骤5：N-{3-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺

[1722]

[1723] 在微波小瓶中，将6-(4-氟-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]吡嗪(13mg，0.04mmol)、3-乙酰胺基苯基硼酸(14mg，0.08mmol)和PdCl2dppf(3mg)于CH3CN(1ml)和
2NNa2CO3(水溶液，1ml)中的混合物通过使N2鼓泡穿过20秒来去氧。密封小瓶且随后搅拌且在微波中、在150℃下加热30分钟。冷却之后，将反应混合物在CH2Cl2/H2O之间分溶。使混合物穿过相分离滤筒。蒸发有机层且将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(6mg，
1
固体)。H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：9.46(1H，d)，9.08(1H，d)，8.38(1H，s)，8.15-8.09(3H，m)，7.56-7.44(3H，m)，7.31-7.21(2H，m)，2.20(3H，s)。

[1724]

[1725] 实例118

[1726] 3-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯基胺

[1727] 步骤1：3-(4-氟-苯基)-吡啶

[1728] 将3-溴吡啶(2.5g，15.8mmol)和4-氟苯基硼酸(2.8g，20.0mmol)于DME(20ml)和2N Na2CO3(水溶液，20ml)中的溶液通过排空/以N2再填充去氧(×2)。添加
PdCl2dppf(600mg，0.8mmol)且将混合物再次去氧(×3)。搅拌反应且在N2下、在80℃下加
热16小时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc/H2O之间分溶。以EtOAc萃取水层(×2)。
将经合并的萃取物以盐水洗涤(×1)，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。将残余物通过二氧化硅
1
色谱(10→40％EtOAc//汽油)纯化以得到标题化合物(3.0g，油状物)。H NMR(400MHz，
CDCl3)：8.83(1H，brs)，8.61(1H，brs)，7.85(1H，d)，7.54(2H，dd)，7.39(1H，brs)，7.18(2H，t)。

[1729] 步骤2：6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

[1730]

[1731] 在N2下、在0℃下将O-(均三甲苯磺酰基)羟胺(3.5g，16.2mmol)以整份添加至3-(4-氟-苯基)-吡啶(2.8g，16mmol)于无水CH2Cl2中的搅拌溶液中。30分钟之后移除
冰浴且在室温下搅拌反应16小时。将挥发物在真空中移除且N-氨基吡啶在未经进一步纯
化的情况下使用。

[1732] 在N2下、在室温下将K2CO3(4.4g，32mmol)添加至来自以上的N-氨基吡啶(约16mmol)和2-苯磺酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯(4.3g，16mmol)于无水DMF(48ml)中
的搅拌溶液中。在室温下3小时之后，将反应在100℃下加热2小时。冷却至室温之后，将混合物在EtOAc/H2O之间分溶。将水层以EtOAc萃取(×2)。将经合并的萃取物以水(×1)、
盐水(×1)洗涤，接着干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物通过以CH2Cl2/汽油湿磨纯化以
1
得到标题化合物(2.7g，固体)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.68(1H，s)，8.42(1H，s)，8.22(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.60-7.51(2H，m)，7.23-7.14(2H，m)，3.94(3H，s)。

[1733] 步骤3：6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶

[1734]

[1735] 搅拌6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(1.08g，4mmol)和NaOH水溶液(2N，4ml)和EtOH(16ml)的混合物且在N2下、在85℃下加热30分钟。使反应冷却
至室温，接着置于冰浴中。缓慢添加2N盐酸(5ml)。通过过滤收集固体，以Et2O洗涤且随
后在真空下干燥。酸在不经进一步操作的情况下使用。

[1736] 搅拌来自以上的酸于多磷酸中的悬浮液(约15ml)且在N2下、在150℃下加热。3小时之后使反应冷却至室温，随后谨慎地倾到在冰水上。通过过滤分离固体，随后溶解
1
于CH2Cl2中。将此溶液穿过相分离滤筒，随后蒸发以得到标题化合物(582mg，固体)。 H
NMR(400MHz，CDCl3)：8.66(1H，s)，7.98(1H，s)，7.63-7.51(3H，m)，7.34(1H，d)，7.17(2H，t)，6.55(1H，s)。

[1737] 步骤4：6-(4-氟-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]吡啶

[1738]

[1739] 在N2下、在室温下将N-碘琥珀酰亚胺(630mg，2.8mmol)以整份添加至6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(500mg，2.4mmol)于无水DMF(6ml)中的搅拌溶液
中。45分钟之后，将反应以饱和硫代硫酸钠水溶液/饱和NaHCO3水溶液(1∶1，40ml)中
止。在室温下搅拌混合物15分钟，随后在EtOAc/H2O之间分溶。将有机层以水(×1)、盐水
(×1)洗涤，接着干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物通过以汽油湿磨纯化以得到标题化
1
合物(635mg，固体)。H NMR(400MHz，CDCl3)：8.61(1H，s)，7.98(1H，s)，7.57-7.51(3H，m)，
7.42(1H，dd)，7.22-7.13(2H，m)。

[1740] 步骤5：3-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯基胺

[1741]

[1742] 将6-(4-氟-苯基)-3-碘-吡唑并[1，5-a]吡啶(140mg，0.41mmol)和3-氨基苯基硼酸频那醇酯(120mg，0.5mmol)于DME(2ml)和2N Na2CO3(水溶液，2ml)中的混合物
通过排空/以N2再填充来去氧(×3)。添加PdCl2ddpf(15mg，0.02mmol)且将混合物再次
去氧(×2)。搅拌反应且在N2下、在90℃下加热24小时。冷却至室温之后，将混合物在
CH2Cl2/H2O之间分溶。使用相分离滤筒分离各层。蒸发有机层且残余物通过二氧化硅色谱
(25→65％EtOAc/汽油)纯化以得到标题化合物(55mg，固体)。

[1743] 实例119

[1744] 1-乙基-3-{3-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲

[1745]

[1746] 搅拌3-[6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯基胺(实例118，50mg，0.16mmol)、Et3N(45μL，0.32mmol)和异氰酸乙酯(26μL，0.32mmol)于无水DME(2ml)中的溶液且在N2下、在60℃下加热24小时[7小时之后再添加异氰酸乙酯(30μL)]。将反应
混合物蒸发且在真空下干燥以得到标题化合物(55mg，固体)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
9.09(1H，s)，8.53(1H，s)，8.36(1H，s)，8.02(1H，d)，7.93-7.83(3H，m)，7.72(1H，dd)，
7.38-7.29(3H，m)，7.27-7.22(2H，m)，6.15(1H，t)，3.19-3.09(2H，m)，1.08(3H，t)。

[1747]

[1748] 实例120至328

[1749] 通过遵循如上所述的方法，制备在下表中阐明的实例120至328的化合物。

[1750]

[1751]

[1752]

[1753]

[1754]

[1755]

[1756]

[1757]

[1758]

[1759]

[1760]

[1761]

[1762]

[1763]

[1764]

[1765]

[1766]

[1767]

[1768]

[1769]

[1770]

[1771]

[1772]

[1773]

[1774]

[1775]

[1776]

[1777]

[1778]

[1779]

[1780]

[1781]

[1782]

[1783]

[1784]

[1785]

[1786]

[1787]

[1788]

[1789]

[1790]

[1791]

[1792]

[1793]

[1794]

[1795]

[1796]

[1797]

[1798]

[1799]

[1800]

[1801]

[1802]

[1803] 实例329

[1804] 1-{3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1805] 步骤(a)：咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯

[1806]

[1807] 向2-氨基吡啶-4-甲酸甲酯(10.0g，66mmol，1.0当量)于EtOH(150ml)中的溶液中添加NaHCO3(11.1g，132mmol，2.0当量)，接着添加氯乙醛(13.0ml，99mmol，1.5当量)。
将混合物回流2小时。在减压下移除溶剂且将粗混合物在水与EtOAc之间分溶。将所得
6
沉淀物以Et2O洗涤且自MeOH/Et2O中再结晶以提供8.4g产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d)：
+
8.66(1H，d)，8.16(2H，s)，7.80(1H，s)，7.33(1H，d)，3.90(3H，s)。MS：[M+H]177。

[1808] 步骤(b)3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯

[1809]

[1810] 向咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(3.8g，21.6mmol，1.0当量)于DMF(20ml)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(5.8g，26mmol，1.2当量)且在室温下搅拌所得混合物2
小时。将棕色浆液以水、10％w/v硫代硫酸钠和碳酸钠(1M)稀释且通过过滤移除所得白
+ 3
色固体、以乙醚洗涤且干燥以提供4.7g产物。MS：[M+H] 303；1H NMR(400MHz，Me-d-OD)：
8.44(1H，d)，8.25(1H，s)，7.88(1H，s)，7.61(1H，dd)，3.95(3H，s)。

[1811] 步骤(c)3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰肼

[1812]

[1813] 向3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.4g，1.32mmol)于MeOH(6ml)中的悬浮液中添加水合肼(0.25ml，5.28mmol)。将混合物回流4小时，随后再添加水合肼
(0.25ml，5.28mmol)，加热混合物过夜，使其冷却，滤出固体且以MeOH洗涤且干燥以提供
+
0.36g产物。MS：[M+H]303。

[1814] 步骤(d)3-碘-7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1815]

[1816] 将3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰肼(0.18g，0.59mmol)以原乙酸三乙酯(3ml)和浓H2SO4(1滴)处理。在80℃下加热混合物过夜，使其冷却，滤出固体且以EtOH洗
+
涤且干燥以提供0.165g产物。MS：[M+H]327。

[1817] 步骤(e)1-{3-[7-(5- 甲基-[1，3，4]噁 二 唑-2-基)-咪 唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1818]

[1819] 向3-碘-7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.165g，0.5mmol)于DME(10ml)中的溶液中添加1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼
戊 环 -2-基 )-苯 基]-3-(2，2，2- 三 氟- 乙 基 )-脲 (I6)(0.226g，0.65mmol)和 2M Na2CO3(3.4ml)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(45mg，
0.039mmol)。在80℃下加热混合物过夜，接着以水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水
洗涤，干燥且在减压下浓缩。将残余物以MeOH湿磨，过滤，相继以MeOH、EtOAc和乙醚洗涤固体且干燥以提供24mg产物。MS：[M+H]+417

[1820] 1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：8.74(1H，d)，8.27(1H，s)，7.87(2H，d)，7.62(1H，d)，7.52(1H，t)，7.48-7.39(1H，m)，7.39-7.31(1H，m)，3.96(2H，q)，2.69(3H，s)。

[1821] 实例330

[1822] 1-[3-(7-[1，3，4]噁二唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1823]

[1824] 如以上在实例329中所述在步骤d中使用原甲酸三乙酯来制备1-[3-(7-[1，3，4]噁二唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲。

[1825] MS：[M+H]+403

[1826] 1H NMR(400MHz，Me-d3-OD)：9.11(1H，s)，8.76(1H，d)，8.34(1H，s)，7.89(2H，d)，7.67(1H，dd)，7.52(1H，t)，7.45(1H，d)，7.36(1H，d)，3.96(2H，q)。

[1827] 实例331

[1828] 1-{3-[7-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1829]

[1830] 如以上在实例329中所述在步骤d中使用原丙酸三乙酯来制备1-{3-[7-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙
基)-脲。

[1831] MS：[M+H]+431

[1832] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.98(1H，s)，8.72(1H，d)，8.21(1H，s)，7.95(1H，s)，7.77(1H，s)，7.57-7.43(3H，m)，7.30(1H，d)，6.86(1H，t)，4.03-3.88(2H，m)，2.99(2H，q)，
1.37(3H，t)。

[1833] 实例332

[1834] 1-{3-[7-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，41三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1835] 步骤(a)1-[3-(7-肼基羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1836]

[1837] 程序如B3a中描述。

[1838] 步骤(b)1-{3-[7-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1839]

[1840] 在70℃下，将1-[3-(7-肼基羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(90mg，0.23mmol)和异硫氰酸甲酯(17mg，0.23mmol)在EtOH(3ml)中
加热18小时。使反应混合物冷却且将形成的沉淀物滤出以得到产物(34mg)。MS：[M+H]+447[1841] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.04(1H，s)，9.00(1H，s)，8.68(1H，d)，8.14(1H，s)，7.92(1H，s)，7.78(1H，s)，7.56-7.40(2H，m)，7.36-7.24(2H，m)，6.88(1H，t)，
4.02-3.88(2H，m)，3.70(3H，s)。

[1842] 实例333至384

[1843] 通过遵循如上所述的方法，制备在下表中阐明的实例333至384的化合物。

[1844]

[1845]

[1846]

[1847]

[1848]

[1849]

[1850]

[1851]

[1852]

[1853]

[1854]

[1855]

[1856]

[1857] 实例384A

[1858] 1-[3-(7-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐

[1859] 步骤(a)：7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1860]

[1861] 向4-氯-吡啶-2-基胺(25.0g，0.194mol)于EtOH(250mL)中的溶液中添加NaHCO3(32.7g，0.389mol)，接着添加氯乙醛于水中的50％溶液(37mL，0.292mol)。将混
合物回流6小时。在减压下移除溶剂且将粗混合物以水(250mL)稀释且以EtOAc萃取
(2×125mL)。将经合并的有机层以盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩以
得到7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(32.7g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)5 8.06(1H，d)，7.64(2H，d)，7.56(1H，s)，6.79(1H，dd)。

[1862] 步骤(b)：7-氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶

[1863]

[1864] 向7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(30.9 ，186mmol，1.0当量)于DMF(280ml)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(43.6g，194mmol，1.05当量)且在室温下搅拌所得混合物过
夜。将稀棕色浆液以水(840mL)、EtOAc(280mL)稀释且以EtOAc(560mL)萃取。进一步以
EtOAc萃取水溶液(3×280ml)。将经合并的有机相以水(2×280ml)、10％w/v硫代硫酸钠
(280ml)、盐水(280ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤且在真空中浓缩以得到棕色残余物。将残余物以乙醚(200ml)湿磨，过滤且以乙醚洗涤固体(2×50ml)且在过滤器上干燥以得到39g
+
产物。MS：[M+H]279。

[1865] 步骤(c)：1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1866]

[1867] 在N2下、在0℃下将异氰酸3-溴苯基酯(21.12g，107mmol)缓慢添加至2，2，2-三氟乙基胺(40ml，0.5mol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中，以THF(25mL)冲洗。使反应缓慢
温至室温且在此温度下保持16小时。在减压下移除挥发物以得到呈固体状的标题化合物
1
(31.6g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(1H，s)，7.80(1H，t)，7.31-7.24(1H，m)，7.20(1H，t)，7.16-7.08(1H，m)，6.83(1H，bt)，3.98-3.85(2H，m)。

[1868] 步骤(d)：1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1869]

[1870] 将1-(3-溴-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(31.6g，106mmol)、双(频那醇根基)二硼(54g，212mmol)和KOAc(31.3g，319mmol)于无水DMSO(110mL)中的混合物通
过排空/以N2再填充来去氧(×3)。添加PdCl2ddpf(7.78g，10.6mmol)且将混合物再次去
氧(×3)，随后搅拌且在N2下、在100℃下加热100分钟。使反应冷却至室温，以水(320mL)
稀释且以EtOAc萃取(2×320mL)。将经合并的有机萃取物以水(320mL)、盐水(320mL)洗
涤，随后干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物以汽油湿磨以得到呈固体状的标题化合物
1
(37.4g)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(1H，s)，7.58(1H，d)，7.46(1H，d)，7.34(1H，t)，
6.65(1H，brs)，5.21(1H，brs)，3.99-3.86(2H，m)，1.33(12H，s)。

[1871] 步骤(e)：1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1872]

[1873] 向7-氯-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(5.0g，17.8mmol)于DME(350ml)中的溶液中添加1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(7.36g，21.4mmol)、2M Na2CO3(71.6ml，35.8mmol)[反应通过使N2鼓泡穿过来脱
气]，接着添加四(三苯膦)钯(0)(1.03g，0.89mmol)。在80℃下加热混合物过夜，接着以
水稀释且以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤且在减压下浓缩。将粗
+
物质以CH2Cl2湿磨提供呈米色固体状的所需产物。MS：[M+H] 389

[1874] 步骤(f)：1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1875]

[1876] 向1-[3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2，-三氟-乙基)-脲(10.0g，27.1mmol)于二噁烷(160ml)中的溶液中添加三环己基膦(3.73g，
13.3mmol)、KOAc(12g，123mmol)、双(频那醇根基)硼(22.7g，89.5mmol)[反应通过使N2
鼓泡穿过来脱气]，接着添加Pd2(dba)3(3.72g，4mmol)。在回流下加热混合物2小时，接着冷却，过滤且在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分溶且将有机部分干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(150ml)中且添加汽油(500ml)。过滤所得悬
浮液且将固体以汽油洗涤且干燥以得到呈米色固体状的标题化合物(8.9g)，其在未经进一
步纯化的情况下使用。

[1877] 步骤(g)：2-溴-[1，3，4]噻二唑

[1878]

[1879] 向[1，3，4]噻二唑-2-基胺(1g，9.89mmol)中添加48％HBr水溶液(10ml)和H2O(10ml)。使用冰浴将反应混合物冷却至0℃，添加CuBr(142mg，0.99mmol)且接着逐滴添加亚硝酸钠(0.682mg，9.89mmol)于H2O(10ml)中的溶液且将混合物搅拌10分钟。经30分
钟使反应混合物逐渐升温至室温，接着添加碳酸氢盐的饱和溶液直至混合物的pH值达到
8.0。将水层以EtOAc萃取(×3)，合并有机物，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中移除溶剂以
得到浅黄色固体(1g)，其直接用于下一反应中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.63(1H，s)。

[1880] 步骤(h)：1-[3-(7-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲盐酸盐

[1881]

[1882] 将碳酸铯(10.27g，31.66mmol)添加至1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(4.84mg，10.52mmol)和2-溴-[1，3，4]噻二唑(4.43g，26.3mmol)于甲苯(87ml)、正丁醇
(87ml)和水(22ml)中的溶液中[反应通过使N2鼓泡穿过来脱气]，接着添加四(三苯膦)
钯(3.5g，3mmol)。将反应加热至80℃过夜。以乙酸乙酯和水稀释溶液且分离各层。将有
机部分以水洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。将残余物以乙酸乙酯湿磨且再通过制备
型HPLC纯化。

[1883] 将产物溶解于饱和HCl/EtOAc中，接着在减压下浓缩以得到呈白色固体状的标题+
化合物(0.39g)。MS：[M+H]＝419。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：9.70(1H，s)，8.98(1H，s)，8.70(1H，d)，8.35(1H，s)，7.93(1H，s)，7.78(1H，s)，7.66(1H，dd)，7.54-7.45(2H，m)，
7.33-7.28(1H，m)，6.86(1H，t)，4.00-3.91(2H，m)。

[1884] 实例385至400

[1885] 通过遵循如上所述的方法，制备在下表中阐明的实例385至400的化合物。

[1886]

[1887]

[1888]

[1889]

[1890] 实例401-418

[1891] 实例401-418可根据以下程序制备：

[1892] 实例401A

[1893] 1-(3-{7-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1894]

[1895] 标题化合物可通过一般路径A步骤A1-A3，程序A3b使用I6[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲，程序E2和程序E3
使用2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙醇来制备。

[1896] 实例401B

[1897] 实例401B根据下表中阐明的程序来制备。

[1898]

[1899] 实例402A

[1900] 1-(3-{7-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1901]

[1902] 标题化合物可通过一般路径A步骤A1-A3，程序A3b使用I6[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲，程序E2和程序E3
使用2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙基胺来制备。

[1903] 实例402B

[1904] 实例402B根据下表中阐明的程序来制备。

[1905]

[1906] 实例403

[1907] 1-{3-[7-(4，5- 二 甲 基 -4H-[1，2，4] 三 唑-3- 基 )- 咪 唑 并 [1，2-a] 吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1908]

[1909] 标题化合物可通过一般路径A步骤A1-A3，程序A3b使用I6[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲，程序E2和程序E3
使用3-卤基-4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑来制备。

[1910] 3-卤基-4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑可自市售3-氯-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑制备。

[1911] 或者，标题化合物可通过1-{3-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲与甲胺的反应来制备。

[1912] 实例404

[1913] 1-{3-[7-(5-甲基-噁唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1914]

[1915] 标题化合物可通过一般路径A步骤A1-A3，程序A3b使用I6[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲，程序E2和程序E3
使用2-氯-5-甲基-噁唑来制备。

[1916] 实例405

[1917] 1-{3-[7-(4-甲基-噁唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1918]

[1919] 标题化合物可如Bioorg.Med.Chem.Lett.12 2002 1323中描述通过路径AB以Me-TosMIC替换TosMIC来制备。

[1920] 实例406

[1921] 1-{3-[7-(4-甲基-噁唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1922]

[1923] 如J.Med.Chem.1990，33，492中概述，标题化合物可通过使如程序ACa中描述制备的咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸酰胺与氯丙酮反应来制备。按照一般路径B，步骤B2和B3将提供如以下流程中所说明的所需化合物。

[1924]

[1925] 或者，标题化合物可通过如Synthesis 1987，8，693中描述的Stille型偶合来制备。

[1926] 实例407A

[1927] 1-{5-[7-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-吡啶-3-基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1928]

[1929] 标题化合物可如实例329中描述，在步骤e中替代I28 1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-3-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲来制备。

[1930] 实例407B

[1931] 实例407B根据下表中阐明的程序来制备。

[1932]

[1933]

[1934] 实例408A

[1935] 1-[3-(7-环丙基乙炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1936]

[1937] 标题化合物可通过一般路径SGD、在步骤SGD4a中使用市售乙炔基环丙烷来制备。

[1938] 实例408B

[1939] 实例408B根据下表中阐明的程序来制备。

[1940]

[1941] 实例409

[1942] 1-{3-[7-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1943]

[1944] 如J.Med.Chem.，2007，50(4)，794中描述，乙基酮可通过与三丁基(1-乙氧基-1-丙烯基)锡烷的Stille偶合(Synthesis，2001，(10)，1551)来制备。如J.Med.Chem.，
2004，47(4)，792中描述，可使其进一步与碱和2-氧代-丙腈反应以制备相应1，3-二羰基
化合物。如在Tetrahedron，2006，62(18)，4430中，与羟胺反应应生成噁唑，可如一般路径B步骤2和3中描述使其碘化且在铃木偶合条件下反应。

[1945] 实例410

[1946] 1-{3-[7-(2，4-二甲基-异噁唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1947]

[1948] 如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，2059中描述，可将通过程序AB制备的醛以2-乙酰胺基丙烯酸处理，接着氢化铝锂还原以生成二甲基噁二唑。

[1949] 实例411

[1950] 1-{3-[7-(2-甲基-异噁唑-5-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1951]

[1952] 如J.Het.Chem.，1981，18(6)，1133中描述，可将通过程序AB制备的醛在碱性条件下以N-(甲苯-4-磺酰基甲基)-乙酰亚胺酸甲酯(J.Het.Chem.，1981，18(6)，1127)处理以生成相应噁唑。

[1953]

[1954] 或者，如J.Org.Chem.，2005，70(7)，2720中描述，可使如上所述的甲基酮在光化学条件下溴化。溴化物可随后在碱性条件下经置换以生成相应乙酰胺。如Synlett，1999，1642中例示，可使其在微波条件下与Burgess试剂反应以形成噁唑。随后可如一般路径B
步骤2和3中描述使所述化合物碘化且在铃木条件下偶合。

[1955] 实例412A

[1956] 1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-{3-[7-(1，2，5-三甲基-1H-咪唑-4-基)-咪唑并[1，2，a]吡啶-3-基]-苯基}-脲

[1957]

[1958] 如J.Org.Chem.，1994，59，5524中描述，4-溴-1，2，5-三甲基-1H-咪唑可自2，4-二溴-1，5-二甲基-1H-咪唑通过以正丁基锂和碘代甲烷处理来制备。可根据程序E3使
其与1-[3-(7-硼酸-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲或
1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲偶合。

[1959] 实例412B

[1960] 实例412B根据下表中阐明的程序来制备。

[1961]

[1962] 实例413

[1963] 1-{3-[7-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1964]

[1965] 噁二唑酮可如程序AP(实例377)中描述来制备且可在三信条件(Mitsunobucondition)下甲基化。使用一般路径B步骤2和3中描述的程序进行碘化和铃
木偶合应生成所需产物。

[1966] 实例414A

[1967] 1-{3-[7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1968]

[1969] 可使用催化铜使7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶与3，5-二甲基-[1，2，4]-三唑偶合(WO02085838)。随后可如一般路径B步骤2和3中描述使产物碘化且在铃木条件下偶合。

[1970] 实例414B

[1971] 实例414B根据下表中阐明的程序来制备。

[1972]

[1973]

[1974] 实例415

[1975] 1-{3-[7-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1976]

[1977] 可使用催化铜使7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶与3-甲基-[1，2，4]-三唑偶合(WO02085838)。随后可如一般路径B步骤2和3中描述使产物碘化且在铃木条件下偶合。几
何异构体可通过管柱色谱来分离。

[1978] 实例416A

[1979] 1-{3-[7-(4-甲基-咪唑-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1980]

[1981] 可使用催化铜使7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶与4-甲基-1H-咪唑偶合(WO02085848)。随后可如一般路径B步骤2和3中描述使产物碘化且在铃木条件下偶合。几
何异构体可通过管柱色谱来分离。

[1982] 实例416B

[1983] 实例416B根据下表中阐明的程序来制备。

[1984]

[1985] 实例417

[1986] 1-{3-[7-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1987]

[1988] 可使用催化铜使7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶与3，5-二甲基-[1，2，4]-三唑偶合(WO02085838)。随后可如一般路径B步骤2和3中描述使产物碘化且在铃木条件下偶合。

[1989] 实例418

[1990] 1-{3-[7-(5-甲基-吡唑-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[1991]

[1992] 可使用催化铜使7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶与3-甲基-[1，2，4]-三唑偶合(WO02085838)。随后可如一般路径B步骤2和3中描述使产物碘化且在铃木条件下偶合。几
何异构体可通过管柱色谱来分离。

[1993] 实例419

[1994] 1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-{3-[7-(1，4，5-三甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-脲

[1995]

[1996] 如J.Med.Chem.，2007，50(4)，794中描述，乙基酮可通过与三丁基(1-乙氧基-1-丙烯基)锡烷进行Stille偶合(Synthesis，2001，(10)，1551)来制备。如J.Med.
Chem.，2004，47(4)，792中描述，可使其进一步与碱和2-氧代-丙腈反应以制备相应1，
3-二羰基化合物。如在Org.Proc.Res.Dev.，2004，28中，与肼反应应生成吡唑，可如
Tetrahedron，1982，38(19)，2933中描述将其甲基化。随后可如一般路径B步骤2和3中描
述使化合物碘化且在铃木偶合条件下反应。

[1997]

[1998] 或者，可如Organometallics，2004，6084中描述合成1，4，5-三甲基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。随后可使用氧氯化磷使其转化为相应氯化物且最后可根据程序E3与
1-[-{3-(-[7-硼酸-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡
啶-3-基)-]-苯基]-}-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲偶合。几何异构体可通过管柱色谱来
分离。

[1999] 实例420

[2000] 1-(3-{7-[3-(2-甲基-氧杂环丁烷-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲

[2001]

[2002] 可根据程序E3使2-(3-溴苯基)-2-甲基氧杂环丁烷与1-{3-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯基}-3-(2，2，2-三
氟-乙基)-脲偶合。

[2003] 实例421至422

[2004] 通过遵循如上所述的方法，制备在下表中阐明的实例421至422的化合物。

[2005]

[2006]

[2007] 生物检定

[2008] FGFR3和PPGFR活体外激酶抑制活性检定

[2009] 在1×激酶检定缓冲液(如下所述)中制备2×最终浓度的酶(来自Upstate)。随后将酶与测试化合物、经生物素标记的Flt3底物(生物素-DNEYFYV)
(Cell SignallingTechnology Inc.)和ATP一起培育。在室温下，使反应在板震荡器上以
900rpm进行3小时(FGFR3)或2.5小时(PDGFR-β)，随后以20μl 35mM EDTA(pH8)停止
(FGFR3)或以55mM EDTA(pH8)停止(PDGFR-β)。随后将20μl的5×检测混合物(50mM
HEPES(pH7.5)、0.1％BSA、2nM Eu-抗 pY(PY20)(PerkinElmer)、15nM SA-XL665(Cisbio)
用 于 FGFR3 且 50mM HEPES(pH7.5)、0.5M KF、0.1 ％ BSA、11.34nM Eu- 抗 pY(PT66)
(PerkinElmer)、94nM SA-XL665(Cisbio)用于PDGFR-β)添加至每一孔中且将板密封且在
室温下在板震荡器上以900rpm培育一小时。随后在Packard Fusion板读取器上以TRF模
式读取板。

[2010]酶 1×检定缓冲液 Flt3底物浓度 ATP浓度
FGFR3 A 0.125μM 8μM
PDGFR-β B 0.15μM 30μM

[2011] 激酶检定缓冲液为：

[2012] A：50mM HEPES pH7.5，6mM MnCl2，1mM DTT，0.1％TritonX-100

[2013] B：20mM MOPS pH7.0，10mM MnCl2，0.01％Triton X-100，1mM DTT，0.1mM原钒酸钠[2014] 实例1-74、76-191、193-401、407、412、414和416具有小于10μM的IC50值或在10μM的浓度下提供对FGFR3活性的至少50％抑制。本发明的优选化合物(例如实例1-25、
27-29、31-67、70、72-74、77-97、100、101、103-105、107-109、111-115、117-131、133-156、
158-166、168-172、174-191、193-254、256-342、344-402、407、412、414、416 和 421-422) 在FGFR3检定中具有小于1μM的IC50值或在1μM的浓度下提供对FGFR3活性的至少50％抑
制。

[2015] VEGFR2活体外激酶抑制活性检定

[2016] 在化合物的存在下，建立含有于50mM HEPES(pH7.5)、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01％TritonX-100、5μM ATP(2.8Ci/mmol)中的VEGFR2酶(自Upstate购得)和250μM聚(Glu.Tyr)4∶1底物(CisBio)的检定反应。15分钟之后通过添加过量磷酸停止反应。随后将
反应混合物转移至Millipore MAPH过滤板，在此处进行肽结合，且将未使用的ATP冲洗掉。
洗涤之后添加闪烁体且通过在Packard Topcount上进行闪烁计数来测量所结合的活性。

[2017] FGFR1、FGFR2、FGFR4、VEGFR1和VEGFR3活体外激酶抑制活性检定

[2018] 可在Upstate Discovery Ltd.处测定针对FGFR1、FGFR2、FGFR4、VEGFR1和VEGFR3的抑制活性。在酶缓冲液(20mM MOPS(pH7.0)、1mm EDTA、0.1％B-巯基乙醇、0.01％Brij-35、5％甘油、1mg/ml BSA)中以10×最终浓度制备酶。随后将酶在检定缓冲液中与如
33
表中描述的各种底物和 P-ATP(约500cpm/pmol)一起培育。

[2019] 通过添加Mg/ATP来启始反应。使反应在室温下进行40分钟，随后以5μl 3％磷酸溶液停止。将10μl反应混合物转移至滤垫A或P30滤垫且在75mM磷酸中洗涤三次且
在甲醇中洗涤一次，随后干燥用于闪烁计数。

[2020] 将化合物以如下详述的浓度针对所有激酶重复两次进行测试且计算与对照相比较的活性百分比。在抑制较高的情况下，测定IC50。

[2021]酶 检定缓冲液 底物 ATP浓度(μM)
FGFR1 A 250μM KKKSPGEYVNIEFG 200μM
FGFR2 B 0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1 90μM
FGFR4 C 0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1 155μM

[2022]VEGFR1 A 250μM KKKSPGEYVNIEFG 200μM
VEGFR3 A 500μM GGEEEEYFELVKKKK 200μM

[2023] 酶缓冲液A：8mM MOPS(pH7.0)、0.2mM EDTA、10mM乙酸镁

[2024] 酶缓冲液B：8mM MOPS(pH7.0)、0.2mM EDTA、2.5mM MnCl2、10mM乙酸镁

[2025] 酶缓冲液C：8mM Mops(pH7.0)、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、10mM乙酸镁.

[2026] 基于细胞的pERK ELISA方法

[2027] 在96孔板中，将LP-1或JIM-1多发性骨髓瘤细胞以1×106个细胞/毫升接种于5
每孔中的200μl无血清培养基中。将HUVEC细胞以2.5×10个细胞/毫升接种且恢复24
小时，随后转移至无血清培养基中。在37℃下培育细胞16小时，随后添加测试化合物历时
30分钟。以0.1％最终DMSO浓度投予测试化合物。在此30分钟培育之后，将FGF-1/肝素
165
(FGF-1最终为100ng/ml且肝素为100μg/ml)混合物或VEGF (100μg/ml)添加至每一
孔中再历时5分钟。移除培养基且添加50μl ERK ELISA溶解缓冲液(R和D系统DuoSet
ELISA用于pERK和总ERK#DYC-1940E，DYC-1018E)。根据标准DuoSet方案制备ELISA板和
标准物且根据标准曲线计算每一试样中的pERK对于总ERK的相对量。

[2028] 具体地说，以来源于人类多发性骨髓瘤的LP-1细胞系(DSMZ编号：ACC 41)测试本发明化合物。在此检定中发现许多本发明化合物具有小于20μM的IC50值且一些化合物
(例如实例2、5、6、7、8、9、10、11、1 5、16、28、29、35、36、39、43、45、49、51、56、57、58、59、62、
64、65、66、67、78、79、80、81、82、83、94、95、103、104、107、108、109、111、113、114、115、123、
127、128、134、135、137、140、141、142、143、144、149、150、151、155、158、159、164、165、169、
174、175、177、179、180、183、184、189、193、197、200、201、202、203、204、206、208、211、212、
214、216、217、218、219、220、221、225、227、228、229、230、233、234、238、239、240、243、244、
245、246、247、249、250、251、252、253、254、256、257、258、260、261、262、263、264、266、267、
268、269、270、271、273、274、276、278、279、280、281、283、284、285-294、296、298-305、307、
309-312、315-320、322-327、329、330、331、332、334、336、337、340、341、344、345、346、348、
349、351、352、354-375、378-381、383-394、396-402、412、414、416和421)具有小于1μM的IC50值或在1μM的浓度下提供至少50％抑制。

[2029] 基于HUVEC细胞的选择性检定

[2030] 将HUVEC细胞以1×106个细胞/孔接种于6孔板中且使其恢复24小时。将其转移至无血清培养基历时16小时，随后以0.1％DMSO最终浓度的测试化合物处理30分钟。
165
在化合物培育之后，添加FGF-1(100ng/ml)和肝素(100μg/ml)或VEGF (100ng/ml)历时
5分钟。移除培养基，将细胞以冰冷PBS洗涤且溶解于100μl TG溶解缓冲液(20mM Tris、
130nM NaCl、1％Triton-X-100、10％甘油、蛋白酶和磷酸酶抑制剂(pH7.5))中。将含有等量蛋白的试样以LDS试样缓冲液补足且在SDS PAGE上电泳，接着针对包括磷酸-FGFR3、磷
酸-VEGFR2和磷酸-ERK1/2的许多下游VEGFR和FGFR路径目标执行西方印迹法。

[2031] 高血压的活体内模型

[2032] 存在测量小分子抑制剂的潜在高血压效应的许多动物模型。其可归类为两个主要类型；间接和直接测量。最普通的间接方法为袖套技术。所述方法具有非侵袭性的优势且
因而可应用于较大群组的实验动物，然而此方法仅允许血压的间歇取样且需要以某种方式
限制动物。施加限制会使动物紧张且意味会难以获得可归因于特定药效的血压变化。

[2033] 直接方法包括利用无线电遥测技术或通过与外部安装的传感器连接的留置导管的方法。所述方法需要高水平的与植入有关的初始手术的技术专长且所涉及的成本较高。
然而，关键优势为其允许连续监测血压，而无需在实验时限内进行限制。这些方法评述于
Kurz等人(2005)Hypertension.45：299-310中。

[2034] 结果

[2035] 来自以上对于所确定实例描述的FGFR3活体外激酶抑制活性检定和基于细胞的pERK ELISA方法的生物数据展示如下。