含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：(1)将适量水、1～10ml甘油混合；(2)将蛋黄卵磷脂和泊罗沙姆中至少一种，加入步骤(1)制成的液体中，剪切混合均匀，所述蛋黄卵磷脂为0.5～10g，所述泊罗沙姆为0.1～5g；(3)将5～30ml鸦胆子油，在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3～6遍，制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。用本发明的方法制备的鸦胆子油乳注射液稳定性好、在有效期内无溶血现象、安全，有利于临床的推广应用。

权利要求

1.一种含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，其特征是由下述步骤组成：(1)将适量水、1～10ml甘油混合；(2)将蛋黄卵磷脂或蛋黄卵磷脂和泊罗沙姆的混合物加入步骤(1)制成的液体中，剪切混合均匀，所述蛋黄卵磷脂为0.5～10g，所述泊罗沙姆为0.1～

5g；(3)将5～30ml鸦胆子油，在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为

100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3～6遍，制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

2.一种鸦胆子油乳注射液，其特征是由下述方法制成：(1)将适量水、1～10ml甘油加热至50～90℃混合；(2)将精制蛋黄卵磷脂E-80或蛋黄卵磷脂和泊罗沙姆188的混合物加入步骤(1)制成的液体中，剪切混合均匀，所述精制蛋黄卵磷脂E-80为0.5～10g，所述泊罗沙姆188为0.1～5g；(3)将5～30ml精制鸦胆子油加热至50～90℃，在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3～6遍，所述高压均质机压力为35～85MPa，控制pH为4.0～8.0，制成一种鸦胆子油乳注射液。

3.根据权利要求2所述的一种鸦胆子油乳注射液，其特征是在步骤(2)或在步骤(3)，加入0.005～0.5g维生素E。

4.根据权利要求2所述的一种鸦胆子油乳注射液，其特征是在步骤(1)或在步骤(2)或在步骤(3)加入0.01～2.0g油酸。

说明书

含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含鸦胆子油的药物组合物的制备方法及一种鸦胆子油乳注射液。

背景技术

[0002] 鸦胆子是一种常用中药，系苦木科植物鸦胆子的种子，具有抗肿瘤、抗消化道溃疡、降血酯等药理作用。市售鸦胆子油乳剂主要为注射剂和口服液，临床上主要用于治疗肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤等。早期产品制备工艺不合理，不良反应较多。中国专利：ZL03156023.7公开了“一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及制备方法”，该项发明改进了乳剂的生产工艺，减小了乳粒直径，其成品乳粒均匀、细腻、物理稳定性好。但在稳定性考查中我们发现，在规定条件下贮存6个月的市售鸦胆子油乳剂注射剂溶血检验不合格，临床上药物引起的溶血反应可以导致人体内血红蛋白急剧下降，轻者伴有发冷、发热、寒战、麻疹、头痛或头晕等症状；重者可出现少尿或闭尿及急性肾功能衰竭的症状，并出现蛋白尿，可以导致休克和死亡，存在着较大的安全隐患。

[0003] 实验表明，鸦胆子油乳注射液溶血现象可能是鸦胆子油中某类成分与磷脂中某类成分在储存过程中发生降解或聚合反应，生成了产生溶血反应的杂质(或称有关物质)，致使溶血检验不合格。

[0004] 磷脂常用于作为注射剂的乳化剂，如中长链脂肪乳丙泊酚注射液等。由于化学药物质量标准中不要求做溶血检查，只有中药注射剂要求做溶血检查，因此，以磷脂为乳化剂的化学药物溶血情况未见报道。经检索，市售产品中含中药的乳剂只有鸦胆子油乳注射液和薏苡仁油乳剂，二者均采用大豆磷脂为乳化剂，并且二者在生产后立即检验都不出现溶血，而在储存一段时间后都出现溶血，鸦胆子油乳注射液3-6个月溶血，薏苡仁油乳剂12-18个月溶血；

[0005] 实验还证明，用大豆磷脂制备的鸦胆子油乳注射液40℃加速5-7天出现溶血，在指纹图谱中相对保留时间0-7min内非共有峰面积与主峰面积比值大于1.5％。因此制备出降低溶血反应的含鸦胆子油乳的药物制剂是一个亟待解决的问题。

发明内容

[0006] 本发明的目的正是为了克服现有技术中存在的不足，提供一种稳定性好、安全并有利于临床应用的含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法。

[0007] 本发明的第二个目的是提供一种在有效期内不会出现溶血反应的鸦胆子油乳注射液。

[0008] 本发明是通过下述技术方案予以实现的：

[0009] 一种含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：(1)将适量水、1～10ml甘油混合；(2)将蛋黄卵磷脂和泊罗沙姆中至少一种，加入步骤(1)制成的液体中，剪切混合均匀，所述蛋黄卵磷脂为0.5～10g，所述泊罗沙姆为0.1～5g；(3)将5～
30ml鸦胆子油，在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3～6遍，制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0010] 所述鸦胆子油优选为8～15ml。

[0011] 所述蛋黄卵磷脂优选为0.8～1.8g，蛋黄卵磷脂的型号优选E-80或PL-30或PL-60或PL-90。

[0012] 所述泊罗沙姆优选为1～3g，泊罗沙姆的型号优选188。

[0013] 所述甘油优选为2～5ml。

[0014] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法中还可以加入维生素E和油酸中至少一种，所述维生素E为0.005-0.5g，所述油酸为0.01-2.0g，维生素E和油酸是在上述制备方法的任何时间加入均可，最好是在二步乳化之时加入。

[0015] 一种鸦胆子油乳注射液，由下述方法制成：(1)将适量水、1～10ml甘油加热至50～90℃混合；(2)将精制蛋黄卵磷脂E-80和泊罗沙姆188中至少一种，加入步骤(1)制成的液体中，剪切混合均匀，所述精制蛋黄卵磷脂E-80为0.5～10g，所述泊罗沙姆188为
0.1～5g；(3)将5～30ml精制鸦胆子油加热至50～90℃，在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3～6遍，所述高压均质机压力为35～85MPa，低压为总压的5％-15％，高压为总压的
85％-95％，控制pH为4.0～8.0，制成一种鸦胆子油乳注射液。

[0016] 优选的是：在步骤(2)或在步骤(3)，加入0.005～0.5g维生素E。

[0017] 优选的是：在步骤(1)或在步骤(2)或在步骤(3)加入0.01～2.0g油酸。

[0018] 本发明的有益效果是：

[0019] 1.使用蛋黄卵磷脂作乳化剂，制备的乳剂乳粒直径均匀性、物理稳定性好。

[0020] 2.本发明制备的鸦胆子油乳注射液解决了溶血性问题，经稳定性考察，本发明的鸦胆子油乳注射液(在不含维生素E或泊罗沙姆的情况下)在加速实验，40℃，42天内才出现溶血现象，因此保证在鸦胆子油乳注射液有效期内不会出现溶血反应，本发明的鸦胆子油乳注射液的处方中若含有维生素E或泊罗沙姆，溶血现象发生的时间还可延缓，经加速实验，40℃，60天还未出现溶血现象，大大提高了鸦胆子油乳注射液的产品质量，解决了现有技术存在的一个亟待解决的难题。

附图说明

[0021] 图1为鸦胆子油乳注射液杂质指纹图谱。

具体实施方式

[0022] 下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明：

[0023] 实施例1

[0024] 含鸦胆子油的乳化药物组合物，是用下述方法制成：取鸦胆子油5ml，蛋黄卵磷脂10g，甘油1ml，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0025] 在本发明中各实施例中所用的鸦胆子油可以是从商业途径获得的鸦胆子油，也可以是通过本领域已知的提取鸦胆子油的常规方法设备，例如，取鸦胆子，压榨，取压榨油，静置，过滤；或者取鸦胆子，粉碎，加入滤提剂滤提，合并滤提液，回收溶剂等步骤制得，鸦胆子油总酸量按油酸计算，不得少于85％

[0026] 在本发明中各实施例中所用的蛋黄卵磷脂可以是从商业途径获得的注射用蛋黄卵磷脂，也可以是通过本领域已知的技术制备的。例如，取蛋黄，加入滤提剂滤提，合并滤提液，回收溶剂，精制等步骤制得，或经过超临界萃取，精制等步骤制得。

[0027] 实施例2

[0028] 含鸦胆子油的乳化药物组合物，是用下述方法制成：取鸦胆子油30ml，泊罗沙姆1885g，甘油10ml，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。泊罗沙姆的化学名为：聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。泊罗沙姆188为分子量范围为7680-9510的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。

[0029] 实施例3

[0030] 含鸦胆子油的乳化药物组合物，是用下述方法制成：取鸦胆子油8ml，蛋黄卵磷脂E-80 1.8g，甘油2ml，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0031] 实施例4

[0032] 含鸦胆子油的乳化药物组合物，是用下述方法制成：取鸦胆子油15ml，蛋黄卵磷脂PL-30 0.8g泊罗沙姆1241g，甘油10ml，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0033] 实施例5

[0034] 含鸦胆子油的乳化药物组合物，是用下述方法制成：取鸦胆子油15ml，蛋黄卵磷脂PL-60 0.5g泊罗沙姆237 0.1g，甘油5ml，维生素E 0.005g，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0035] 实施例6

[0036] 含鸦胆子油的乳化药物组合物，是用下述方法制成：取鸦胆子油15ml，蛋黄卵磷脂PL-90 1.5g，泊罗沙姆338 3g，甘油5ml，油酸为0.01g，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0037] 实施例7

[0038] 含鸦胆子油的乳化药物组合物，是用下述方法制成：取鸦胆子油15ml，泊罗沙姆4073g，甘油5ml，维生素E 0.5g，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0039] 实施例8

[0040] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备：取鸦胆子油15ml、蛋黄卵磷脂PL-90 0.8g泊罗沙姆338 3g，甘油5ml，维生素E 0.005g，油酸为2.0g，加水至100ml，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成一种含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0041] 实施例9

[0042] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0043] (1)取5ml鸦胆子油，加入蛋黄卵磷脂10g，剪切混合；

[0044] (2)取5ml水与1ml甘油混合；

[0045] (3)将步骤(1)制成的液体在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3遍，均质乳化至乳粒直径≤15um，即制成含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0046] 实施例10

[0047] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0048] (1)取鸦胆子油30ml，加入泊罗沙姆188 5g，剪切混合；

[0049] (2)取10ml水与10ml甘油混合；

[0050] 其它步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环6遍。

[0051] 实施例11

[0052] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0053] (1)取鸦胆子油8ml，加入蛋黄卵磷脂E-80 0.8g，剪切混合；

[0054] (2)取10ml水与5ml甘油混合；

[0055] 其它步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环4遍。

[0056] 实施例12

[0057] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0058] (1)取鸦胆子油15ml，加入蛋黄卵磷脂PL-30 1.8g，剪切混合；

[0059] (2)取2ml水与2ml甘油混合；

[0060] 制备步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环3遍。

[0061] 实施例13

[0062] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0063] (1)取鸦胆子油15ml，加入蛋黄卵磷脂PL-60 0.5g；泊罗沙姆188 0.1g，剪切混合；

[0064] (2)取2ml水与6ml甘油混合；

[0065] 制备步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环3遍。

[0066] 实施例14

[0067] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0068] (1)取鸦胆子油8ml，加入蛋黄卵磷脂PL-90 2.5g；

[0069] (2)取5ml水与5ml甘油混合；

[0070] 制备步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环4遍，在乳化时再加入维生素E 0.005g。

[0071] 实施例15

[0072] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0073] (1)取鸦胆子油15ml，加入蛋黄卵磷脂1.5g；

[0074] (2)取8ml水与8ml甘油混合；

[0075] 制备步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环5遍，在乳化时再加入维生素E 0.5g，油酸0.01g。

[0076] 实施例16

[0077] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0078] (1)取鸦胆子油30ml，加入泊罗沙姆237 0.1g蛋黄卵磷脂E-80 0.5g；

[0079] (2)取8ml水与8ml甘油混合；

[0080] 制备步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环5遍，在乳化时再加入油酸2.0g。

[0081] 实施例17

[0082] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0083] (1)取鸦胆子油15ml，加入泊罗沙姆188 5g蛋黄卵磷脂E-80 1.5g；

[0084] (2)取3ml水与2.5ml甘油混合；

[0085] 制备步骤与实施例9相同，所不同的是二步乳化的方法为连续循环3遍，在乳化时再加入油酸0.5g，维生素E 0.005g。

[0086] 实施例18

[0087] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0088] (1)将水、甘油混合；

[0089] (2)将蛋黄卵磷脂(或泊罗沙姆或蛋黄卵磷脂和泊罗沙姆)，加入步骤(1)制成的液体中，剪切混合均匀；

[0090] (3)将鸦胆子油，在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3遍，既制成含鸦胆子油的乳化药物组合物。

[0091] 实施例19

[0092] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备：

[0093] 各组分与实施例10相同；制备方法与实施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法为连续循环6遍。

[0094] 实施例20

[0095] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备：

[0096] 各组分与实施例11相同制备方法与实施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法为连续循环4遍。

[0097] 实施例21

[0098] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备：

[0099] 各组分与实施例12相同；制备方法与实施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法为连续循环5遍。

[0100] 实施例22

[0101] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备：

[0102] 各组分与实施例13相同；制备方法与实施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法为连续循环6遍，再加入油酸2.0g。

[0103] 实施例23

[0104] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备：

[0105] 各组分与实施例13相同；制备方法与实施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法为连续循环3遍，再加入油酸0.1g，维生素E 0.005g。

[0106] 实施例24

[0107] 含鸦胆子油的乳化药物组合物的制备：

[0108] 各组分与实施例12相同；制备方法与实施例18相同，所不同的是其中采用二步乳化的方法为连续循环3遍，再加入维生素E 0.05g。

[0109] 利用本发明制备的含鸦胆子油的乳化药物组合物可以制成口服制剂，如：口服液、颗粒剂及软胶囊等。

[0110] 实施例25

[0111] 一种鸦胆子油乳注射液，由下述方法制成：(1)量取15ml精制鸦胆子油加热至50℃，加入精制蛋黄卵磷脂E-80 0.5g(2)将10ml水、10ml甘油加热至50℃混合；(3)在
50℃，将步骤(1)制得的液体在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为
100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环4遍，所述高压均质机压力为
35MPa，低压为总压的5％，高压为总压的95％，控制pH为5.0，制成一种鸦胆子油乳注射液。

[0112] 实施例26

[0113] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0114] 各组分分别为：精制鸦胆子油30ml；泊罗沙姆188 3g(替代精制蛋黄卵磷脂E-80)；甘油1ml。

[0115] 制备步骤与实施例25相同，所不同的是：制备过程中温度控制90℃，在二步乳化的方法为连续循环6遍，高压均质机压力为85MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为4.0。

[0116] 实施例27

[0117] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0118] 各组分分别为：精制鸦胆子油8ml；精制蛋黄卵磷脂E-80 10g；泊罗沙姆1881g(在步骤(1)时，精制蛋黄卵磷脂E-80和泊罗沙姆188同时加入)；甘油2ml。

[0119] 制备步骤与实施例25相同，所不同的是：制备过程中温度控制80℃，在二步乳化的方法为连续循环3遍，高压均质机压力为50MPa，低压为总压的10％，高压为总压的90％，控制pH为8.0。

[0120] 实施例28

[0121] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0122] 各组分分别为：精制鸦胆子油5ml；泊罗沙姆188 5g；甘油5ml。

[0123] 制备步骤与实施例25相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为7.0。

[0124] 实施例29

[0125] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0126] 各组分分别为：精制鸦胆子油15ml；泊罗沙姆188 0.1g；甘油10ml。

[0127] 制备步骤与实施例25相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为7.0，在步骤(1)或步骤(3)加入维生素E0.5g。

[0128] 实施例30

[0129] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0130] 各组分分别为：精制鸦胆子油30ml；精制蛋黄卵磷脂E-80 1.8g；甘油5ml。

[0131] 制备步骤与实施例25相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为7.0，在步骤(1)或步骤(3)加入维生素E0.005g，在步骤(2)或步骤(3)加入0.01g油酸。

[0132] 实施例31

[0133] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0134] 各组分分别为：精制鸦胆子油5ml；精制蛋黄卵磷脂E-80 0.8g；甘油5ml。

[0135] 制备步骤与实施例25相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为6.5，在步骤(2)或步骤(3)加入2.0g油酸。

[0136] 实施例32

[0137] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0138] (1)将水、10ml甘油加热至50℃混合；(2)将精制蛋黄卵磷脂E-80 0.5g，加入步骤(1)制成的液体中，剪切混合均匀；(3)将5ml精制鸦胆子油加热至50℃，在搅拌下缓缓加入步骤(2)制成的液体中，补加水使总量为100ml，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环4遍，所述高压均质机压力为35MPa，低压为总压的5％，高压为总压的95％，控制pH为5.0，制成一种鸦胆子油乳注射液。

[0139] 实施例33

[0140] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0141] 各组分与实施例26相同；制备方法与实施例32相同(用泊罗沙姆188替代精制蛋黄卵磷脂E-80)，所不同的是：制备过程中温度控制90℃，在二步乳化的方法为连续循环6遍，高压均质机压力为85MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为4.0。

[0142] 实施例34

[0143] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0144] 各组分与实施例27相同；制备方法与实施例32相同，所不同的是：制备过程中温度控制80℃，在二步乳化的方法为连续循环3遍，高压均质机压力为50MPa，低压为总压的10％，高压为总压的90％，控制pH为8.0。

[0145] 实施例35

[0146] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0147] 各组分与实施例28相同；制备方法与实施例32相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为7.0。

[0148] 实施例36

[0149] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0150] 各组分与实施例29相同；制备方法与实施例32相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为7.0，在步骤(2)或步骤(3)加入维生素E。

[0151] 实施例37

[0152] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0153] 各组分与实施例30相同；制备方法与实施例32相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为7.0，在步骤(2)或步骤(3)加入维生素E，在步骤(1)或步骤(2)或步骤(3)加入油酸。

[0154] 实施例38

[0155] 一种鸦胆子油乳注射液的制备：

[0156] 各组分与实施例31相同；制备方法与实施例32相同，所不同的是：制备过程中温度控制70℃，在二步乳化的方法为连续循环4遍，高压均质机压力为45MPa，低压为总压的15％，高压为总压的85％，控制pH为6.5，在二次乳化时加入油酸。

[0157] 本发明一种鸦胆子油乳注射液中所用的精制蛋黄卵磷脂符合中华人民共和国卫生部部颁标准。

[0158] 本发明一种鸦胆子油乳注射液中所用的精制鸦胆子油符合中华人民共和国卫生部部颁标准。

[0159] 实施例25-实施例38中所用的水为注射用水。

[0160] 实施例39

[0161] 对本发明制备的一种不含维生素E或泊罗沙姆188的鸦胆子油乳注射液进行稳定性考察：

[0162] (1)40℃，42天加速实验；

[0163] (2)正常贮存条件下长期稳定性考察(有效期内)。

[0164] 结果发现：42天加速实验才出现溶血；

[0165] 对本发明制备的一种含维生素E或泊罗沙姆188的鸦胆子油乳注射液进行稳定性考察：

[0166] (1)40℃，60天加速实验；

[0167] (3)正常贮存条件下长期稳定性考察(有效期内)。

[0168] 结果发现：60天加速实验还未出现溶血；

[0169] 长期稳定性考察无溶血现象发生(结果见表1、表2)。

[0170] 表1 40℃加速溶血试验结果(样品来源浙江九旭药业有限公司)

[0171]含豆磷脂的 本发明的不含维生素E 本发明的含维生素E
鸦胆子油乳注 或泊罗沙姆188的鸦胆子 或泊罗沙姆188的鸦
射液 油乳注射液 胆子油乳注射液
浙江 5-7天 40-42天 60天
九旭药业

[0172] 注：含豆磷脂的鸦胆子油乳注射液批号20050604，20050605，20050606，20050607[0173] 本发明的一种不含维生素E或泊罗沙姆188的鸦胆子油乳注射液批号20050501-1，20050610，20050611，20050612(是实施例32的处方)

[0174] 本发明的一种含维生素E或泊罗沙姆188的鸦胆子油乳注射液批号20050510，20050511，20050512，20050515，20050516，20050517，20050601，20050602，20050603(是 实施例27，28，30的处方)

[0175] 表2规定贮存条件下溶血试验结果

[0176]含豆磷脂的 本发明的不含维生素E 本发明的含维生素E
鸦胆子油乳 或泊罗沙姆188的鸦胆 或泊罗沙姆188的鸦
注射液 子油乳注射液 胆子油乳注射液
浙江九旭药业 90-180天 365天未见有溶血现象 365天未见有溶血现
象
其他厂家 30-90天 / /

[0177] 实施例40

[0178] 检查鸦胆子油乳注射液中杂质的方法，包括如下指纹图谱方法：

[0179] 色谱条件与系统适用性：以十八烷基键合硅胶为填料；流动相为甲醇-体积百分比为0.2％冰醋酸二氯甲烷溶液，程序梯度洗脱：0至6分钟，甲醇的比例从70％降为55％，保持24分钟，30至35分钟，甲醇的比例从55％升为70％保持5分钟；以蒸发光散射检测器检测，其漂移管温度为40℃，载气压力为2.0Bar，柱温为25℃。理论板数按三油酸甘油酯峰计算应不低于5000。

[0180] 参照物溶液的制备：取三油酸甘油酯(SIGMA公司提供)，加体积比为50∶50的甲醇-二氯甲烷溶液制成每1ml中含0.5mg三油酸甘油酯的溶液为参照物溶液。

[0181] 供试品溶液的制备：取鸦胆子油乳注射液(实施例27，28，30，32制备的)0.50g，精密称定，置25ml量瓶中，加体积比为50∶50的甲醇-二氯甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，滤液作为供试品溶液。

[0182] 测定法：分别精密吸取参照物溶液与供试品溶液各式各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得。

[0183] 本品0-7min共有7个峰，依次排名为a、b、7、8、c、d、e，其中7、8为辅料磷脂峰，是鸦胆子油乳注射液甘油三酯类成分指纹图谱的共有峰，a、b、c、d、e为杂质峰，以三油酸甘油酯的色谱峰的相对保留时间为1，计算其它色谱峰的相对保留时间，a号峰的相对保留时间RRT为0.211，b号峰的相对保留时间RT为0.258，c号峰的相对保留时间RT为0.366，d号峰的相对保留时间RT为0.391，e号峰的相对保留时间RT为0.430，相对保留时间的差值均小于10％；a、b、c、d、e峰面积占总面积不超过1.5％。

[0184] 溶血试验研究发现，采用上述质量控制方法得到的本发明的处方，具有显著的特点：0-7min的杂质峰占总峰面积少于1.50％，无溶血现象。为进一步考察本方法的可靠性，经高温40℃加速试验0、5、10、15、20、25、30、35、40天后取得的样品，用上述检查杂质的方法检测，0-7min之间的杂质峰占总峰面积小于1.50％，无溶血现象，大于1.50％即有溶血现象产生。结果见表1、表2

[0185] 表1：十批样品的相对保留时间统计

[0186]批号/杂质峰 a b c d e S
20050601 \ 0.265 0.367 0.392 0.430 1
20050602 0.207 0.252 0.366 \ 0.427 1
20050603 \ 0.251 0.365 \ 0.427 1
20050609 \ 0.270 0.369 0.395 0.432 1
20050610 0.216 0.270 0.368 0.394 0.434 1
20050611 \ 0.265 0.366 0.392 0.430 1
20050612 \ 0.251 0.366 \ 0.427 1
20050613 \ 0.252 0.366 0.387 0.427 1
20050614 \ 0.251 0.365 \ 0.427 1
20050615 0.210 0.254 0.366 0.387 0.428 1
X 0.211 0.258 0.366 0.391 0.430 1

[0187] 表2、影响因素试验(高温40℃)

[0188]

[0189] *：处方含豆磷脂

[0190] #：出现溶血现象

[0191] 经指纹图谱研究发现，本发明制备的鸦胆子油乳针剂相对保留时间0～7min，非共有峰面积与主峰面积比值小于1.5％，市售的产品保留时间0-7min之间非共有峰面积与主峰面积比值均大于1.5％，当大于1.5％时，出现溶血现象。因此，本发明与现有技术相比，相对安全性更高。

[0192] 本发明制备的产品采用了鸦胆子油乳注射液脂肪酸类GC指纹图谱和甘油三酯类HPLC-ELSD指纹图谱较好地保证了本品的有效性和均一性，确保临床用药安全有效。

[0193] 本发明制备的产品各检测项目(包括有机溶剂残留量、PH、无菌、钾离子、炽灼残渣、热源等)符合国家2005版药典规定。