1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途

摘要

本发明涉及糖尿病的相关药物领域，具体而言，本发明涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中各基团的定义如说明书所述。

权利要求

1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐其中，

R1＝CF3或Me，

R′2＝H，R3，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，COOR6，CONR4R5或R6CO，其中R3为C1-C8的烷基，R4，R5和R6为H或C1-C8的烷基。

2.权利要求1所定义的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，

R1＝CF3或Me，

R′2＝H，R3，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，CONR4R5或R6CO，其中R3为C1-C4的烷基，R4，R5和R6为H或C1-C4的烷基。

3.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自

4-{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑，

5-甲硫基-4-{{2-{[(2-硝基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟甲基-1，2，

4-三唑，

4-{{2-{[(6-叔丁基-1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑，

5-甲硫基-4-{{2-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟甲基-1，2，

4-三唑，

5-甲硫基-4-{{2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟甲基-1，2，

4-三唑，

4-{{2-{[(6-叔丁基-1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑富马酸盐，

4-{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑三氟乙酸盐。

4.合成权利要求1-3定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤：化合物II与化合物III在缩合剂存在下室温反应得到化合物IV，其中，PG是氨基酸的氨基保护基，R1的定义如权利要求1所述；

化合物IV经过对应于保护基PG的脱保护方法脱保护后得到化合物V；

化合物VI和化合物V在无机碱存在下反应得到化合物I，其中R2的定义如权利要求1所述；

化合物III是由化合物VI在无机碱存在下用甲基化试剂甲基化得到的。

5.权利要求4所定义的方法，化合物VI和化合物V在无机碱存在下反应得到化合物I，其中无机碱选自Na2CO3、K2CO3的任意一种。

6.权利要求4所定义的方法，化合物III是由化合物VI在无机碱存在下甲基化得到的，其中无机碱选自NaOH、Na2CO3的任意一种。

7.权利要求4所定义的方法，化合物III是由化合物VI在无机碱存在下甲基化得到的，其中甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯的任意一种。

8.权利要求1-7所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备糖尿病药物方面的应用。

9.一种药物组合物，含有权利要求1-7之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。

10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

说明书

1，2，4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及糖尿病的相关药物领域，具体而言，本发明涉及通式I的1，2，4-三唑衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们作为二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)抑制剂在制备糖尿病药物中的应用。

背景技术

[0002] 糖尿病是人体内胰岛素绝对或相对不足造成血糖升高，并引发并发症，最终导致病人的致残或致死的一种疾病。根据WHO统计，全球糖尿病患者大约有1.7亿左右，其中90％左右为II型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲等类药物，及近来上市的噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用但不能维持长期疗效的缺点，同时也不能针对病因有效缓解病情，以及存在安全性差、容易产生肝毒性、体重增加等诸多副作用。

[0003] 二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1，glucagons-like peptide-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN 200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物(Deacon C.F.，Holst J.J.，DipeptidylPeptidase IV Inhibitors：A Promising New Therapeutic Approach for theManagement of Type 2 Diabetes.The International Journal of Biochemistry&Cell Biology，2006，38(5-6)：831-844)。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。本发明发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂，这些化合物将为进一步发现可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下基础。

发明内容

[0004] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。

[0005] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。

[0006] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

[0007] 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

[0008] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

[0009]

[0010] 其中，

[0011] R1＝CF3或Me，

[0012]

[0013] R’2＝H，R3，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，COOR6，CONR4R5或R6CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R3为C1-C8的烷基，R4，R5和R6为H或C1-C8的烷基。

[0014] 优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，

[0015] 其中，

[0016] R1＝CF3或Me，

[0017]

[0018] R’2＝H，R3，F，Cl，Br，I，NO2，NR4R5，CONR4R5或R6CO，以及它们二取代或三取代的组合，其中R3为C1-C4的烷基，R4，R5和R6为H或C1-C4的烷基。

[0019] 更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：

[0020]

[0021] 本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

[0022] 本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

[0023]

[0024] 化合物II与化合物III在缩合剂存在下室温反应得到化合物IV，其中，PG是氨基酸的氨基保护基(如Boc和Cbz等)，R1的定义如前所述。

[0025] 化合物IV经过对应于保护基PG的脱保护方法脱保护后得到化合物V。

[0026] 化合物VI和化合物V在无机碱，如Na2CO3和K2CO3，存在下反应得到化合物I，其中R2的定义如前所述。

[0027] 化合物III是由化合物VII在无机碱，如NaOH和Na2CO3等，存在下用甲基化试剂，如碘甲烷和硫酸二甲酯等，甲基化得到的。化合物VII参考文献方法合成(李明，文丽荣等，两种含双稠杂环化合物的合成，青岛化工学院学报：自然科学版，2001，22(1)：47-49)。

[0028] 本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。

[0029] 本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。

[0030] 本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。

[0031] 本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。

[0032] 本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。

[0033] 本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

[0034] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

[0035] 仪器与试剂，除非特殊说明，所用试剂均是市售分析纯级试剂，红外光谱由美国Thermo Nicolet AVATAR FT370型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片或纯品薄膜法测定)。

[0036] 实施例1

[0037] 1-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酰基}氨基-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑(IV-a)的合成

[0038]

[0039] 100mL的圆底烧瓶中加入1.75g(10mmol)Boc保护的甘氨酸II-a，以20mL无水THF溶解，而后加入2.06g(10mmol)DCC，室温下搅拌1小时，而后加入1.44g(10mmol)化合物III-a，所得体系室温下搅拌过夜。过滤除去反应混合物中的固体，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到一个残余物，柱层析得到产品IV-a，2.41g，产率80％，无色晶体。IR(thin -1film)，3321，3217，1684cm .

[0040] 化合物II-a是具有通式II的化合物中的一个，化合物III-a是具有通式III的化合物中的一个，同样化合物IV-a也是具有通式的化合物IV中的一个。

[0041] 实施例2

[0042] 同实施例1的操作，区别在于以下面的III-b代替实施例1中的III-a，其余的操作同实施例1，得到下面的化合物IV-b。

[0043]

[0044] 产物IV-b，1-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酰基}氨基-3-三氟甲基-5-甲硫-1基-1，2，4-三唑，无色晶体，IR(thin film)，3324，3219，1687cm .

[0045] 化合物III-b是具有通式III的化合物中的一个，同样化合物IV-b也是具有通式的化合物IV中的一个。

[0046] 实施例3

[0047] 1-[2-(氨基)乙酰基]氨基-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑(V-a)的合成[0048]

[0049] 100mL的反应烧瓶中加入3.01g(10mmol)化合物IV-a，以20mL CH2Cl2溶解，室温搅拌下加入1mL三氟乙酸(TFA)，而后室温下继续搅拌2小时。反应体系倒入100mL 2％的Na2CO3溶液中，搅拌，用50mL×3的CH2Cl2萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物V-a的纯品，无色油状液体，1.89g，产-1率94％.IR(thin film)，3331，3311.1686cm .

[0050] 化合物V-a是具有通式V的化合物中的一个。

[0051] 实施例4

[0052] 同实施例3的操作，区别在于以下面的IV-b代替实施例3中的IV-a，其余的操作同实施例3，得到下面的化合物V-b。

[0053] 产物V-b，1-[2-(氨基)乙酰基]氨基-3-三氟甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑，无-1色晶体，IR(thin film)，3325，3212，1682cm .

[0054] 化合物V-b是具有通式V的化合物中的一个。

[0055] 实施例5

[0056] 4-{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑(I-1)的合成[0057]

[0058] 一个100mL的圆底烧瓶中加入1.71g(10mmol)化合物VI-1，2.01g(10mmol)化合物V-a和1.06g(10mmol)固体Na2CO3，而后加入10mL MeOH和10mLCH2Cl2。体系在室温下搅拌过夜。过滤除去反应体系中存在的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到产物I-1，无色油状物，2.68g，产率92％。IR(thin film)，3032，3334，3242，1687cm-1.

[0059] 实施例6-10

[0060] 同实施例5的操作，区别在于以下表中的VI代替实施例5中的VI-1，部分实施例中以V-b代替了实施例5中V-a，其余的操作同实施例5，得到下表中的化合物I-2到I-6。

[0061]

[0062]

[0063] 上表中的化合物I的表征数据如下：

[0064] I-2：5-甲硫基-4-{{2-{[(2-硝基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟-1甲基-1，2，4-三唑，无色油状物，IR(thin film)，3332，3323，3030，3241，1682cm .[0065] I-3：4-{{2-{[(6-叔丁基-1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑，无色油状物，IR(thin film)，3334，3321，3031，-1
3244，1683，1663cm .

[0066] I-4：4-{{2-{[(4-氨基-3-叔丁基-2-硝基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-5-甲硫基-3-三氟甲基-1，2，4-三唑，无色油状物，IR(thin film)，3331，3225，3028，-1
1685cm .

[0067] I-5：5-甲硫基-4-{{2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟-1甲基-1，2，4-三唑，无色油状物，IR(thin film)，3324，3228，3030，1683cm .[0068] I-6：5-甲硫基-4-{{2-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-三氟甲-1
基-1，2，4-三唑，无色油状物，IR(thin film)，3331，3225，3031，1687cm .[0069] 实施例11

[0070] 4-氨基-3-甲基-6-甲硫基-1，2，4-三唑(III-a)的合成

[0071]

[0072] 13.0g(0.1mol)化合物VII-a，14.2g(0.1mol)碘甲烷和4.0g(0.1mol)NaOH固体溶解到100mL甲醇中，室温下搅拌1小时。抽滤除去体系中的固体，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂得到残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到III-a的纯品，无色晶体，12.2g，收率85％。IR(KBr)，3327，3221cm-1.

[0073] 化合物VII-a是具有通式VII的化合物中的一个，同样化合物III-a也是具有通式III的化合物中的一个。

[0074] 实施例12

[0075] 同实施例9的操作，区别在于以下面的VII-b代替实施例9中的VII-a，其余的操作同实施例9，得到下面的化合物III-b。

[0076]

[0077] III-b，4-氨基-3-甲基-6-甲硫基-1，2，4-三唑，无色晶体，IR(KBr)，3324，-13225cm .

[0078] 化合物VII-b是具有通式VII的化合物中的一个，同样化合物III-b也是具有通式III的化合物中的一个。

[0079] 实施例13

[0080] 4-{{2-{[(6-叔丁基-1，2-二氢喹啉-2-酮-4-基)甲基]氨基}乙酰基}氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑富马酸盐(I-7)

[0081]

[0082] 2.91g(10mmol)化合物I-3溶解到20mL干燥的乙酸乙酯的中，而后加入1.16g(10mmol)富马酸，室温下搅拌1小时。过滤收集晶体，干燥，得到产物I-7，无色晶体，
3.70g，产率91％。IR(KBr)，3031，2543，1683，1665，1654cm-1。

[0083] 实施例14

[0084] 4-{[2-(苄胺基)乙酰基]氨基}-3-甲基-5-甲硫基-1，2，4-三唑三氟乙酸盐(I-8)的合成

[0085] 同实施例11的操作，区别在于以I-1代替实施例11中的I-3，以三氟乙酸代替了实施例11中的富马酸，其余的操作同实施例11，得到化合物I-8，无色晶体，产率90％。IR(KBr)，3033，2542，1687，1664cm-1。

[0086] 实施例15

[0087] 用量/片

[0088] 实施例5样品(I-1) 100mg

[0089] 微晶纤维素 80mg

[0090] 预胶化淀粉 70mg

[0091] 聚乙烯吡咯烷酮 6mg

[0092] 羧甲基淀粉钠盐 5mg

[0093] 硬脂酸镁 2mg

[0094] 滑石粉 2mg

[0095] 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。

[0096] 实施例16

[0097] 参照实施例15的操作，以实施例7的样品(I-3)代替实施例15中的I-1，其余操作同实施例15，得到压片。

[0098] 实施例17

[0099] 用量/粒

[0100] 实施例6样品(I-2) 50mg

[0101] 微晶纤维素 30mg

[0102] 预胶化淀粉 20mg

[0103] 聚乙烯吡咯烷酮 3mg

[0104] 硬脂酸镁 2mg

[0105] 滑石粉 1mg