光敏及靶向功能化聚己内酯及其制备方法

摘要

一种高分子药物技术领域的光敏及靶向功能化聚己内酯及其制备方法，包括：将聚己内酯与1-萘醌-2-重氮-5-磺酰氯通过磺酰化反应，制备生成光敏化聚己内酯；由端叠氮基化葡萄糖或端叠氮基化乳糖与光敏化聚己内酯发生点击化学反应，制备得到光敏及靶向功能化聚己内酯。本发明制备所得聚己内酯同时具有光敏性、靶向性的聚己内酯分子合成，由“点击化学”反应完成，步骤简单；同时本发明为制备可控光敏性生物医学高分子提供了一种简单而有效的途径，不仅可响应紫外光，并且响应发生双光子反应的红外光，适用于临床。

权利要求

1. 一种光敏及靶向功能化聚己内酯，其特征在于，其结构式为：

其中：n为5〜10，该光敏及靶向功能化聚己内酯的一端具有光敏基团1-萘醌-2-重氮-5-磺酰氯残基，另一端具有靶向基团葡萄糖或乳糖单元，同时具有光敏性和靶向性。

2.根据权利要求1所述的光敏及靶向功能化聚己内酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一，将聚己内酯与1-萘醌-2-重氮-5-磺酰氯通过磺酰化反应，制备生成光敏化聚己内酯；步骤二，由端叠氮基化葡萄糖或端叠氮基化乳糖与光敏化聚己内酯发生点击化学反应，制备得到光敏及靶向功能化聚己内酯；所述的聚己内酯为端炔基化扇形结构的聚己内酯，其用量为50〜200mg ；所述的具有光敏性的1-萘醌-2-重氮-5-磺酰氯，其用量与所加聚己内酯的端羟基摩尔用量比为5:1;所述的光敏化聚己内酯是指端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯；所述的点击化学反应是指：在浓度为80〜120mg/mL的N，N- 二甲基甲酰胺溶液中，以35°C的环境下进行反应36小时，其中：端叠氮基化葡萄糖或端叠氮基化乳糖与光敏化聚己内酯的摩尔用量比为2:1;所述的端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯通过以下方式制备得到：将端炔基化扇形结构的聚己内酯与具有光敏性的1-萘醌-2-重氮-5-磺酰氯，即DNQ或215磺酰氯通过磺酰化反应：称取150. Omg,0. 02mmol的端炔基化扇形结构的聚己内酯及214. 9mg, 0. 8mmol的215磺酰氯加入25mL烧瓶，完全溶解在3mL CH2Cl2中，在冰水浴中氮气保护下加入166 μ L，1. 2mmol炔基的三乙胺，25 V反应48小时，反应后聚合物溶液在大量乙醚中沉降，并用10mL，10°C的冷甲醇溶剂萃取法提纯，以完全除去过量的215磺酰氯，将产物于 40°C真空干燥得到。

3.根据权利要求2所述的光敏及靶向功能化聚己内酯的制备方法，其特征是，所述的磺酰化反应是指：在浓度为lOOmg/mL的二氯甲烷溶液中以25°C的环境下反应48小时。

4.根据权利要求2所述的光敏及靶向功能化聚己内酯的制备方法，其特征是，所述的点击化学反应中添加溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺作为共催化剂，其中：光敏化聚己内酯、溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的摩尔用量比为1 ： 2 ： 2。

5.根据权利要求2所述的光敏及靶向功能化聚己内酯的制备方法，其特征是，所述的端叠氮基化葡萄糖或端叠氮基化乳糖是指：由叠氮丙胺分别与葡萄糖内酯和乳糖酸反应制得。

说明书

光敏及靶向功能化聚己内酯及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及的是一种药物技术领域的高分子载体及其制备方法，具体是一种光敏及靶向功能化聚己内酯及其制备方法。

背景技术

[0002] 生物降解高分子聚己内酯及其共聚物，近年来在药物控制释放体系、组织工程等领域受到广泛的研究，并在临床中得到应用。然而，由于缺乏对病灶部位的靶向性及其生理微环境的刺激响应性（例如，温度、酸度等），阻碍了该类生物降解高分子在疾病治疗（例如癌症等）研究中的应用。由于易于操作和时空可控，光动力治疗已在癌症治疗中受到广泛关注。因此，设计具有光敏和靶向双重功能化的生物降解高分子不仅具有重要的理论意义， 而且为构筑智能性和靶向性的药物控释载体和组织工程支架提供了材料保证，具有重要的应用前景。

[0003] 经过对现有技术的检索，未发现类似技术应用于本领域的公开文献。

发明内容

[0004] 本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种光敏及靶向功能化聚己内酯及其制备方法，提供了端基接有光敏基团的非线型结构聚己内酯，以及一端接有光敏基团，另一端接有靶向基团的非线型结构聚己内酯的合成方法。

[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的：

[0006] 本发明涉及光敏及靶向功能化聚己内酯，其结构式为：

[0007]

[0008] 其中：η为5〜10。

[0009] 所述的光敏及靶向功能化聚己内酯的一端具有光敏基团1-萘醌-2-重氮-5-酰氯，另一端具有靶向基团葡萄糖/乳糖单元，同时具有光敏性和靶向性。

[0010] 本发明涉及上述光敏及靶向功能化聚己内酯的制备方法，包括如下步骤：[0011] 步骤一，将聚己内酯与1-萘醌-2-重氮-5-磺酰氯通过磺酰化反应，制备生成光敏化聚己内酯；

[0012] 所述的聚己内酯为端炔基化扇形结构的聚己内酯，其用量为50〜200mg。

[0013] 所述的具有光敏性的1-萘醌-2-重氮-5-磺酰氯（215磺酰氯或DNQ)，其用量与所加聚己内酯的端羟基摩尔用量比为5 ： 1。

[0014] 所述的磺酰化反应是指：在浓度为约lOOmg/mL的二氯甲烷溶液中以25°C的环境下反应48小时。

[0015] 所述的光敏化聚己内酯是指端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯；

[0016] 步骤二，由端叠氮基化葡萄糖或端叠氮基化乳糖与光敏化聚己内酯发生点击化学反应，制备得到光敏及靶向功能化聚己内酯。

[0017] 所述的点击化学反应是指：在浓度为80〜120mg/mL的N，N- 二甲基甲酰胺溶液中，以35°C的环境下进行反应36小时，其中：端叠氮基化葡萄糖或端叠氮基化乳糖与光敏化聚己内酯的摩尔用量比为2 ： 1。

[0018] 所述的点击化学反应中添加溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺作为共催化剂，其中：光敏化聚己内酯、溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的摩尔用量比为1 ： 2 ： 2。

[0019] 所述的端叠氮基化葡萄糖或端叠氮基化乳糖是指：由端叠氮化的聚酰胺_胺分别与葡萄糖内酯和乳糖酸反应制得，该聚酰胺_胺的化学式为Dm-N3，其中m = O或2。

[0020] 本发明制备所得聚己内酯同时具有光敏性、靶向性的聚己内酯分子合成，由“点击化学”反应完成，步骤简单；同时本发明为制备可控光敏性生物医学高分子提供了一种简单而有效的途径，不仅可响应紫外光，并且响应发生双光子反应的红外光，适用于临床；靶向性能可由线型/扇型结构的端叠氮基化葡萄糖/乳糖（Glu-N3Zlac-N3)控制，易于实现。

附图说明

[0021] 图1为本发明反应式。 具体实施方式

[0022] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

[0023] 实施例1

[0024] 如图1所示，本实施例包括以下步骤：

[0025] 第一步、端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯的合成

[0026] 端炔基化扇形结构的聚己内酯（Dm-PCL)与具有光敏性的1_萘醌_2_重氮-5-磺酰 氯（DNQ或215磺酰氯）通过磺酰化反应：称取端炔基化扇形结构的聚己内酯 Dm-PCL (150. Omg, 0. 02mmol)及 215 磺酰氯（214. 9mg，0. 8mmol)加入 25mL 烧瓶，完全溶解在3mLCH2Cl2中，在冰水浴中氮气保护下加入三乙胺（TEA) (166 μ L，1. 2mmol炔基），25°C反应48小时。反应后聚合物溶液在大量乙醚中沉降，并用IOmL冷甲醇（约10°C )溶剂萃取法提纯，以完全除去过量的215磺酰氯。将产物于40°C真空干燥，得到163. Omg端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯（Dm-PCL-DNQ)(产率为84. 5% )。[0027] 第二步、一端具有光敏基团，另一端具有靶向基团的聚己内酯的合成

[0028] 1)叠氮丙胺与葡萄糖内酯的开环反应：称取叠氮丙胺（lOOmg，lmmol)及葡萄糖内酉旨（160mg，0. 9mmol)，加入三乙胺（TEA) (125 μ L，0. 9mmol)，完全溶解在2mL无水甲醇中， 25°C反应6小时。反应后先旋蒸出去部分甲醇后在大量CH2C12中沉降，将产物于40°C真空干燥，得到186. 5mg端叠氮基化葡萄糖Glu-N3 (产率为74. 6% )。

[0029] 2)端叠氮基化葡萄糖（Glu-N3)与第一步所得的产物（Dm-PCL-DNQ)的一步“点击化学”反应：称取端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯Dm-PCL-DNQ(106. Omg, 0. 0118mmol炔基）及端叠氮基化葡萄糖Glu-N3 (6. 6mg，0. 0236mmol叠氮基）加入25mL茄形反应瓶，完全溶解在1. 5mLDMF中，在氮气下加入溴化亚铜（CuBr，3. 4mg，0. 0236mmol)与五甲基二乙烯基三胺（PMDETA，5yL，0. 0236mmol)，35°C反应36小时。反应后聚合物溶液在大量乙醚中沉降。得到油状产物溶于少量四氢呋喃THF后再在乙醚中沉降如此反复多次至得到固体产物。用IOmL乙醇溶剂萃取法提纯，以完全除去过量的端叠氮基化葡萄糖（Glu-N3)。 将产物于40°C真空干燥，得到102. 6mg 一端具有光敏基团，另一端具有靶向基团的聚己内酯（产率为93.9% )0

[0030] 本实施例制备所得的光敏及靶向功能化聚己内酯，其结构式为：

[0031]

[0032]其中：η 为 6。

[0033] 实施例2

[0034] 如图1所示，本实施例包括以下步骤：

[0035] 第一步、端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯的合成（同实施例1第一步）

[0036] 第二步、一端具有光敏基团，另一端具有靶向基团的聚己内酯的合成

[0037] 1)叠氮丙胺与葡萄糖内酯的开环反应：（同实施例1第一步）

[0038] 2)端叠氮基化葡萄糖（Glu-N3)与第一步所得的产物（Dm-PCL-DNQ)的一步“点击化学”反应：称取端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯Dm-PCL-DNQ(90. Omg, 0. 0095mmol炔基）及端叠氮基化葡萄糖Glu-N3 (5. 3mg，0. 0191mmol叠氮基）加入25mL茄形反应瓶，完全溶解在1. 5mLDMF中，在氮气下加入溴化亚铜（CuBr，2. 7mg，0. 0191mmol)与五甲基二乙烯基三胺（ΡΜ0ΕΤΑ，4μί，0.0191πιπιΟ1)，35τ：反应36小时。反应后聚合物溶液在大量乙醚中沉降。得到油状产物溶于少量四氢呋喃THF后再在乙醚中沉降如此反复多次至得到固体产物。用IOmL乙醇溶剂萃取法提纯，以完全除去过量的端叠氮基化葡萄糖（Glu-N3)。 将产物于40°C真空干燥，得到80. Omg 一端具有光敏基团，另一端具有靶向基团的聚己内酯 (产率为87. 3% )0

[0039] 本实施例制备所得的光敏及靶向功能化聚己内酯，其结构式为：

[0040]

[0041]其中：η 为 6。

[0042] 实施例3

[0043] 如图1所示，本实施例包括以下步骤：

[0044] 第一步、端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯的合成（同实施例1第一步）

[0045] 第二步、一端具有光敏基团，另一端具有靶向基团的聚己内酯的合成

[0046] 1)叠氮丙胺与乳糖酸的缩合反应：称取叠氮丙胺（790mg，7.9mmol)及乳糖酸 (358mg, lmmol)，分别溶于2mL和3mL甲醇，60°C下回流状态将叠氮丙胺的甲醇溶液逐渐缓慢滴入乳糖酸的甲醇溶液中，反应48小时。反应后先趁热过滤过量的乳糖酸，然后旋蒸除去部分甲醇后在大量乙醚中沉降，产物为油状，反复多次用少量甲醇溶解后再在乙醚中沉降，最终得到固体产物，于40°C真空干燥，得到251. 6mg端叠氮基化乳糖Lac_N3(产率为 54. 4% )。

[0047] 2)端叠氮基化乳糖（Lac-N3)与第一步所得的产物（Dm-PCL-DNQ)的一步“点击化学”反应：称取端炔基化的接有光敏基团的非线性化聚己内酯Dm-PCL-DNQ(167. 9mg, 0. 0187mmol炔基)及端叠氮基化乳糖Lac_N3 (16. 5mg, 0. 0374mmol叠氮基)加入25mL茄形反应瓶，完全溶解在2mLDMF中，在氮气下加入溴化亚铜（CuBr，5. 4mg，0. 0374mmol)与五甲基二乙烯基三胺（PMDETA，7. 5yL，0. 0374mmol)，35°C反应36小时。反应后聚合物溶液在大量乙醚中沉降。得到油状产物溶于少量四氢呋喃THF后再在乙醚中沉降如此反复多次至得到固体产物。用IOmL乙醇溶剂萃取法提纯，以完全除去过量的端叠氮基化乳糖（Lac-N3)。 将产物于40°C真空干燥，得到166. Img —端具有光敏基团，另一端具有靶向基团的聚己内酯（产率为90. 1% )0

[0048] 本实施例制备所得的光敏及靶向功能化聚己内酯，其结构式为：

[0049]

[0050]其中：η 为 7。

[0051] 上述实施例的具体应用：

[0052] 第一步、分别称取上述实施例最终产物10mg，加入6. 5mLDMF中溶解，称取药物DOX 盐酸盐5mg，加入ImLDMF中溶解，并加入1. 5倍当量三乙胺中和。

[0053] 第二步、将第一步中得到两部分溶液混合，并搅拌均勻。缓慢加入4mL水后，超声 5分钟使之混合均勻并诱导药物进入聚合物的组装结构形成载药的粒子。