一种治疗感冒的复方药物及其制备工艺

摘要

本发明涉及一种治疗感冒的复方药物及其制备工艺。它包含有效量的布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏活性成分，及适量药用辅料，其特征在于：将部分有效量的布洛芬和有效量的盐酸伪麻黄碱制成缓释制剂；将余量的布洛芬和有效量的马来酸氯苯那敏制成速释制剂；再将缓释制剂与速释制剂按常规制成各种药物制剂。本发明采用缓释技术和速释技术，有效地控制了三种不同药物活性成分在体内的吸收利用，使该三种药物活性成分的血药浓度达到有效治疗浓度和消退的时间一致，从而协同增强了本发明复方药物的药效，提高了本发明复方药物的生物利用度。

权利要求

1.一种治疗感冒的复方药物，它包含有效量的布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏活性成分，及适量药用辅料，其特征在于：将部分有效量的布洛芬和有效量的盐酸伪麻黄碱制成缓释制剂，所述缓释制剂为胃漂浮缓释颗粒制剂，它是将有效量布洛芬的60％～

90％、盐酸伪麻黄碱和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过筛，置沸腾制粒机流化床中，混合均匀，加热至60～80℃；将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇溶液中配置成羟丙基甲基纤维素溶液，用羟丙基甲基纤维素溶液喷雾制粒、干燥即得；

将余量布洛芬和有效量的马来酸氯苯那敏制成速释制剂，所述速释制剂为固体分散体速释颗粒制剂；它是将马来酸氯苯那敏与聚乙二醇6000混合均匀，用微粉粉碎机进行粉碎，加入吐温80溶液，混合均匀，将混合物置球磨机中研磨制备固体分散体；将固体分散体加入交联PVP、乳糖和余量的布洛芬，用乙醇溶液制粒，干燥制得；

再将缓释制剂与速释制剂按常规方法制成各种药物制剂。

2.一种治疗感冒的复方药物的制备方法，其特征在于：

A.胃漂浮缓释颗粒的制备：

将有效量布洛芬的60％～90％、有效量的盐酸伪麻黄碱和适量羟丙基甲基纤维素的

99.5％～99.95％分别粉碎过80～200目筛，置沸腾制粒机流化床中，混合均匀，加热至

60～80℃，再将余量的羟丙基甲基纤维素溶于体积百分数为40％～60％的乙醇溶液中配置成质量百分数为0.5％～2％的羟丙基甲基纤维素溶液，用该羟丙基甲基纤维素溶液喷雾制粒，至颗粒成形较好时停止喷雾，干燥20～40分钟，即得胃漂浮缓释颗粒；

B.固体分散体速释颗粒的制备：

将有效量的马来酸氯苯那敏与聚乙二醇6000混合均匀，用微粉粉碎机进行粉碎，粉碎粒径达200目以上，加入吐温80水溶液，混合均匀，将混合物置球磨机中强力研磨制备固体分散体；将所得固体分散体中加入余量的布洛芬、交联PVP和乳糖，用体积百分数为60～

80％的乙醇溶液制粒，40℃干燥至基本无水分，制成速释颗粒；

C.将上述制得的缓释颗粒和速释颗粒分别加入润滑剂，用双层压片机压片，缓释颗粒压成内层片，速释颗粒压成外层片，制得片剂。

3.如权利要求2所述的复方药物的制备方法，其特征在于：所述复方药物它包括布洛芬100份、盐酸伪麻黄碱10～20份、马来酸氯苯那敏1～2份、羟丙基甲基纤维素5～20份、聚乙二醇60001～2份、交联PVP10～40份、乳糖10～40份、0.04～0.06g/ml吐温

80水溶液0.01～0.09份和润滑剂1～3份，以重量份计。

说明书

一种治疗感冒的复方药物及其制备工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗感冒的复方药物及其制备工艺。

背景技术

[0002] 布洛芬是有效的前列腺素合成酶抑制剂，具有解热、镇痛及抗炎作用；在水中几乎不溶，在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。口服易吸收，用药后经直肠吸收，Tmax(表示从服药后到血药浓度达到峰值所用时间)约为0.92±0.33h，用量200mg时，血药浓度为22μg/ml～27μg/ml；用量400mg时为23μg/ml～45μg/ml；用量600mg时为43μg/ml～57μg/ml。一次给药后半衰期T1/2一般为1.82h。

[0003] 盐酸伪麻黄碱具有选择性的收缩血管作用，消除鼻咽部粘膜充血、肿胀，减轻鼻塞等症状，在水中极易溶解，口服后吸收快，Tmax为1h左右，0.5～2h之间平均血药浓度为274±33μg/ml，平均半衰期(T1/2)为4.35h。

[0004] 马来酸氯苯那敏协同缓解鼻粘膜充血，有一定的嗜睡及抗胆碱能副作用，在水中易溶，口服经胃肠道吸收较慢，生物利用率约为25％～50％，口服后15～60min起效，Tmax为3～6h，半衰期(T1/2)为12～15h。

[0005] 在治疗感冒过程中，以上三种药物一起作用可以从不同角度缓解感冒症状，尤其是能同时缓解感冒引起的头痛、发热、鼻塞、四肢酸痛及咽喉肿痛等各种症状。但由于以上三种药物各自的吸收、半衰期不同，使三者血药浓度曲线相差较大，不能在相同或相近时间同时达到治疗浓度并保持一定时间，所以以上三种药物分别同时、以每天相同次数服用，则可能引起半衰期长的药物不能及时消除，从而在体内累积，导致一些副作用的发生；半衰期短的药物则不能维持有效血药浓度，达不到治疗效果。

[0006] 目前包含以上三种药物活性成分的复方药物已在美国上市，其是采用常规传统的制剂工艺制得的普通制剂，该复方药物一天服用三次，服用次数较多，且其同样由于该三种药物各自吸收、半衰期不同，各药物活性成分释放不均衡，药效不理想。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供一种治疗感冒药效理想的复方药物，它包含布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏多种活性组分。该复方药物中各药物活性成分释放均衡。

[0008] 本发明的另一目的在于提供上述复方药物的制备方法。

[0009] 本发明的目的是这样实现的：一种治疗感冒的复方药物，它包含有效量的布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏活性成分，及适量药用辅料，其特征在于：将部分有效量的布洛芬和有效量的盐酸伪麻黄碱制成缓释制剂；将部分有效量的布洛芬和有效量的马来酸氯苯那敏制成速释制剂；再将缓释制剂与速释制剂按常规制成各种药物制剂。

[0010] 上述药剂指片剂或胶囊剂。

[0011] 上述药用辅料包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇6000、吐温80、交联PVP和乳糖；其中有效量布洛芬的60％～90％和有效量的盐酸伪麻黄碱采用辅料羟丙基甲基纤维素制成缓释制剂；余量的布洛芬和有效量的马来酸氯苯那敏采用聚乙二醇6000、吐温80、交联PVP和乳糖制成速释制剂。当然，本发明中的药用辅料还可以包括常规量的润滑剂，如硬脂酸镁或二氧化硅。

[0012] 上述缓释制剂最好制成胃漂浮缓释颗粒制剂：将布洛芬、盐酸伪麻黄碱和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过筛，置沸腾制粒机流化床中，混合均匀，加热至60～80℃；将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇溶液中配置成羟丙基甲基纤维素溶液，用羟丙基甲基纤维素溶液喷雾制粒、干燥，即得。

[0013] 上述速释制剂最好制成固体分散体速释颗粒制剂：将马来酸氯苯那敏与聚乙二醇6000混合均匀，用微粉粉碎机进行粉碎，加入吐温80溶液，混合均匀，将混合物置球磨机中研磨制备固体分散体；将固体分散体加入交联PVP、乳糖和余量的布洛芬，用乙醇溶液制粒，干燥制得。

[0014] 本发明的另一目的是这样实现的：一种治疗感冒的复方药物的制备方法，其特征在于：它包含有效量的布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏活性成分，及适量药用辅料；并包括下述步骤制得：将部分有效量的布洛芬和有效量的盐酸伪麻黄碱制成缓释制剂；将部分有效量的布洛芬和有效量的马来酸氯苯那敏制成速释制剂；再将缓释制剂与速释制剂按常规制成各种药物制剂。

[0015] 上述复方药物制成片剂的具体制备方法：

[0016] A.胃漂浮缓释颗粒的制备：

[0017] 将重量百分比为的有效量布洛芬的60％～90％、有效量的盐酸伪麻黄碱和适量羟丙基甲基纤维素的99.5％～99.95％分别粉碎过80～200目筛(优选100目)，置沸腾制粒机流化床中，混合均匀，加热至60～80℃，再将余下的羟丙基甲基纤维素溶于体积百分数为40％～60％的乙醇溶液(优选50％)中配置成质量百分数为0.5％～2％(优选1％)的羟丙基甲基纤维素溶液，用该羟丙基甲基纤维素溶液喷雾制粒，至颗粒成形较好时停止喷雾，干燥20～40分钟，即得胃漂浮缓释颗粒；

[0018] B.固体分散体速释颗粒的制备：

[0019] 将有效量的马来酸氯苯那敏与适量的聚乙二醇6000混合均匀，用微粉粉碎机进行粉碎，粉碎粒径达200目以上，加入吐温80水溶液，混合均匀，将混合物置球磨机中强力研磨制备固体分散体；将所得固体分散体中加入余量的布洛芬、交联PVP和乳糖，用体积百分数为60～80％的乙醇溶液制粒，40℃干燥至基本无水分，制成速释颗粒；

[0020] C.将上述制得的缓释颗粒和速释颗粒分别加入润滑剂，用双层压片机压片，缓释颗粒压成内层片，速释颗粒压成外层片，制得本发明所述复方药物片剂。

[0021] 本发明所述复方药物制成胶囊剂的具体制备方法：

[0022] A.缓释颗粒的制备：

[0023] 将有效量布洛芬的60％～90％、有效量的盐酸伪麻黄碱和适量羟丙基甲基纤维素的99.5％～99.95％分别粉碎过80～200目筛，用高效湿法制粒机混合均匀，再将余量的羟丙基甲基纤维素溶于体积百分数为40％～60％的乙醇溶液中配置成质量百分数为0.5％～2％的羟丙基甲基纤维素溶液，加入该羟丙基甲基纤维素溶液高速制粒，烘干，得缓释颗粒；

[0024] B.固体分散体速释颗粒的制备：

[0025] 将有效量的马来酸氯苯那敏与聚乙二醇6000混合均匀，用微粉粉碎机进行粉碎，粉碎粒径达200目以上，然后加入吐温80水溶液，混合均匀，将混合物置球磨机中强力研磨制备固体分散体；将所得的固体分散体加入余量的布洛芬和交联PVP，用体积百分数为60～80％的乙醇溶液制粒，40℃干燥至基本无水分，制成速释颗粒；

[0026] C.将上述缓释颗粒和速释颗粒混合，加入润滑剂，混合均匀，按常规制得胶囊剂。

[0027] 当然，本发明药物还可以利用常规缓释制剂制备工艺和速释制剂制备工艺制成除片剂、胶囊剂以外的任一口服剂型。

[0028] 本发明所述药物各组份的具体配比：以重量份计，布洛芬100份、盐酸伪麻黄碱10～20份、马来酸氯苯那敏1～2份、羟丙基甲基纤维素5～20份、聚乙二醇6000 1～
2份、交联PVP10～40份、乳糖10～40份、0.04～0.06g/ml吐温80水溶液0.01～0.09份、润滑剂1～3份。

[0029] 本发明根据布洛芬达峰时间短、半衰期短、难溶于水的特性，将部分布洛芬制成缓释制剂来延长达峰时间；盐酸伪麻黄碱极易溶解于水，达峰时间较短、半衰期较短，故和部分布洛芬一起制成缓释制剂，从而延长达峰时间；马来酸氯苯那敏易溶于水，但是在胃肠道吸收慢，达峰时间长，半衰期长，本发明是将其制成速释制剂来缩短达峰时间。本发明以此控制三种不同活性成分的血药浓度达到有效治疗浓度和消退的时间，协同增强本发明复方药物的药效。

[0030] 本发明将布洛芬和盐酸伪麻黄碱制成胃漂浮型缓释制剂。布洛芬和盐酸伪麻黄碱做成的胃漂浮型缓释制剂是根据流体动力学平衡原理制成的，与一般的缓释剂型不同，这种剂型口服后漂浮在胃内容物之上，在胃内的滞留时间不受胃排空影响。体系漂浮在胃内容物之上的同时，药物以预期的速率从体系中缓慢释放，药物释放完毕后，体系残存部分从胃中排出；制成的制剂密度低于胃液的密度1mg/ml，使药物在胃内滞留时间延长，且在胃内达到漂浮的目的。又由于布洛芬的吸收窗在直肠的特性，同时也为了本发明复方药物快速起到解热镇痛作用，本发明采用布洛芬总量的60％-90％和盐酸伪麻黄碱制成缓释制剂，余量的布洛芬和马来酸氯苯那敏制成速释制剂。本发明复方药物进入体内后，速释颗粒迅速释放发挥作用，然后缓释部分形成胃飘浮片，漂在胃液表面缓慢释放平衡发挥作用。

[0031] 本发明复方药物主要适用于缓减因枯草热、其它上呼吸道过敏以及普通感冒引发的症状，如头疼、鼻充血、喷嚏、水眼、流鼻涕、瘙痒、窦压、一般疼痛及伤痛、发烧等症状。它可通过口服给药，一次一片，早晚各一片，每片0.3克～0.4克。

[0032] 本发明所述复方药物具有以下有益效果：

[0033] 1、本发明采用胃飘浮片缓释技术和分散片速释技术，有效地控制了三种不同药物活性成分在体内的吸收利用，使该三种药物活性成分的血药浓度达到有效治疗浓度和消退的时间一致，从而协同增强了本发明复方药物的药效，提高了本发明复方药物的生物利用度。

[0034] 2、本发明复方药物服用方便，服药一次即可维持12小时的有效血药浓度，每天只服用两次，早晚各一次，服用方便，减少漏服率，提高病人医从性。

[0035] 3、盐酸伪麻黄碱具有收缩血管的作用，当其血药浓度较高时容易让高血压病人血压升高，而本发明采用胃飘浮片缓释技术，平稳释放盐酸伪麻黄碱，既能发挥收缩鼻子血管作用，又不至于因浓度过高可导致血压升高，减少副作用，更好的发挥疗效。

[0036] 4、利用本发明所述方法制备的复方药物能减小药品血药浓度的波动范围，使本发明所述药物毒副作用小。

[0037] 为了进一步证明本发明所述药物的药效，发明人做了如下试验证明。

[0038] 本发明复方药物对麻醉犬心血管和呼吸系统的影响试验

[0039] 杂种犬15只，雌雄各半，体重为9.2～11.0kg，按体重随机分为3组(0.5％羧甲基纤维钠对照组，低、高剂量本发明复方药物给药组)。动物用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg，iv)后，分离颈总动脉和气管，分别进行颈总动脉和气管插管，用MS-302多媒体生物信号记录系统监测血压、呼吸和II导联心电图，稳定60min后给药组从十二指肠给予本发明复方药物5.8mg/kg(相当于布洛芬5mg/kg，盐酸伪麻黄碱0.75mg/kg，马来酸氯苯那敏0.05mg/kg)、23.2mg/kg(相当于布洛芬20mg/kg，盐酸伪麻黄碱3mg/kg，马来酸氯苯那敏0.2mg/kg)，给药体积为1mg/kg。对照组给予等体积的0.5％羧甲基纤维素钠。

[0040] 结果：十二脂肠给予本发明复方药物5.8mg/kg(按体表面积计算约相当于临床单次拟用剂量的1倍)后，4h内对麻醉犬的血压、呼吸(频率和深度)及心电图无明显影响，与对照组比较无明显差别(P＞0.05)。十二指肠给予本发明复方药物制剂23.2mg/kg(按体表面积计算约相当于临床单次拟用剂量的4倍)后，4h内对麻醉犬的呼吸(频率和深度)及心电图无明显影响，与对照比较无明显差别；4h内血压有上升趋势，但自身前后比较以及与对照组比较均无统计学显著差别(P＞0.05)

[0041] 实验结果说明服用本发明所得的复方感冒药物制剂，由于血药浓度平稳，按临床剂量服用不会引起血压的升高，以及其他副作用。

[0042] 对本发明复方药物进行急性毒性试验研究

[0043] (1)小鼠急性毒性试验

[0044] 实验研究了小鼠灌胃给予本发明复方药物(布洛芬∶盐酸伪麻黄碱∶马来酸氯苯那敏重量份比为100∶15∶1)的急性毒性试验。观察小鼠灌胃给予本发明复方药物后，所产生的急性毒性反应及死亡情况。测定半数致死量LD50值，为临床应用提供安全性依据。结果表明：小鼠灌胃给予本发明复方药物LD50为4726.1mg/kg，95％的可信为3927.7～5686.7mg/kg。

[0045] (2)大鼠急性毒性试验

[0046] 实验研究了大鼠灌胃给予本发明复方药物(布洛芬∶盐酸伪麻黄碱∶马来酸氯苯那敏重量份比为100∶15∶1)的急性毒性试验。结果表明：大鼠灌胃给予本发明复方药物LD50为4400.5mg/kg，95％的可信限为3707.0～5223.7mg/kg。

[0047] 实验结果说明服用本发明药物制剂安全、毒副作用小，不会导致急性毒性。

具体实施方式

[0048] 下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不仅限于此。

[0049] 实施例1

[0050] 一种治疗感冒的复方药物，它包括如下组分：以重量份计，布洛芬200g、盐酸伪麻黄碱30g、马来酸氯苯那敏2g、羟丙基甲基纤维素30g、聚乙二醇6000 3g、交联PVP50g、乳糖70g、0.04～0.06g/ml的吐温80水溶液0.05g和硬脂酸镁5g；按下述步骤制成片剂：

[0051] A.取布洛芬粉末170g，上述的盐酸伪麻黄碱粉末过100目筛，取羟丙基甲基纤维素粉末29.85g，置沸腾制粒机流化床中，混合均匀，加热至60～80℃，将余量的羟丙基甲基纤维素溶于体积百分数为50％的乙醇溶液中配置成质量百分数为1％的羟丙基甲基纤维素溶液，加入该1％羟丙基甲基纤维素溶液高速制粒，至颗粒成形较好时停止喷雾；干燥20～40分钟，即得胃漂浮缓释颗粒；

[0052] B.将上述马来酸氯苯那敏与聚乙二醇6000混合均匀，用微粉粉碎机进行粉碎，粉碎粒径达200目以上，然后加入上述吐温80水溶液，混合均匀，将混合物置球磨机中强力研磨制备得到到固体分散体；将所得固体分散体加入余量的布洛芬粉末、交联PVP、乳糖、用60～80％乙醇溶液制粒(可加适量色素，和缓释层区别)，40℃干燥至基本无水分，制成速释颗粒；

[0053] C.将上述制得的胃漂浮缓释颗粒和速释颗粒分别加入润滑剂硬脂酸镁，用双层压片机压片，缓释颗粒压为内层片，速释颗粒压成外层片，制成1000片本发明复方药物片剂。

[0054] 实施例2-9是利用不同的处方组分，按照实施例1的制备工艺，制得本发明复方药物片剂，以下单位为：克。

[0055]组 布洛芬 盐酸 马来 羟丙基甲基 聚乙 交联 乳糖 0.04～ 润滑
分 伪麻 酸氯 纤维素 二醇 PVP 0.06g/ml 剂
名 黄碱 苯那 6000 的吐温80
敏 水溶液
2 300(步 30 3 15(配制溶 3 30 30 0.03 二氧
骤A用量 液用量 化硅3
180) 0.06)
3 100(步 20 2 20(配制溶 2 40 40 0.09 无
骤A用量 液用量0.1)
90)
4 200(步 30 3 25(配制溶 3 50 50 0.1 硬脂
骤A用量 液用量 酸镁2
150) 0.07)
5 150(步 15 1.5 7.5(配制溶 1.5 15 15 0.015 二氧
骤A用量 液用量 化硅
90) 0.02) 1.5
6 1000(步 200 20 200(配制溶 20 400 400 0.9 硬脂
骤A用量 液用量0.2) 酸镁
900) 30
7 5000(步 750 70 625(配制溶 75 1200 1250 2.5 无
骤A用量 液用量
3750) 1.25)
8 800(步 80 9 45(配制溶 10 200 310 0.5 二氧
骤A用量 液用量 化硅
560) 0.14) 11