用于抗肿瘤的药物转让专利
申请号 : CN200910310378.0
文献号 : CN101703507B
文献日 : 2011-08-31
发明人 : 毛振民 , 刘增路 , 范柏林 , 唐玫
申请人 : 上海交通大学
摘要 :
本发明公开了一类医药化工技术领域的用于抗肿瘤的药物，即6-取代-5-羟基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(II)，6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(III)，结构通式分别如下。本发明是一种具有较高蛋白质激酶抑制活性的化合物，制备方法容易，原料来源方便，易于实现工业化，能够满足临床癌症治疗药物制备的需要。
权利要求 :
1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于，包括：6-取代-5-羟基-5，6-二氢吡咯并[3，
4-b]吡啶-7-酮(II)，6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(III)，其结构通式分别如下：化合物(II)中：R1、R2、R3基，表示H，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物；
化合物(III)中，R1、R2、R3基，表示H，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物。
2.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(II)中，R1、R2、R3为H时，R4分别如下：(1)CH2CH2CH3
(2)CH2(CH2)2CH3 (5)CH2COOCH3(3)CH2(CH2)4CH3 (6)CH3CHCOOCH3(4)CH2(CH2)2OCH3 (7)(CH3)2CHCHCOOCH3R7＝CH3，C2H5，C3H7，R5＝F，Cl，BrCH(CH3)2，C4H9 R6＝Me，CH3O。
3.根据权利要求2所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(9)， 具体为：(1)R5＝F时，R6＝Me或CH3O(2)R5＝Cl时，R6＝Me或CH3O(3)R5＝Br时，R6＝Me或CH3O。
4.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(III)中，R1、R2、R3为H时，R4分别如下：(1)CH2CH3
(2)CH2CH2CH3
(3)CH3CHCH3
(4)CH2(CH2)2CH3(5)CH2(CH2)4CH3(6)CH2(CH2)2OCH3(7)CH2COOCH3
(8)CH3CHCOOCH3
(9)(CH3)2CHCHCOOCH3(10)HOCH2CHCOOCH3R7＝H，CH3，C2H5，C3H7，CH(CH3)2，C4H9
R5＝F，Cl，Br
R6＝Me，CH3O。
5.根据权利要求4所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(12)，具体为：(1)R5＝F时，R6＝Me或CH3O(2)R5＝Cl时，R6＝Me或CH3O(3)R5＝Br时，R6＝Me或CH3O。
说明书 :
用于抗肿瘤的药物
[0001] 本发明是由专利申请号：200810033294.2，专利申请名称：用于抗肿瘤的药物，申请人：上海交通大学，申请日：2008年1月31日的专利分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种医药化学工程技术领域的化合物，具体是一种用于抗肿瘤的药物。
背景技术
[0003] 沙利度胺(thalidomide)是一种谷氨酸衍生物，有如下六个生物活性：(1)抗恶病质效应。(2)抗肿瘤的启动效应。(3)抗血管生成的效应即抑制血管内皮生长效应。(4)抗细胞侵蚀效应。(5)抗病毒效应。(6)低血糖效应。沙利度胺是一种多靶向的药物，它可以作用于雄性激素受体(AR)、脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化霉(TP)/血小板导出的内皮细胞增长因子(PD-ECGF)、二肽肽霉IV(DPP-IV)、嘌呤霉素氨基肽霉(PSA)及α-葡萄糖苷霉。沙利度胺于2003年12月被澳大利亚批准用于治疗多发性骨髓瘤。但沙利度胺有便秘、皮疹、周围神经病变、致畸等副作用。许多国家大公司正在研制沙利度胺类似物，以增强其抗肿瘤活性，降低其毒副作用。
[0004] 经对现有技术的文献检索发现，Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，1205上刊登 的“Magnesium Ion Assisted Highly Regio-and Chemoselective Reduction
of5H-Pyrrolo[3，4-b]pyridine-5，7(6H)-diones with Sodium Borohydride.
A ConvenientSynthesis of 6，7-Dihydro-7-hydroxy-5H-pyrrolo[3，4-b]
pyridine-5-ones.”(以镁离子协助硼氢化钠位置和化学选择性还原5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮：一种简便合成6，7-二氢-7羟基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮)，该文中提到以硼氢化钠和高氯酸镁选择性还原邻二甲酰亚胺得到7-位羟基内酰亚胺化合物，文中并未给出本发明提到的化合物5-羟基-6乙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮、5-羟基-6-异丙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的谱图数据。
of5H-Pyrrolo[3，4-b]pyridine-5，7(6H)-diones with Sodium Borohydride.
A ConvenientSynthesis of 6，7-Dihydro-7-hydroxy-5H-pyrrolo[3，4-b]
pyridine-5-ones.”(以镁离子协助硼氢化钠位置和化学选择性还原5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮：一种简便合成6，7-二氢-7羟基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮)，该文中提到以硼氢化钠和高氯酸镁选择性还原邻二甲酰亚胺得到7-位羟基内酰亚胺化合物，文中并未给出本发明提到的化合物5-羟基-6乙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮、5-羟基-6-异丙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的谱图数据。
[0005] Synth.Commun.2006，36，435 上 刊 登 的“Efficient Synthesis of Ary Hydroxylactamsby Reducing Imides with Activated Zinc Dust.”(通过活化锌粉还原二酰亚胺有效合成芳香羟基内酰亚胺)，该文中提到以活化锌粉选择性还原邻二甲酰亚胺得到7-位羟基内酰亚胺化合物，文中并未给出本发明提到的化合物3-(5-羟基-7-酮-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮的谱图数据。由于沙利度胺有严重的毒副作用，及该药的溶解度差，使其应用受到限制。因此开发出高效、低毒副作用的抗肿瘤药物具有重要的现实意义。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类用于抗肿瘤的药物，使其解决现有技术中抗癌药物有较强毒性、及耐药性的技术问题。
[0007] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0008] 本发明所涉及的用于抗肿瘤的药物包括三个系列四大类化合物即：(1)2-取代-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮I，(2)6-取代-5-羟基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮II，(3)6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮III，(4)6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-7酮IV，其结构通式分别如下：
[0009] 化合物I结构通式：
[0010]
[0011] 其中：R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-1。
[0012] 化合物II结构通式如下：
[0013]
[0014] 其中：R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-2。
[0015] 化合物III结构通式如下：
[0016]
[0017] 其中：R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-3。
[0018] 化合物IV结构通式如下：
[0019]
[0020] 其中：R1、R2基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-4。
[0021] 结构通式为I的化合物的制备方法是以邻苯二甲醛为原料，与有机胺反应得到2-取代-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。然后将中间体2-取代-2，3-二氢-异吲哚-1-酮与
N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/过氧化苯甲酰(BPO)在苯中回流，分离、提纯便得到目标化合物I。
N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/过氧化苯甲酰(BPO)在苯中回流，分离、提纯便得到目标化合物I。
[0022] 结构通式为II、III的化合物的制备方法是以2-氰基-3-甲基-吡啶原料在氢氧化钠的水溶液中水解，以盐酸调ph＝2-3，得到中间体3-甲基-2-吡啶甲酸。然后，以浓硫酸催化，与甲醇反应得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。再将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮异丁氰(AIBN)反应得到中间体3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯。然后再将3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯与相应有机胺反应得到化合物III。再将化合物III与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮异丁氰(AIBN)反应得到化合物II。
[0023] 结构通式为IV的化合物的制备方法是以4-氯-乙酰乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯及醋酐反应得到化合物4-氯-2-乙氧基乙烯基-3-羰基-丁酸乙酯，随后与醋酸甲脒反应得4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯。再将4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯与相应的有机胺反应得到相应的化合物IV。
[0024] 本发明还提供了上述这类化合物在抗肿瘤药物中的应用，即按照现有药物筛选的方法将化合物I、II、III、IV对血管内皮细胞(ECV-304)、人肺癌细胞(A549)、人T细胞白血病细胞(CEM)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)等细胞株进行生物活性筛选，其药理结果分别见表-5，表-6，表-7，表-8。
[0025] 本发明提供的化合物II的制备方法与上述文献所提到的方法相比，上述文献所提到的方法难以得到5-羟基-6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮这类化合物。本发明所提到的化合物在抑制血管内皮细胞(ECV-304)及抗肺癌(A549)、抗白血病细胞(CEM，HL-60)方面与沙利度胺相比显著增强。
具体实施方式
[0026] 下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0027] 实施例1
[0028] 2-丙酸甲酯基-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮I-2
[0029]
[0030] 将438mg(2mmol)2-丙酸甲酯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮V-2和442mg(2mmol)三氟乙酸银溶于10ml CHCl3，于-20℃滴加320mg(2mmol)Br2(溶于10ml CHCl3)，1小时左右滴加完毕。然后于室温下搅拌3h，过滤，滤液减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体360mg，收率76.6％。其分析测试数据见表-1。
[0031] 实施例2
[0032] 2-丁二酸二甲酯基-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮I-3
[0033]
[0034] 将277mg(1mmol)2-丁二 酸二 甲酯基 -2，3-二氢-异 吲哚-1-酮V-3 和48mg(0.2mmol)过氧苯甲酰溶于15ml的乙腈，于室温下慢慢加入358mg(2mmol)NBS。然后
0℃下5h，冷却，过滤，滤液减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体206mg，收率88.74％。其分析测试数据见表-1。
0℃下5h，冷却，过滤，滤液减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体206mg，收率88.74％。其分析测试数据见表-1。
[0035] 实施例3
[0036] 5-羟基-6-乙基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮II-1
[0037]
[0038] 6-乙基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮III-1(0.243g，1.5mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(0.333g，1.875mmol)，偶氮二异丁氰(AIBN)(0.031g，0.1875mmol)，无水乙腈20ml于50ml的二口瓶中，搅拌，回流2-4h，反应结束后，按常规方法处理提纯，得无色固体0.112克，收率42％。其分析测试数据见表-2
[0039] 实施例4
[0040] 5-羟基-6-(3-溴-4-甲氧基)苯基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮II-15[0041]
[0042] 6-(4-甲氧基)苯基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮III-15(0.36g，1.5mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(1.068g，6.0mmol)，偶氮二异丁氰(AIBN)(0.098g，
0.60mmol)，无水乙腈50ml于100ml的反应瓶中，搅拌、回流，以薄层分析板(TLC)跟踪反应进程，原料基本反应结束即可终止反应，然后减压旋蒸除去乙腈，柱层析提纯，以二氯甲烷∶甲醇＝80∶1洗脱，无色固体II-15，0.165g，收率33％，无色固体III-16，0.306g收率64％。其分析测试数据见表-2。
0.60mmol)，无水乙腈50ml于100ml的反应瓶中，搅拌、回流，以薄层分析板(TLC)跟踪反应进程，原料基本反应结束即可终止反应，然后减压旋蒸除去乙腈，柱层析提纯，以二氯甲烷∶甲醇＝80∶1洗脱，无色固体II-15，0.165g，收率33％，无色固体III-16，0.306g收率64％。其分析测试数据见表-2。
[0043] 实施例5
[0044] 3-(5-羟基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮II-16
[0045]
[0046] 3-(7-羰基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-)哌啶-2，6-二酮III-19(0.245g，1.0mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(0.534g，3.0mmol)，偶氮二异丁氰(AIBN)(0.050g，
0.3mmol)，无水乙腈60ml于100ml的反应瓶中，搅拌，回流，以薄层分析板(TLC)跟踪反应进程，原料基本反应结束即可终止反应，然后减压旋蒸除去乙腈，柱层析提纯。以二氯甲烷∶甲醇＝80∶1和二氯甲烷∶甲醇＝50∶1梯度洗脱。得无色固体3-(5-羟
基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮II-16，0.029g收率11％，无色固体3-[5-(2，5-二羰基-吡咯烷)-5-羟基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)]-哌啶-2，6-二酮II-20，0.266g收率74.3％。其分析测试数据见表-2。
0.3mmol)，无水乙腈60ml于100ml的反应瓶中，搅拌，回流，以薄层分析板(TLC)跟踪反应进程，原料基本反应结束即可终止反应，然后减压旋蒸除去乙腈，柱层析提纯。以二氯甲烷∶甲醇＝80∶1和二氯甲烷∶甲醇＝50∶1梯度洗脱。得无色固体3-(5-羟
基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮II-16，0.029g收率11％，无色固体3-[5-(2，5-二羰基-吡咯烷)-5-羟基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)]-哌啶-2，6-二酮II-20，0.266g收率74.3％。其分析测试数据见表-2。
[0047] 表-1 I类衍生物的物性数据
[0048]
[0049]
[0050]
[0051] 表-2 II类衍生物的物性数据
[0052]
[0053]
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059]
[0060] 表-2 II类衍生物的物性数据(续)
[0061]
[0062] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.1(1H，s，OH)，11.0(1H，br，NH)，9.02-9.04(1H，d，d，J＝1.5，5.1Hz，Py-2)，8.36-8.39(1H，d，d，J＝1.5，7.8Hz，Py-4)，7.82-7.871(1H，d，d，J＝5.1，7.8Hz，Py-3)，5.19-5.28(1H，d，d，J＝5.7，7.5Hz，NCHCO)，2.85-2.94(2H，m，13
COCH2)，2.48-2.63(5H，m，COCH2CH2CO，CH2CH2CO)，2.04-2.10(1H，m，CH2CH2CO). CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ180.0(CO)，180.0(CO)，173.4(C ＝ O)，170.3(C ＝ O)，166.1(C ＝ O)，
156.0(Py-2)，151.7(Py-6)，132.4(Py-5)，129.0(Py-4)，127.6(Py-3)，88.1(NCHOH)，
49.7(NCHCO)，31.4(COCH2)，30.1(COCH2CH2CO)，30.1(COCH2CH2CO)，22.5(COCH2CH2).LC-MS：
+
(ESI)(M+2)360.2.收率74.3％，无色固体，mp：119-121℃。
COCH2)，2.48-2.63(5H，m，COCH2CH2CO，CH2CH2CO)，2.04-2.10(1H，m，CH2CH2CO). CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ180.0(CO)，180.0(CO)，173.4(C ＝ O)，170.3(C ＝ O)，166.1(C ＝ O)，
156.0(Py-2)，151.7(Py-6)，132.4(Py-5)，129.0(Py-4)，127.6(Py-3)，88.1(NCHOH)，
49.7(NCHCO)，31.4(COCH2)，30.1(COCH2CH2CO)，30.1(COCH2CH2CO)，22.5(COCH2CH2).LC-MS：
+
(ESI)(M+2)360.2.收率74.3％，无色固体，mp：119-121℃。
[0063] 表-3 III类衍生物的物性数据
[0064]
[0065]
[0066]
[0067]
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075] 表-4 IV类衍生物的物性数据：
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080] 表-5 I类衍生物的药理实验结果：
[0081]
[0082] 表-6 II类衍生物的药理实验结果：
[0083]
[0084] 表-7 III类衍生物的药理实验结果：
[0085]
[0086] 表-8 IV类衍生物的药理实验结果：
[0087]