兽用尼美舒利注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了兽用尼美舒利注射液及其制备方法，每100mL注射液由以下组分组成：尼美舒利2～10g，乙醇胺2～10mL，亚硫酸钠0.2～0.4g，乙二胺四乙酸二钠0.01～0.02g，乳酸调节pH至7～9，余量为注射用水；其制备方法主要包括配液、过滤及灭菌等步骤；该注射液可肌内、皮下或静脉注射给药，起效迅速，无肝脏首过效应，生物利用度高，制备工艺简单，产品稳定、安全、有效，成本低廉，适合工业化大规模生产，市场前景广阔。

权利要求

1.兽用尼美舒利注射液，其特征在于：每100mL注射液由以下组分组成：尼美舒利2～

10g，乙醇胺2～10mL，亚硫酸钠0.2～0.4g，乙二胺四乙酸二钠0.01～0.02g，乳酸调节pH至7～9，余量为注射用水。

2.根据权利要求1所述兽用尼美舒利注射液，其特征在于：所述乳酸调节pH至7.5～

8.5。

3.权利要求1所述兽用尼美舒利注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：a、配液：取注射用水15～25mL，加入乙醇胺2～10mL，慢速搅拌混匀，再加入尼美舒利

2～10g，搅拌至完全溶解，得溶液A；另取注射用水15～25mL，加入亚硫酸钠0.2～0.4g和乙二胺四乙酸二钠0.01～0.02g，搅拌至完全溶解，得溶液B；将溶液A在慢速搅拌条件下缓慢加至溶液B中，加入注射用水至85～95mL，用乳酸调节pH至7～9，再用注射用水定容至100mL，得溶液C；

b、过滤和灭菌：将溶液C用微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，高温灭菌，即得兽用尼美舒利注射液。

说明书

兽用尼美舒利注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射液，特别涉及一种兽用尼美舒利注射液，还涉及该注射液的制备方法。

背景技术

[0002] 尼美舒利(Nimesulide)，化学名为4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺，易溶于丙酮，微溶于乙醇，几乎不溶于水。尼美舒利具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿等作用，在人医临床上主要用于上呼吸道感染引起的发热症状，手术和急性创伤后的疼痛，耳鼻咽部炎症引起的疼痛，痛经，类风湿关节炎和骨关节炎等；在兽医临床上主要用于普通感冒，流行性感冒，细菌、病毒或原虫引起的发热，钝痛，风湿症等。

[0003] 目前，市场上销售的尼美舒利制剂主要为片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂，尚无注射液上市。口服制剂存在肝脏首过效应，常见崩解迟缓或溶出度低，生物利用度不高等问题；且文献报道，尼美舒利口服制剂对胃肠道有较强的刺激作用。另外，动物口服给药还存在给药困难等问题。

[0004] PCT专利申请WO 95/34533公开了一种可注射的尼美舒利制剂，采用先将尼美舒利与L-赖氨酸反应成盐，再用环糊精包合的方法提高尼美舒利在水中的溶解度，使注射液中尼美舒利的含量最高达到2.4mg/mL，但该注射液在兽医临床上每次给药体积过大，不适于动物的肌内注射。

[0005] 中国专利ZL 96108872.9公开了一种可肌注给药的含尼美舒利的止痛药物组合物，该组合物含有尼美舒利与增加非胃肠道吸收的赋形剂基质二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、苄醇和油酸乙酯。虽然该组合物中尼美舒利的含量达到25～100mg/mL，但其所采用的赋形剂基质为油性基质和有机溶剂，且赋形剂基质占组合物总量的90％～97.5％，导致尼美舒利不能在肌肉组织内快速释放与吸收，起效慢。

发明内容

[0006] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种兽用尼美舒利注射液，尼美舒利含量高，适用于肌内、皮下或静脉注射给药，起效迅速，无肝脏首过效应，生物利用度高，制备工艺简单，产品稳定、安全、有效，成本低廉，适合工业化大规模生产；目的之二在于提供所述兽用尼美舒利注射液的制备方法。

[0007] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0008] 1、兽用尼美舒利注射液，每100mL注射液由以下组分组成：尼美舒利2～10g，乙醇胺2～10mL，亚硫酸钠0.2～0.4g，乙二胺四乙酸二钠0.01～0.02g，乳酸调节pH至7～9，余量为注射用水。

[0009] 进一步，所述乳酸调节pH至7.5～8.5。

[0010] 2、所述兽用尼美舒利注射液的制备方法，包括以下步骤：

[0011] a、配液：取注射用水15～25mL，加入乙醇胺2～10mL，慢速搅拌混匀，再加入尼美舒利2～10g，搅拌至完全溶解，得溶液A；另取注射用水15～25mL，加入亚硫酸钠0.2～0.4g和乙二胺四乙酸二钠0.01～0.02g，搅拌至完全溶解，得溶液B；将溶液A在慢速搅拌条件下缓慢加至溶液B中，加入注射用水至85～95mL，用乳酸调节pH至7～9，再用注射用水定容至100mL，得溶液C；

[0012] b、过滤和灭菌：将溶液C用微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，高温灭菌，即得兽用尼美舒利注射液。

[0013] 本发明的有益效果在于：本发明的兽用尼美舒利注射液，以水和乙醇胺为混合溶剂，亚硫酸钠为抗氧化剂，乙二胺四乙酸二钠为金属螯合剂，乳酸为pH调节剂，尼美舒利含量高(20～100mg/mL)，可肌内、皮下或静脉注射给药，起效迅速，无肝脏首过效应，生物利用度高，制备工艺简单，产品稳定、安全、有效，成本低廉，适合工业化大规模生产，市场前景广阔。

[0014] 本发明为“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。

具体实施方式

[0015] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

[0016] 实施例1

[0017] 处方：尼美舒利2g、乙醇胺2mL、亚硫酸钠0.2g、乙二胺四乙酸二钠0.01g、乳酸适量、注射用水加至100mL。

[0018] 制法：包括以下步骤：

[0019] a、配液：取注射用水20mL，加入乙醇胺2mL，慢速搅拌混匀，再加入尼美舒利2g，搅拌至完全溶解，得溶液A；另取注射用水20mL，加入亚硫酸钠0.2g和乙二胺四乙酸二钠0.01g，搅拌至完全溶解，得溶液B；将溶液A在慢速搅拌(不产生漩涡以减少接触空气)条件下缓慢加至溶液B中，加入注射用水至90mL，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至
100mL，得溶液C；

[0020] b、过滤和灭菌：将溶液C依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，121℃灭菌30分钟，即得兽用尼美舒利注射液。

[0021] 质检：所得注射液为橙红色澄明液体；尼美舒利含量为19.8mg/mL；可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.43年。

[0022] 实施例2

[0023] 处方：尼美舒利4g、乙醇胺4mL、亚硫酸钠0.3g、乙二胺四乙酸二钠0.01g、乳酸适量、注射用水加至100mL。

[0024] 制法：包括以下步骤：

[0025] a、配液：取注射用水20mL，加入乙醇胺4mL，慢速搅拌混匀，再加入尼美舒利4g，搅拌至完全溶解，得溶液A；另取注射用水20mL，加入亚硫酸钠0.23g和乙二胺四乙酸二钠0.01g，搅拌至完全溶解，得溶液B；将溶液A在慢速搅拌(不产生漩涡以减少接触空气)条件下缓慢加至溶液B中，加入注射用水至90mL，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至
100mL，得溶液C；

[0026] b、过滤和灭菌：将溶液C依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，121℃灭菌30分钟，即得兽用尼美舒利注射液。

[0027] 质检：所得注射液为橙红色澄明液体；尼美舒利含量为40.2mg/mL；可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.62年。

[0028] 实施例3

[0029] 处方：尼美舒利6g、乙醇胺6mL、亚硫酸钠0.3g、乙二胺四乙酸二钠0.015g、乳酸适量、注射用水加至100mL。

[0030] 制法：包括以下步骤：

[0031] a、配液：取注射用水20mL，加入乙醇胺6mL，慢速搅拌混匀，再加入尼美舒利6g，搅拌至完全溶解，得溶液A；另取注射用水20mL，加入亚硫酸钠0.3g和乙二胺四乙酸二钠0.015g，搅拌至完全溶解，得溶液B；将溶液A在慢速搅拌(不产生漩涡以减少接触空气)条件下缓慢加至溶液B中，加入注射用水至90mL，用乳酸调节pH至8.0，再用注射用水定容至
100mL，得溶液C；

[0032] b、过滤和灭菌：将溶液C依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，121℃灭菌30分钟，即得兽用尼美舒利注射液。

[0033] 质检：所得注射液为橙红色澄明液体；尼美舒利含量为59.6mg/mL；可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.18年。

[0034] 实施例4

[0035] 处方：尼美舒利8g、乙醇胺8mL、亚硫酸钠0.3g、乙二胺四乙酸二钠0.015g、乳酸适量、注射用水加至100mL。

[0036] 制法：包括以下步骤：

[0037] a、配液：取注射用水20mL，加入乙醇胺8mL，慢速搅拌混匀，再加入尼美舒利8g，搅拌至完全溶解，得溶液A；另取注射用水20mL，加入亚硫酸钠0.3g和乙二胺四乙酸二钠0.015g，搅拌至完全溶解，得溶液B；将溶液A在慢速搅拌(不产生漩涡以减少接触空气)条件下缓慢加至溶液B中，加入注射用水至90mL，用乳酸调节pH至8.5，再用注射用水定容至
100mL，得溶液C；

[0038] b、过滤和灭菌：将溶液C依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，121℃灭菌30分钟，即得兽用尼美舒利注射液。

[0039] 质检：所得注射液为橙红色澄明液体；尼美舒利含量为79.8mg/mL；可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.27年。

[0040] 实施例5

[0041] 处方：尼美舒利10g、乙醇胺10mL、亚硫酸钠0.4g、乙二胺四乙酸二钠0.02g、乳酸适量、注射用水加至100mL。

[0042] 制法：包括以下步骤：

[0043] a、配液：取注射用水20mL，加入乙醇胺10mL，慢速搅拌混匀，再加入尼美舒利10g，搅拌至完全溶解，得溶液A；另取注射用水20mL，加入亚硫酸钠0.4g和乙二胺四乙酸二钠0.02g，搅拌至完全溶解，得溶液B；将溶液A在慢速搅拌(不产生漩涡以减少接触空气)条件下缓慢加至溶液B中，加入注射用水至90mL，用乳酸调节pH至8.5，再用注射用水定容至
100mL，得溶液C；

[0044] b、过滤和灭菌：将溶液C依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，121℃灭菌30分钟，即得兽用尼美舒利注射液。

[0045] 质检：所得注射液为橙红色澄明液体；尼美舒利含量为99.3mg/mL；可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.24年。

[0046] 兽用尼美舒利注射液对细菌内毒素致热家兔的解热实验

[0047] 取健康家兔40只，随机分为4组(每组10只)：实验组、阴性对照组、阳性对照组1、阳性对照组2，各组家兔皮下注射大肠杆菌内毒素致热，然后实验组肌内注射实施例2制备的兽用尼美舒利注射液(含吲哚美辛40mg/mL)，阴性对照肌内注射生理盐水，阳性对照组1肌内注射安乃近注射液(含安乃近300mg/mL)，阳性对照组2肌内注射复方氨基比林注射液(含氨基比林71.5mg/mL和巴比妥28.5mg/mL)，2.0ml/kg(体重)，分别于给药后0.5、
1.0、1.5、2.0、2.5、3.0小时测定家兔体温。

[0048] 结果如表1所示，可见本发明兽用尼美舒利注射液的解热效果显著，家兔用药后1.5～3小时体温下降1.0～2.3℃，解热效果与安乃近注射液相当，较复方氨基比林注射液好。

[0049] 表1兽用尼美舒利注射液对细菌内毒素致热家兔的解热实验结果

[0050]

[0051] 兽用尼美舒利注射液的小鼠扭体法镇痛实验

[0052] 取体重18～20g的小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组：高、中、低剂量组(实施例2制备的兽用尼美舒利注射液)，阴性对照组(生理盐水)和阳性对照组(布洛芬)，每组10只。各组小鼠连续肌内注射给药5天，每天给药1次，末次给药后40分钟，肌内注射体积分数为0.7％的醋酸溶液，0.1mL/10g(体重)，分别记录注射醋酸溶液后10分钟、20分钟内各组小鼠的扭体次数，按下述公式计算疼痛抑制率：疼痛抑制率(％)＝(1-扭体次数/阴性对照组扭体次数)×100％。

[0053] 结果如表2所示，可见本发明兽用尼美舒利注射液的镇痛效果显著，小鼠肌内注射10分钟后，小鼠疼痛明显减轻，镇痛效果优于布洛芬。

[0054] 表2兽用尼美舒利注射液的小鼠扭体法镇痛实验结果