转化糖药物组合物脂质体注射剂及其新用途

摘要

本发明提供了一种转化糖药物组合物脂质体注射剂，包含重量份计的果糖1-20份，葡萄糖1-20份，蛋黄卵磷脂1-50份，泊洛沙姆188 0.5-10份，胆固醇1-30份。

权利要求

1.一种转化糖药物组合物脂质体注射剂，其特征在于包含重量份计的以下组分：果糖 1份

葡萄糖 1份

蛋黄卵磷脂 3-18份

胆固醇 1-10份

泊洛沙姆188 0.8-12份。

2.根据权利要求1的转化糖药物组合物脂质体注射剂，其特征在于包含以下重量份计的组分：果糖 1份

葡萄糖 1份

蛋黄卵磷脂 5-11份

胆固醇 2-6份

泊洛沙姆188 1.2-5份。

3.根据权利要求1和2任一项所述的转化糖药物组合物脂质体注射剂，其特征在于组分还可包含药学上可接受的缓冲溶液，pH值为5.2-5.6，选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的转化糖药物组合物脂质体注射剂，其特征在于所述缓冲溶液为醋酸-醋酸钠缓冲液，磷酸-磷酸氢二钾缓冲液和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液。

5.根据权利要求1-3任一项的转化糖药物组合物脂质体注射剂，其特征在于包含以下重量份计的组分：果糖 1份葡萄糖 1份蛋黄卵磷脂 5-11份胆固醇 2-6份泊洛沙姆188 1.2-5份药学上接受的缓冲溶液 4-8份。

6.一种制备利要求1-4任一项所述的转化糖药物组合物脂质体注射剂的方法，其制备步骤包括：(1)将配方量的蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188溶于适量的有机溶剂中；

(2)将配方量的果糖和葡萄糖溶于适量的水中；

(3)将二者混合，搅拌，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质，得混悬液；

(4)将上述混悬液过滤，分装，灭菌，得转化糖脂质体注射液；或者，将上述混悬液过滤，分装，冷冻干燥，得转化糖脂质体冻干剂。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自体积比为1∶1的正丁醇和异丙醇的混和溶剂。

9.权利要求1-4所述的转化糖药物组合物脂质体注射剂在制备提高果糖和葡萄糖的能量持续转化能力的药物中的用途。

说明书

转化糖药物组合物脂质体注射剂及其新用途

技术领域

[0001] 本发明涉及转化糖药物组合物的一种注射剂，具体涉及转化糖药物组合物的脂质体注射制剂及其新用途。

背景技术

[0002] 果糖是一种左旋性的六碳糖，广泛存在于水果中，进入人体后可与肠粘膜上的皮细胞载体蛋白结合吸收进入体内，在肝、肾、小肠中与特异性果糖激酶作用参与体内代谢。果糖主要在肝、肾和小肠中经果糖激酶催化生成1-磷酸果糖；在体内果糖可以转化为葡萄糖或合成糖元，但葡萄糖或合成糖元不能逆向转化为果糖；因果糖可绕过糖酵解中的限速酶，遂在肝脏，果糖的分解速度快于葡萄糖；果糖代谢的强度取决于果糖浓度，不受胰岛素的影响。果糖适用于烧创伤、术后及感染等胰岛素抵抗状态下补充水分或能源的患者的补液治疗。

[0003] 葡萄糖是生物体内新陈代谢不可缺少的营养物质。它的氧化反应放出的热量是人类生命活动所需能量的重要来源，高渗葡萄糖注射液快速静脉推注有组织脱水作用，可用作组织脱水剂。另外，葡萄糖是维持和调节腹膜透析液渗透压的主要物质。

[0004] 转化糖为葡萄糖与果糖的等量混合物，果糖和葡萄糖互为同分异构体，果糖具有光学左旋性，又称作左旋糖，其药理作用与葡萄糖基本相同，葡萄糖与果糖在体内供能时可以相互转化，其中果糖代谢不依赖胰岛素的调控，其代谢速度较葡萄糖快，可在无胰岛素的情况下代谢为糖原，有效降低血糖波动，葡萄糖代谢速度较果糖慢，可持续供能，但葡萄糖可引起血糖水平的大幅波动。果糖和葡萄糖组成的复方制剂--转化糖较少依赖胰岛素参与代谢，能源利用率显著大于单糖，能在快速充分提供能量的同时对血糖水平波动的影响明显小于葡萄糖.转化糖是一个更加有效和安全的非肠道营养剂，它具有葡萄糖补充血糖的优点，又结合了果糖快速代谢、迅速补充能量、对血糖浓度影响小等代谢特点和作用。

[0005] 本品还可作为静脉给药的载体，常用抗生素、维生素及电解质等药物均可以本品为溶媒给予静滴。

[0006] 目前，市场上已有果糖注射剂，葡萄糖注射剂，转化糖注射剂等一系列糖类注射剂，其中转化糖注射剂相比较果糖和葡萄糖注射剂有明显的优点，集结了二者对人体能量的补充，但释药突变，生物利用度低，药效不能被充分的利用吸收。

[0007] 已有多篇专利文献公开了制备转化糖注射剂的方法，例如专利文献CN1559613A、CN1634589A和CN1981870A等，而且专利文献CN101332188A进一步公开了一种采用超微粉碎技术制备头转化糖无菌粉末的方法，将果糖和葡萄糖经超微粉碎机，通过气流粉碎技术，粉碎成粒径为1250-2500目的超微细粉，再进行无菌分装，制得注射用无菌粉末。该方法只是改变了复溶慢的缺点，并未促进对转化糖的生物利用度的提高，并且分装过程中的流动性差，增加了生产步骤和生产成本。

[0008] 脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。

[0009] 20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。

[0010] 本发明人在现有技术的基础上，经过长期认真的研究，意想不到地发现将靶向给药系统的脂质体技术应用于转化糖注射剂的生产中，不仅可以缓慢释药，改善了果糖和葡萄糖的能量持续转化能力，而且大大提高了转化糖的生物利用度，从而完成了本发明。

发明内容

[0011] 本发明的目的在于提供一种转化糖脂质体注射剂，通过逆相蒸发法用脂质体进行包裹，改善了果糖和葡萄糖的能量持续转化能力，提高了生物利用度。

[0012] 本发明解决的技术方案如下：

[0013] 一种转化糖脂质体注射剂，包含重量份计的以下组分：

[0014] 果糖 1份

[0015] 葡萄糖 1份

[0016] 蛋黄卵磷脂 3-18份

[0017] 胆固醇 1-10份

[0018] 泊洛沙姆188 0.8-12份

[0019] 作为本发明的一优选实施方案，包含以下重量份计的组分：

[0020] 果糖 1份

[0021] 葡萄糖 1份

[0022] 蛋黄卵磷脂 5-11份

[0023] 胆固醇 2-6份

[0024] 泊洛沙姆188 1.2-5份

[0025] 上述转化糖脂质体注射剂中还可包含药学上可接受的缓冲溶液，pH值为5.2-5.6，选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选为醋酸-醋酸钠缓冲液，磷酸-磷酸氢二钾缓冲液和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液。

[0026] 本发明另一优选实施方案，包含以下重量份计的组分：

[0027] 果糖 1份

[0028] 葡萄糖 1份

[0029] 蛋黄卵磷脂 5-11份

[0030] 胆固醇 2-6份

[0031] 泊洛沙姆188 1.2-5份

[0032] 药学上接受的缓冲溶液 4-8份

[0033] 本发明的目的还提供了一种制备转化糖脂质体注射剂的方法，制备步骤包括：

[0034] (1)将配方量的蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188溶于适量的有机溶剂中；

[0035] (2)将配方量的果糖和葡萄糖溶于适量的水中；

[0036] (3)将二者混合，搅拌，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入药学上接受的缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质，得混悬液；

[0037] (4)将上述混悬液过滤，分装，灭菌，得转化糖脂质体注射液；或者，将上述混悬液过滤，分装，冷冻干燥，得转化糖脂质体冻干剂。

[0038] 以上冻干制备过程中无需加入冻干保护剂，因为主药活性成分葡萄糖可以起到一定的骨架支撑的作用。

[0039] 上述制备方法中，有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为体积比为1∶1正丁醇和异丙醇的混合溶剂；有机溶剂的量优选为蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188三者重量总和的5-8倍体积。

[0040] 上述制备方法中，步骤(2)中溶解果糖和葡萄糖的水的量优选为二者重量总和的8-12倍体积。

[0041] 上述制备方法中，步骤(3)中二者混合后搅拌20-30min，转速300-500r/min；超声10-20min，高速匀质搅拌机中高速搅拌10-20min，转速12000-15000r/min。

[0042] 作为优选，本发明提供的转化糖脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：

[0043] (1)将配方量的蛋黄卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188溶于三者重量总和的5-8倍体积的有机溶剂中；

[0044] (2)将配方量的果糖和葡萄糖溶于二者重量总和8-12倍体积的水中；

[0045] (3)将二者混合，搅拌20-30min，转速300-500r/min，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入pH值5.2-5.6的缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声10-20min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质10-20min，转速12000-15000r/min，得混悬液；

[0046] (4)将上述混悬液过滤，分装，灭菌，得转化糖脂质体注射液；或者，将上述混悬液过滤，分装，冷冻干燥，得转化糖脂质体冻干剂。

[0047] 本发明提供的转化糖脂质体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。

[0048] 本发明提供的转化糖脂质体注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

[0049] (1)果糖和葡萄糖被包裹于脂质体内，稳定性更好，保证了产品质量；

[0050] (2)释药缓慢，改善了果糖和葡萄糖的能量持续转化能力，提高了生物利用度；

[0051] (3)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

[0052] (4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。

具体实施方式

[0053] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

[0054] 实施例1 转化糖脂质体注射液的制备

[0055] 配方：

[0056] 果糖 12.5g

[0057] 葡萄糖 12.5g

[0058] 蛋黄卵磷脂 100g

[0059] 胆固醇 50g

[0060] 泊洛沙姆188 45g

[0061] pH值5.5磷酸-磷酸氢二钾缓冲液 50g

[0062] 制备工艺：

[0063] (1)将100g蛋黄卵磷脂、50g胆固醇、45g泊洛沙姆188溶于1200ml体积比为1∶1的正丁醇和异丙醇的混合溶剂中；

[0064] (2)将果糖12.5g和葡萄糖12.5g溶于200ml水中；

[0065] (3)将二者混合，搅拌20min，转速300r/min，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入50g pH值5.5磷酸-磷酸氢二钾缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留的正丁醇和异丙醇混合溶剂，超声20min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质10min，转速12000r/min，得混悬液；

[0066] (4)将上述混悬液过滤，分装，灭菌，得转化糖脂质体注射液。

[0067] 对比例1转化糖脂质体注射液的制备(比较脂质体的原料成分不同)[0068] 配方：

[0069] 果糖 12.5g

[0070] 葡萄糖 12.5g

[0071] 氢化大豆卵磷脂 100g

[0072] 聚维酮K30 50g

[0073] 吐温80 45g

[0074] pH值5.5磷酸-磷酸氢二钾缓冲液 50g

[0075] 制备方法同实施例1，加入本发明优选范围之外的组分，制得转化糖脂质体注射液。

[0076] 实施例2转化糖脂质体注射液的制备

[0077] 配方：

[0078] 果糖 6.25g

[0079] 葡萄糖 6.25g

[0080] 蛋黄卵磷脂 31.25g

[0081] 胆固醇 12.5g

[0082] 泊洛沙姆188 7.5g

[0083] pH值5.2枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液 50g

[0084] 制备工艺：

[0085] (1)将31.25g蛋黄卵磷脂、12.5g胆固醇、7.5g泊洛沙姆188溶于400ml体积比为1∶1的正丁醇和异丙醇的混合溶剂中；

[0086] (2)将果糖6.25g和葡萄糖6.25g溶于150ml水中；

[0087] (3)将二者混合，搅拌30min，转速500r/min，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入50g pH值5.2枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留的正丁醇和异丙醇混合溶剂，超声20min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质20min，转速15000r/min，得混悬液；

[0088] (4)将上述混悬液过滤，分装，灭菌，得转化糖脂质体注射液。

[0089] 对比例2转化糖脂质体注射液的制备(比较组分的用量不同)

[0090] 配方：

[0091] 果糖 6.25g

[0092] 葡萄糖 6.25g

[0093] 蛋黄卵磷脂 30g

[0094] 胆固醇 12g

[0095] 泊洛沙姆188 7g

[0096] pH值5.2枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液 50g

[0097] 制备方法同实施例2，加入本发明组分优选含量范围之外的组合，制得转化糖脂质体注射液。

[0098] 实施例3转化糖脂质体冻干剂的制备

[0099] 配方：

[0100] 果糖 6.25g

[0101] 葡萄糖 6.25g

[0102] 蛋黄卵磷脂 68.75g

[0103] 胆固醇 37.5g

[0104] 泊洛沙姆188 31.25g

[0105] pH值5.4磷酸-磷酸氢二钾缓冲液 50g

[0106] 制备工艺：

[0107] (1)将68.75g蛋黄卵磷脂、37.5g胆固醇、31.25g泊洛沙姆188溶于1000ml体积比为1∶1的正丁醇和异丙醇的混合溶剂中；

[0108] (2)将果糖6.25g和葡萄糖6.25g溶于200ml水中；

[0109] (3)将二者混合，搅拌20min，转速400r/min，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入50g pH值5.4磷酸-磷酸氢二钾缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留的正丁醇和异丙醇混合溶剂，超声10min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质20min，转速15000r/min，得混悬液；

[0110] (4)将上述混悬液过滤，分装，冷冻干燥，得转化糖脂质体冻干剂。

[0111] 实施例4转化糖脂质体冻干剂的制备

[0112] 配方：

[0113] 果糖 12.5g

[0114] 葡萄糖 12.5g

[0115] 蛋黄卵磷脂 62.5g

[0116] 胆固醇 75g

[0117] 泊洛沙姆188 15g

[0118] pH值5.2醋酸-醋酸钠缓冲液 50g