一种β-内酰胺注射液的组成及其制备方法

摘要

本发明公开了一种β-内酰胺注射液的组成及其制备方法。包括β-内酰胺类抗生素5％～20％，助悬剂0.05％～5％，抗氧剂0.005％～0.3％，非离子表面活性剂0.1％～0.2％，注射用植物油或油酯加至100％。该注射液可用于动物细菌性感染疾病的防治，可经皮下注射、肌肉注射，也可经乳房内给药，给药次数少。本发明提供的制备方法是先将抗生素及抗氧剂制备成微粉，助悬剂制成细粉；然后将注射用油或油酯高温灭菌后加入助悬剂细粉，加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温备用；将制备好的加助悬剂的油或油酯转移至胶体磨，边搅拌边加入药物微粉、抗氧剂和非离子表面活性剂，混匀，分装，灭菌，即得。

权利要求

1.一种硫酸头孢喹肟混悬注射液的制备方法，其具体步骤为：a.取硫酸头孢喹肟26.7g、没食子酸丙酯分别制备成微粉；硬脂酸铝制备成细粉；

b.将注射用玉米油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入硬脂酸铝细粉6g，

150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

c.将上述制备好的加助悬剂的玉米油转移至胶体磨，边搅拌边加入硫酸头孢喹肟微粉、没食子酸丙酯0.15g、吐温-800.6g，混匀，分装，充氮、灭菌即得。

说明书

一种β-内酰胺注射液的组成及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种β-内酰胺类注射液的组成及其制备方法。

背景技术

[0002] β-内酰胺类抗生素(β-lactams)系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉索类、头孢菌素类和非典型β-内酰胺类抗生素等。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。市售的青霉素类或头孢菌素类注射剂以粉针剂为主，需要现配现用，否则会很快分解而失去其抗菌活性。

[0003] 通常β-内酰胺类抗生素防治动物细菌感染，药物剂型采用粉针时，为独立包装，需配好后及时注射，一次用完，粉针剂尤其是青霉素类抗生素的包装费用远远超过其药物本身的价格，而且在集约化生产中，粉针剂要进行溶解后注射，操作起来很繁琐，容易造成给药时间延迟。普通注射剂给动物注射后，典型的情况是起初全身药物浓度远高于治疗浓度，之后逐渐降低为治疗浓度，最后下降至无效药物浓度，并且普通注射剂往往需每日2次给药，连续给药3～5天，这种方式实际操作困难，且对动物造成较大的应激反应。

发明内容

[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种β-内酰胺注射液。该注射液可减少给药次数，动物产生的应激小。

[0005] 本发明要解决的另一技术问题是提供一种β-内酰胺注射液的制备方法。

[0006] 本发明的β-内酰胺注射液，含有以下重量组成：

[0007] β-内酰胺类抗生素 5％～20％

[0008] 助悬剂 0.05％～5％

[0009] 抗氧剂 0.005％～0.3％

[0010] 非离子表面活性剂 0.1～0.2％

[0011] 注射用植物油或油酯加至100％。

[0012] 所述β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类抗生素。其中青霉素类包括：青霉素、苄星青霉素、氨苄青霉素、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林或氯唑西林及其盐等；头孢菌素类包括：头孢噻吩、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢噻肟、头孢唑林、头孢喹诺、头孢西丁、头孢呋辛、头孢吡肟或头孢曲松及其盐等。

[0013] 所述助悬剂可以是硬脂酸铝、氢化蓖麻油、羧甲基纤维素钠、卵黄素或聚乙烯吡咯烷酮等，优选硬脂酸铝。

[0014] 所述抗氧剂为油溶性抗氧剂，包括a-生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)或二丁基苯酚(BHT)等。

[0015] 所述非离子表面活性剂可以是司盘、吐温、普流罗尼或平平加等。

[0016] 所述注射用植物油或油酯为注射用大豆油、玉米油、棉籽油、蓖麻油或三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯等，优选注射用大豆油或三乙酸甘油酯。

[0017] 本发明的注射液可由以下方法制备：

[0018] a.将β-内酰胺类抗菌药物及抗氧剂制备成1-10μm的微粉，助悬剂制备成30-75μm的细粉；

[0019] b.注射用油或油酯在150～160℃高温灭菌后加入助悬剂细粉，加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温，备用；

[0020] c.将上述制备好的加助悬剂的油或油酯转移至胶体磨，边搅拌边加入β-内酰胺类抗菌药物微粉、抗氧剂和非离子表面活性剂，混匀，分装，灭菌，即得。

[0021] 本发明的注射液可用于动物细菌性感染疾病的防治，可经皮下注射、肌肉注射，也可经乳房内给药。

[0022] 本发明的注射液中，除了上述成分外，为了提高β-内酰胺类抗生素的抗菌效果，还可以加入β-内酰胺酶抑制剂，包括：克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦以及由它们形成的盐类，加入量为上述总数量的1％～5％。

[0023] 实施例8给出了该注射液的稳定性及其药效持续时间。

[0024] 本发明提供的β-内酰胺注射液是一种油性混悬液，将以往仅制备成固体粉针剂的β-内酰胺类抗生素制备成注射液后，延长药效持续时间、减少给药次数的同时降低了生产的成本。因该注射液给药次数少，动物产生的应激小。该制剂可随取随用，操作起来相对简单；一个独立包装可进行多只动物给药，大大节约了包装的费用。

附图说明

[0025] 图1是硫酸头孢喹肟混悬注射液在猪体内的药物动力学药时曲线图。

[0026] 图2是硫酸头孢喹肟粉针在猪体内的药物动力学药时曲线图。

具体实施方式

[0027] 实施例1、阿莫西林-舒巴坦钠混悬注射液

[0028] a.取阿莫西林45g及舒巴坦钠15g、a-生育酚适量分别制备成微粉；硬脂酸铝制备成细粉，过150目筛；

[0029] b.将注射用大豆油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入硬脂酸铝细粉6g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0030] c.将上述制备好的加助悬剂的大豆油转移至胶体磨，边搅拌便加入阿莫西林及舒巴坦钠微粉、a-生育酚0.6g、吐温-80 0.3g，混匀，分装，灭菌即得。

[0031] 实施例2、阿莫西林-克拉维酸钾混悬注射液

[0032] a.取阿莫西林35g及克拉维酸钾10g、没食子酸丙酯适量分别制备成微粉；硬脂酸铝制备成细粉；

[0033] b.将注射用大豆油在150～160℃高温灭菌2h，取300ml加入硬脂酸铝细粉15g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0034] c.将上述制备好的加助悬剂的大豆油转移至胶体磨，边搅拌便加入阿莫西林及克拉维酸钾微粉、没食子酸丙酯0.15g、吐温-80 0.6g，混匀，分装，灭菌即得。

[0035] 实施例3、青霉素G钾混悬注射液

[0036] a.取青霉素G钾60g、没食子酸丙酯适量分别制备成微粉；硬脂酸铝制备成细粉；

[0037] b.将注射用大豆油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入硬脂酸铝细粉6g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0038] c.将上述制备好的加助悬剂的大豆油转移至胶体磨，边搅拌便加入青霉素G钾微粉、没食子酸丙酯0.3g、吐温-80 0.4g，混匀，分装，灭菌即得。

[0039] 实施例4、头孢噻呋混悬注射液

[0040] a.取头孢噻呋30g、叔丁基对羟基茴香醚适量分别制备成微粉；氢化蓖麻油制备成细粉；

[0041] b.将注射用大豆油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入氢化蓖麻油细粉0.15g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0042] c.将上述制备好的加助悬剂的大豆油转移至胶体磨，边搅拌便加入头孢噻呋微粉、叔丁基对羟基茴香醚30mg、司盘-80 0.6g，混匀，分装，灭菌即得。

[0043] 实施例5、头孢噻呋混悬注射液

[0044] a.取头孢噻呋30g、二丁基苯酚适量分别制备成微粉；氢化蓖麻油制备成细粉；

[0045] b.将注射用大豆油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入氢化蓖麻油细粉7.5g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0046] c.将上述制备好的加助悬剂的大豆油转移至胶体磨，边搅拌便加入头孢噻呋微粉、二丁基苯酚15mg、司盘-80 0.3g，混匀，分装，灭菌即得。

[0047] 实施例6、普鲁卡因青霉素混悬注射液

[0048] a.取普鲁卡因青霉素60g、a-生育酚适量分别制备成微粉；聚乙烯吡咯烷酮制备成细粉；

[0049] b.将注射用大豆油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入聚乙烯吡咯烷酮细粉6g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0050] c.将上述制备好的加助悬剂的大豆油转移至胶体磨，边搅拌便加入普鲁卡因青霉素微粉、a-生育酚0.9g、司盘-80 0.3g，混匀，分装，灭菌即得。

[0051] 实施例7、头孢曲松-他唑巴坦钠混悬注射液

[0052] a.取头孢曲松30g和他唑舒巴坦钠7.5g、a-生育酚分别制备成微粉；聚乙烯吡咯烷酮制备成细粉；

[0053] b.将注射用玉米油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入聚乙烯吡咯烷酮细粉7.5g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0054] c.将上述制备好的加助悬剂的玉米油转移至胶体磨，边搅拌便加入头孢曲松-他唑舒巴坦钠微粉、a-生育酚0.9g、吐温-80 0.6g，混匀，分装，灭菌即得。

[0055] 实施例8、硫酸头孢喹肟混悬注射液

[0056] a.取硫酸头孢喹肟26.7g(以头孢喹肟计22.5g)、没食子酸丙酯分别制备成微粉；硬脂酸铝制备成细粉；

[0057] b.将注射用玉米油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入硬脂酸铝细粉6g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0058] c.将上述制备好的加助悬剂的玉米油转移至胶体磨，边搅拌便加入硫酸头孢喹肟微粉、没食子酸丙酯0.15g、吐温-80 0.6g，混匀，分装，充氮、灭菌即得。产品批号为20080407。

[0059] 实施例9、氨苄西林-舒巴坦钠混悬注射液

[0060] a.取氨苄西林30g和舒巴坦钠7.5g、a-生育酚适量分别制备成微粉；硬脂酸铝制备成细粉；

[0061] b.将三乙酸甘油酯在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入硬脂酸铝细粉6g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0062] c.将上述制备好的加助悬剂的三乙酸甘油酯转移至胶体磨，边搅拌便加入氨苄西林-舒巴坦钠微粉、a-生育酚0.6g、吐温-80 0.6g，混匀，分装，灭菌即得。

[0063] 实施例10、头孢喹诺混悬注射液

[0064] a.取头孢喹诺15g、a-生育酚适量分别制备成微粉；硬脂酸铝制备成细粉；

[0065] b.将注射用蓖麻油在150～160℃高温灭菌2小时，取300ml加入硬脂酸铝细粉6g，150～160℃加热并搅拌均匀，于无菌环境下放置至室温；

[0066] c.将上述制备好的加助悬剂的蓖麻油转移至胶体磨，边搅拌便加入头孢喹诺微粉、a-生育酚0.6g、吐温-80 0.3g，混匀，分装，灭菌即得。

[0067] 实施例11、稳定性试验

[0068] 根据《化学药物稳定性试验指导原则》对硫酸头孢喹肟混悬注射液进行加速试验。

[0069] 试验条件

[0070] 试验样品：实施例8制备硫酸头孢喹肟混悬注射液(产品批号：20080407)[0071] 试验仪器：SPX-250IC微电脑人工气候箱 上海博讯医疗设备厂

[0072] 考察项目：性状、含量、沉降、粒度

[0073] 试验地点：河南省兽药工程技术研究中心

[0074] 试验过程：将试验样品置于温度40±2℃，相对湿度75％±5％的SPX-250IC微电脑人工气候箱放置6个月，于第0、1、2、3、6个月末取样进行检测，检测结果见表1。

[0075] 表1 硫酸头孢喹肟混悬注射液加速试验结果

[0076]时间 性状 沉降* 含量 粒度
类白色至浅褐色混 符合规 以头孢喹肟计，为标示 符合规
0月
悬液体 定 量的98％ 定
类白色至浅褐色混 符合规 以头孢喹肟计，为标示 符合规
1月
悬液体 定 量的98％ 定
类白色至浅褐色混 符合规 以头孢喹肟计，为标示 符合规
2月
悬液体 定 量的95％ 定
类白色至浅褐色混 符合规 以头孢喹肟计，为标示 符合规
3月
悬液体 定 量的94％ 定
类白色至浅褐色混 符合规 以头孢喹肟计，为标示 符合规
6月
悬液体 定 量的92％ 定

[0077] *沉降测试方法：取本品1瓶，振摇30秒，取供试品10ml置刻度试管中(内径1.0～1.2cm)，10分钟内不得沉淀。

[0078] 试验结果表明硫酸头孢喹肟于温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，颜色、性状没有发生变化；沉降、粒度均符合规定；含量略有所下降，但是仍在标示量的90.0％～105.0％之间，符合规定。

[0079] 实施例12、硫酸头孢喹肟混悬注射液和硫酸头孢喹肟粉针在猪体内的血药浓度比较；

[0080] 试验样品：样品1(实施例8制备的硫酸头孢喹肟混悬注射液按，含量以头孢喹肟计为7.5％)、样品2(硫酸头孢喹肟粉针用注射用水配制成7.5％注射液，含量以头孢喹肟计)

[0081] 试验动物及分组：12头健康长白猪，体重10-15kg，随机分成2组，6头/组。

[0082] 试验方法：试验前禁食16h，第1组颈部肌肉注射样品1，第2组颈部肌肉注射样品2，给药量为0.033ml/kg。两组猪分别于给药前和给药后的5min、15min、30min、1h、2h、4h、
8h、12h、24h、36h、48h、72h时间点经前腔静脉采血5ml，血液放入经肝素钠处理过的离心管中，3000r/min离心10min，取血浆，-20℃保存。

[0083] 取血浆样品0.2ml于1.5ml离心管中，加入乙腈0.2ml，在微型漩涡混匀器上振荡30s，4℃、12000r/min离心10min，取上清液20μl进行HPLC分析。色谱条件：色谱柱C18(150mm×4.6mm，5μm)；柱温25℃；流动相为一水合高氯酸钠3.45g溶于1000ml水中，加磷酸12ml和乙腈90ml，用三乙胺调节pH至3.6；流速1.0ml/min；检测波长270nm；进样量10μl。结果如图1、图2所示。两种注射液体内过程，硫酸头孢喹肟混悬注射液在猪体内峰浓度较小，血药浓度维持时间长。