一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法

摘要

本发明为一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。该方法包括以下步骤：(1)、氮气保护下，向装有搅拌装置的反应器中依次加入甘胺酰胺盐酸盐、溶剂和碱，其配比为摩尔比甘胺酰胺盐酸盐∶碱＝1∶1～2.6，溶剂量为甘胺酰胺盐酸盐质量的3～6倍，再加入甘氨酰胺盐酸盐质量的0.5％～10％相转移剂，然后室温下反应0.5h；(2)、在0.5～3h内向上面反应液中滴加同甘胺酰胺盐酸盐等摩尔量的3-羟基-4-氯丁酸衍生物，然后然后升温至回流反应1～70h，最后经精制得到产品4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。本发明克服了当前技术中副产物较多、不易提纯的问题，使目的产物4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的收率得到相应的提高，而且避免了用离子交换树脂对反应液的处理过程。

权利要求

1.一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征为包括以下步骤：

(1)、氮气保护下，向装有搅拌装置的反应器中依次加入甘胺酰胺盐酸盐、溶剂和碱，其配比为摩尔比甘胺酰胺盐酸盐∶碱＝1∶1～2.6，溶剂量为甘胺酰胺盐酸盐质量的3～6倍，再加入甘氨酰胺盐酸盐质量的0.5％～10％相转移剂，然后室温下反应0.5h；

(2)、在0.5～3h内向上面反应液中滴加同甘胺酰胺盐酸盐等摩尔量的3-羟基-4-氯丁酸衍生物，然后升温至回流反应1～70h，最后经重结晶，过滤，洗涤，烘干得到产品4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺；

所述的相转移剂是失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯、壬基酚聚氧乙烯[8]醚、壬基酚聚氧乙烯[12]醚、壬基酚聚氧乙烯[30]醚、壬基酚聚氧乙烯[40]醚、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基甜菜碱、十八烷基二甲基甜菜碱、十二烷基三甲基溴化铵或十八烷基三甲基溴化铵。

2.如权利要求1所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征为步骤(1)所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甘醇二甲醚、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯中的一种或以上物质的混合物。

3.如权利要求1所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征为步骤(1)所述的溶剂为乙醇。

4.如权利要求1所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征为步骤(1)所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁醇钠。

5.如权利要求1所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征为步骤(2)所述的3-羟基-4-氯丁酸衍生物是3-羟基-4-氯丁酸甲酯或3-羟基-4-氯丁酸乙酯。

说明书

一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法

技术领域

[0001] 本发明属于原料药合成领域，具体为一种制备4-羟基吡略烷酮-2-乙酰胺的方法。

背景技术

[0002] 4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗称奥拉西坦，英文名Oxiracetam，商品名脑复智，为脑代谢改善药，属于γ氨基丁酸的环形衍生物。能促进脑内ATP及乙酰胆碱合成，具有抗物理因素，化学因素所致的脑功能损伤及促进脑内代谢作用。对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。可以增强记忆，提高学习能力。

[0003] 4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺于1977年，由意大利I.S.F.公司首次合成[US4118396]，1984年上市。多年来，有大量关于它的制备方法报道出现。美国专利US48244861和US4868313中述及了4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制备方法，他们是以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物出发，通过羟基保护、合环、脱保护基、氨化等化学反应过程制备目的产物。但该方法制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺具有成本高、工艺复杂及反应收率低等缺点，故不适于工业化生产。美国专利US4686296和欧洲专利EP0223328A1中，提出以丁酸酯和甘氨酰胺盐酸盐为起始原料，一步合成目的产物(收率35％)，但后处理过程中需要使用Amberlite型树脂分离，操作繁杂。日本专利JP62026267中，提出以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酰胺反应来制备目的产物4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。但在该法中，反应时间长，后处理复杂且收率较低，因此也不适于工业化的生产。

[0004] 中国专利CN1948258和CN101121688中述及了4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的制备方法，他们以双乙烯酮为起始原料，分别经由不同步骤得到目的产物，但两种方法中都存在反应步骤复杂、反应总收率低的问题。中国专利CN1513836A中，提出以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，经氢化、合环、取代及氨化得到目的产物，总收率47.6％。该方法中使用了具有爆炸危险的叠氮化物，另外在氨化过程中，需要用到液氨并在高压条件下反应，操作难度较大。中国专利CN101367757A，以4-卤-3-羟基丁酸酯为原料，在极性溶剂和碱性条件下反应得到目的产物，收率24％。该方法仅由一步反应得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，反应步骤简单，但产品副产物较多，反应后处理需要用到强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂对反应液进行处理，因此后处理复杂从而导致收率较低。

发明内容

[0005] 本发明的目的为针对以4-卤-3-羟基丁酸酯为原料合成4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺方法中副产物较多、不易提纯的问题，提供一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，该方法在反应过程中添加一种相转移剂，能明显提高目的产物4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的收率。

[0006] 本发明反应路线如下：

[0007] 2H2NCH2CONH2·HCl+Na2CO3→2H2NCH2CONH2+2NaCl+H2O+CO2

[0008] 2CH2ClCHOHCH2COOCH3+2H2NCH2CONH2+Na2CO3

[0009]

[0010] 本发明的技术方案为：

[0011] 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，包括以下步骤：

[0012] (1)、氮气保护下，向装有搅拌装置的反应器中依次加入甘胺酰胺盐酸盐、溶剂和碱，其配比为摩尔比甘胺酰胺盐酸盐∶碱＝1∶1～2.6，溶剂量为甘胺酰胺盐酸盐质量的3～6倍，再加入甘氨酰胺盐酸盐质量的0.5％～10％相转移剂，然后室温下反应0.5h；

[0013] (2)、在0.5～3h内向上面反应液中滴加同甘胺酰胺盐酸盐等摩尔量的3-羟基-4-氯丁酸衍生物，然后然后升温至回流反应1～70h，最后经重结晶，过滤，洗涤，烘干得到产品4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。

[0014] 步骤(1)所述的相转移剂是失水山梨醇月桂酸酯(Span-20)、失水山梨醇棕榈酸酯(Span-40)、失水山梨醇硬脂酸酯(Span-60)、失水山梨醇三油酸酯(Span-85)、聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯(Tween-20)、聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯(Tween-60)、壬基酚聚氧乙烯[8]醚(NP-8)、壬基酚聚氧乙烯[12]醚(NP-12)、壬基酚聚氧乙烯[30]醚(NP-30)、壬基酚聚氧乙烯[40]醚(NP-40)、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基甜菜碱、十八烷基二甲基甜菜碱、十二烷基三甲基溴化铵或十八烷基三甲基溴化铵。

[0015] 步骤(1)所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；或是酯类化合物，乙酸乙酯、乙酸丁酯等；或是醚类化合物，如二甘醇二甲醚；或是酮类化合物，丙酮等；或是腈类化合物，乙腈等；或是醇类化合物，甲醇、乙醇、异丙醇等；或是芳香类化合物，苯、甲苯等；或是以上物质的混合物，优选为乙醇。

[0016] 步骤(1)所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁醇钠。

[0017] 步骤(2)所述的3-羟基-4-氯丁酸衍生物是3-羟基-4-氯丁酸甲酯或3-羟基-4-氯丁酸乙酯。

[0018] 本发明的有益效果为，仅需加入甘胺酰胺盐酸盐质量0.5％～10％的相转移剂即能明显提高4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺收率，当使用Tween-20做相转移剂时4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺收率为52.8％，与未使用相转移剂时比较可以提高9.5个百分点。而且，相转移剂的加入可以减少反应过程中副产物的生成，从而可以用重结晶的方法得到纯品，避免了用离子交换树脂对反应液的处理过程。

具体实施方式

[0019] 实施例1(即未加相转移剂的对比例)、

[0020] 氮气保护下，向装有机械搅拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺盐酸盐16.6g(0.15mol)，无水乙醇100ml和无水碳酸钠40.0g(0.38mol)，室温下反应0.5h。接着向反应液中滴加4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.3g(含量98％，0.15mol)，40分钟滴毕。然后升温至回流后开始计时，反应时间20h。

[0021] 反应20h后，趁热减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤。取滤液，减压蒸馏蒸出溶剂。蒸干得褐色粘稠液体，并将其溶解于50ml水中，将上述水溶液通过强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂后并收集，再用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液。浓缩得褐色粘稠液体，加入25ml无水乙醇重结晶。析出固体，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得滤饼，于80℃烘箱中干燥4h，得产品10.3g(收率43.3％)。

[0022] 实施例2、

[0023] 氮气保护下，向装有机械搅拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺盐酸盐16.6g(0.15mol)，无水乙醇100ml和无水碳酸钠40.0g(0.38mol)，加入Tween-200.50g，室温下反应0.5h。接着滴加4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.3g(含量98％，0.15mol)，40分钟滴毕。然后升温至回流后开始计时，反应时间20h。

[0024] 反应20h后，趁热减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤。取滤液，减压蒸馏蒸出溶剂。蒸干得褐色粘稠液体，加入25ml无水乙醇重结晶。析出固体，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得滤饼，于80℃烘箱中干燥4h，得产品12.5g(收率52.8％)。

[0025] 产品由核磁氢谱检测，证明为目标产品。HNMR(DMSO)δ：2.34(2H)，3.42(2H)，3.84(2H)，4.33(1H)，5.21(1H)，7.12(1H)，7.31(1H)。

[0026] 实施例3、

[0027] 氮气保护下，向装有机械搅拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺盐酸盐16.6g(0.15mol)，甲醇100ml和无水碳酸钠21.2g(0.20mol)，加入Tween-200.50g，在室温下反应0.5h。接着滴加4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.3g(含量98％，0.15mol)，40分钟滴毕。
然后升温至回流后开始计时，反应时间20h。

[0028] 反应20h后，趁热减压抽滤，滤饼用甲醇洗涤。取滤液，减压蒸馏蒸出溶剂。蒸干得褐色粘稠液体，加入25ml无水乙醇重结晶。析出固体，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得滤饼，于80℃烘箱中干燥4h，得产品11.7g(收率49.3％)。

[0029] 实施例4、

[0030] 氮气保护下，向装有机械搅拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺盐酸盐16.6g(0.15mol)，甲苯100ml和无水碳酸钠40.0g(0.38mol)，加入Tween-20 0.50g，在室温下反应0.5h。接着滴加4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.3g(含量98％，0.15mol)，40分钟滴毕。然后升温至80℃后开始计时，反应时间20h。

[0031] 反应20h后，趁热减压抽滤，滤饼用甲苯洗涤。取滤液，减压蒸馏蒸出溶剂。蒸干得褐色粘稠液体，加入25ml无水乙醇重结晶。析出固体，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得滤饼，于80℃烘箱中干燥4h，得产品11.3g(收率47.5％)。

[0032] 实施例5、

[0033] 氮气保护下，向装有机械搅拌250ml四口瓶中加入甘胺酰胺盐酸盐16.6g(0.15mol)，无水乙醇100ml和无水碳酸钾41.5g(0.30mol)，加入Tween-200.50g，在室温下搅拌0.5h。接着滴加4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.3g(含量98％，0.15mol)，40分钟滴毕。然后升温至回流后开始计时，反应时间20h。

[0034] 反应20h后，趁热减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤。取滤液，减压蒸馏蒸出溶剂。蒸干得褐色粘稠液体，加入25ml无水乙醇重结晶。析出固体，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得滤饼，于80℃烘箱中干燥4h，得产品11.6g(收率49.1％)。