一种奥美拉唑肠溶胶囊制剂及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。本发明的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于含有奥美拉唑包合物的肠溶固体分散体，由奥美拉唑、包合材料、肠溶性固体分散体载体、崩解剂、赋形剂组成，生产过程简便、操作可控性强、工艺参数稳定的优点，在肠中迅速释放，能适合产业化生产。

权利要求

1.一种奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于含有奥美拉唑环糊精包合物的肠溶固体分散体，组成及重量配比如下：奥美拉唑 1份作为包合材料的环糊精 1～5份崩解剂 0.3-1份肠溶性固体分散体载体 1～10份赋形剂 0.5～20份所述的赋形剂选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

2．根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于所述的包合材料选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种。

3．根据权利要求1或2所述的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于所述的包合材料为β-环糊精。

4．根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于所述的肠溶性固体分散体载体选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂L100-55、聚丙烯酸树脂L30D-55、聚丙烯酸树脂L100和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或多种。

5．根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和淀粉中的一种或多种。

6．根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙和磷酸钙中的一种或多种。

7．根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。

8．根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酸中的一种或多种。

说明书

一种奥美拉唑肠溶胶囊制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

[0002] 奥美拉唑是质子泵抑制剂类抗溃疡药，可治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和食道炎，并可消除难治性溃疡危象，治疗卓-艾二氏综合症也很有效。抑酸作用强大而持久，对常规疗法不能起效的消化性溃疡和严重的食道返流溃疡的疗效极佳，而且副作用很少见。

[0003] 奥美拉唑不稳定，化学名5-甲氧基石-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰-1H-苯骈咪唑，在酸性和中性介质中很容易降解，它的稳定性还受到光、湿度、热、有机溶剂的影响，即使在正常贮藏使用条件下，因为奥美拉唑的降解，也能发现制剂的变色；同时奥美拉唑溶解度差，存在起效慢的问题。

[0004] WO9852564公开了质子泵抑制剂颗粒，它包含活性物质与碱性物质相结合的含药层，以及由疏水性物质组成的屏障层和肠溶包衣层的惰性核。CN1093855C公开了新的含有对酸不稳定的奥美拉唑组合物及制备方法，它包括含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分的内芯、中间层和肠溶包衣层。CN1114405C公开了一种奥美拉唑微粒，其中各自包含含药层和含有胃保护性试剂的胃保护层。CN100425235C公开了一种奥美拉唑肠溶微丸制剂及其制备方法，所述奥美拉唑肠溶微丸制剂的丸芯含有奥美拉唑和药用赋形剂，且在所述芯材上包有中间隔离层和肠溶衣保护层。CN100490790C公开了一种肠溶微丸及其制备方法，它包含有空白丸芯，含有碱性成分的药物活性层，隔离层和肠溶衣层。

[0005] 上述专利技术均采用了至少包两层衣的方法来抑制奥美拉唑在胃中的降解，但存在如下问题：(1)由于采用颗粒包衣技术，造成生产过程复杂，操作可控性差，工艺参数难以固定，批与批之间差异大。(2)多层包衣技术，因包衣层在肠中的缓慢溶解延缓了药物在十二指肠部位的快速释放，影响了药物疗效。

发明内容

[0006] 为克服现有技术存在的不足，本发明提供一种奥美拉唑肠溶胶囊，该胶囊能在肠中迅速释放，具有生产过程简便，操作可控性强，工艺参数稳定的优点；另外本发明提供能适合产业化生产的制备方法。

[0007] 本发明提供的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，含有奥美拉唑包合物的肠溶固体分散体，由奥美拉唑、包合材料、肠溶性固体分散体载体、崩解剂、赋形剂等组成，具体重量配比如下：

[0008] 奥美拉唑 1份

[0009] 包合材料 0.5～5份

[0010] 崩解剂 0.3-1份

[0011] 肠溶性固体分散体载体 1～10份

[0012] 赋形剂 0.5～20份

[0013] 其中上述的包合材料选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，优选的是β-环糊精。

[0014] 其中上述的肠溶性固体分散体载体材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或多种，优选的是聚丙烯酸树脂。

[0015] 其中上述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉中的一种或多种。

[0016] 其中上述的其他赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

[0017] 其中上述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙中的一种或多种。

[0018] 其中上述的粘合剂选自聚维酮、羟丙级甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种。

[0019] 其中上述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或多种。

[0020] 本发明提供的奥美拉唑肠溶胶囊制剂，其制备方法如下：

[0021] (1)奥美拉唑环糊精包合物的制备

[0022] 将环糊精、奥美拉唑溶解在30-85％(V/V)乙醇的0.3-1％氨水溶液中，配制温度40℃-60℃；将上述所得的混合液用喷雾干燥法进行干燥，收集得奥美拉唑环糊精包合物，其中喷雾干燥参数为：进口温度40℃-60℃，喷雾速度2-10ml/min，喷雾压力为1-5bar；

[0023] (2)制备包合物的肠溶性固体分散体

[0024] 称取处方量的奥美拉唑包合物、固体分散体载体、崩解剂，加入到适量30-85％(V/V)乙醇中，40～60℃下搅拌溶解，保持40～60℃减压旋转蒸发溶剂，制备固体分散体；

[0025] (3)将所制备固体分散体干燥，过筛，常规方法制备颗粒或直接与药剂学常用辅料混匀装入胶囊，得奥美拉唑肠溶胶囊。

[0026] 为解决现有技术中的问题，我们进行了针对性的实验，拟采用固体分散体技术，将奥美拉唑与载体材料制备成肠溶性固体分散体，但奥美拉唑结构中碱性基团较多，肠溶衣材料的性质为酸性物质，不溶于水，也不溶于酸性缓冲液中，在肠道内溶解，如果将奥美拉唑与肠溶性包衣材料直接制备固体分散体，由于酸碱反应，会引起奥美拉唑降解。

[0027] 在实验过程中我们意外的发现，首先采用环糊精包合的方法制备奥美拉唑包合物，然后在此基础上将包合物制成肠溶性固体分散体，这样既避免了奥美拉唑的降解，又能保证药物在肠内快速释放。原因可能是奥美拉唑被包合后呈分子状态，因此提高了奥美拉唑的溶解性，使奥美拉唑能够在肠中迅速释放；奥美拉唑分子被包在环糊精分子中的空洞内，提高了奥美拉唑的稳定性，避免了奥美拉唑与肠溶性固体分散体材料的反应。

[0028] 采用固体分散技术，将奥美拉唑环糊精包合物与肠溶性固体分散载体制备成肠溶性固体分散体，使包合物周围被胃不溶性载体材料包围，控制药物于小肠释放，同时利用包合物载体的包蔽作用，延缓奥美拉唑的降解。

[0029] 根据本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml为溶出介质，转速为100转，经2小时，本制剂外观上没有明显变化，耐酸力达95％以上，高于2010版药典要求的90％；释放度试验表明，浆法，100转，在37±0.5℃氯化钠的盐酸溶液500ml中2小时后，加入预热至37℃的0.235mol/l磷酸氢二钠溶液400ml，经15分钟时，取样测得释放度已达到85％以上，远高于药典要求的45分钟，释放度80％以上；有关物质为0.4％左右，低于2010版药典要求的2％。

[0030] 根据本发明制备的奥美拉唑肠溶胶囊，于40±2℃、相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中加速考察6个月，肠溶胶囊的外观性状、有关物质、释放度及含量与0天相比，均无明显差别。

具体实施方式

[0031] 实施例1

[0032] 奥美拉唑 1份

[0033] α-环糊精 1.5份

[0034] 羧甲基淀粉钠 0.3份

[0035] 聚丙烯酸树脂L100-55 3份

[0036] 微晶纤维素 20份

[0037] 制备工艺：

[0038] (1)将α-环糊精、奥美拉唑溶解在30％(V/V)乙醇的0.3％氨水溶液中，配制温度40℃；将得上述混合液用喷雾干燥法进行干燥，其中喷雾干燥参数为：进口温度40℃，喷雾速度2ml/min，喷雾压力为1bar，最后收集干燥好的奥美拉唑环糊精包合物；

[0039] (2)称取处方量的奥美拉唑包合物、聚丙烯酸树脂L100-55、羧甲基淀粉钠，加入到适量30-85％(V/V)乙醇中，40℃下搅拌溶解；保温，旋转蒸发，制备固体分散体；

[0040] (3)将所制备的固体分散体干燥，过筛，再与处方量的微晶纤维素混匀，装入胶囊中，得奥美拉唑肠溶胶囊。

[0041] 实施例2

[0042] 奥美拉唑 1份

[0043] β-环糊精 2份

[0044] 交联聚维酮 1份

[0045] 邻苯二甲酸醋酸纤维素 5份

[0046] 乳糖 5份

[0047] 硬脂酸镁 0.02份

[0048] 制备工艺：

[0049] (1)将β-环糊精、奥美拉唑溶解在60％(V/V)乙醇的0.4％氨水溶液中，配制温度50℃；将所得的混合液用喷雾干燥法进行干燥，其中喷雾干燥参数为：进口温度50℃，喷雾速度2ml/min，喷雾压力为5bar，最后收集干燥好的奥美拉唑环糊精包合物；

[0050] (2)称取处方量的奥美拉唑包合物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、交联聚维酮，加入到适量75％(V/V)乙醇中，40℃下搅拌溶解；保温，旋转蒸发，制备固体分散体；

[0051] (3)将所制备的固体分散体干燥，过筛，再与处方量的乳糖、硬脂酸镁混匀，装入胶囊中，得奥美拉唑肠溶胶囊。

[0052] 实施例3

[0053] 奥美拉唑 1份

[0054] γ-环糊精 2份

[0055] 交联羧甲基纤维素钠 1份

[0056] 聚丙烯酸树脂L30-D55 4份

[0057] 乳糖 4份

[0058] 2％聚维酮K30水溶液 适量

[0059] 制备工艺：

[0060] (1)将γ-环糊精、奥美拉唑溶解在85％(V/V)乙醇的1％氨水溶液中，配制温度52℃；将所得的混合液用喷雾干燥法进行干燥，其中喷雾干燥参数为：进口温度52℃，喷雾速度6ml/min，喷雾压力为5bar，最后收集干燥好的奥美拉唑环糊精包合物；

[0061] (2)称取处方量的奥美拉唑包合物、聚丙烯酸树脂L30-D55、交联羧甲基纤维素钠，加入到适量85％(V/V)乙醇中，40℃下搅拌溶解；保温，旋转蒸发，制备固体分散体；

[0062] (3)将所制备的固体分散体干燥，过筛，再与处方量的乳糖混匀，加入2％聚维酮K30水溶液适量，制粒、干燥，装入胶囊中，得奥美拉唑肠溶胶囊。

[0063] 实施例4

[0064] 奥美拉唑 1份

[0065] β-环糊精 2.5份

[0066] 交联聚维酮 1份

[0067] 邻苯二甲酸醋酸纤维素 5份

[0068] 微晶纤维素 5份

[0069] 硬脂酸镁 0.02份

[0070] 制备工艺：

[0071] (1)将β-环糊精、奥美拉唑溶解在70％(V/V)乙醇的0.4％氨水溶液中，配制温度50℃；将所得的混合液用喷雾干燥法进行干燥，其中喷雾干燥参数为：进口温度50℃，喷雾速度2ml/min，喷雾压力为5bar，最后收集干燥好的奥美拉唑环糊精包合物；

[0072] (2)称取处方量的奥美拉唑包合物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、交联聚维酮加入到适量75％(V/V)乙醇中，40℃下搅拌溶解；保温，旋转蒸发，制备固体分散体；

[0073] (3)将所制备的固体分散体干燥，过筛，再与处方量的微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，装入胶囊中，得奥美拉唑肠溶胶囊。

[0074] 试验实施例1

[0075] 将市售胶囊和本发明所制胶囊进行加速试验，条件：温度40℃相对湿度75％，结果如下。

[0076]0天 6个月
市售胶囊 标示量99.8％，有关物质 标示量95.2％，有关物质
0.55％，15min释放度75.2％ 1.55％，15min释放度65.2％
实施例1 标示量99.4％，有关物质 标示量98.2％，有关物质
0.48％，15min释放度92.9％ 0.74％，15min释放度91.1％