一种纳米羟基磷灰石粉体的制备方法

摘要

本发明涉及一种纳米羟基磷灰石粉体的制备方法，属于生物医学材料领域。该方法以硝酸钙和磷酸氢二铵水溶液为初始反应物，添加有机聚合物聚乙二醇调控产物形貌，加氨水调节反应物pH值，在不同水浴温度下进行反应；同时聚乙二醇作为分散剂，阻止合成的纳米羟基磷灰石沉淀团聚；将合成的纳米羟基磷灰石沉淀浆料冷冻干燥得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干粉，经高温煅烧除去纳米羟基磷灰石干粉中反应副产物和聚乙二醇，即得到产量高、具有良好分散性、粒径可达10～100nm、形状为球形或棒状的纳米羟基磷灰石粉体。本发明工艺简单，生产周期短，且无毒无污染，便于工业化生产。

权利要求

1.一种纳米羟基磷灰石粉体的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

(1)硝酸钙和聚乙二醇复合溶液的配制

于室温下，称取1.18～59.04g硝酸钙和5.00～15.00g聚乙二醇，用去离子水将它们溶解并定容至50.00mL，配制成硝酸钙和聚乙二醇复合溶液，其中所述硝酸钙浓度为

0.10～5.00mol/L，所述聚乙二醇质量分数为10～30％，分子量为2000-20000；

(2)调整硝酸钙和聚乙二醇混合溶液pH值

将上述复合溶液转移至瓶中，置于1～25℃水浴中并不断搅拌；待复合溶液温度与水浴温度一致时，用0.1～2.0mL氨水将复合溶液pH值调整为10.0～11.0；

(3)磷酸氢二铵溶液的配制

于室温下，称取0.40～19.82g磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)，用去离子水将其溶解并定容至50.00mL，配制成磷酸氢二铵溶液，其浓度为0.06～3.00mol/L；

(4)纳米羟基磷灰石颗粒浆料的合成

将第(3)步中配制好的磷酸氢二铵溶液缓慢滴加入硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中，同时滴加氨水20.0～100.0mL，并不断搅拌，保持其反应体系pH值为10.0～11.0；当所述反应体系中Ca/P为1.50～1.67时，停止滴加磷酸氢二铵溶液，即得到乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液浆料；将乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液浆料在上述水浴条件下继续搅拌30～60分钟，然后在室温下陈化15～30小时，纳米羟基磷灰石颗粒浆料将产生分层，上层为清液，下层为含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液；

(5)纳米羟基磷灰石粉体的获得

将上述陈化后产生的上层清液直接倾倒除去，保留下层含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液，将此粘稠乳白色浑浊液冷冻干燥12～24小时，得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体，再将该纳米羟基磷灰石干燥粉体于马弗炉中在250℃下保温2小时，然后升温至500～650℃煅烧1.5～6小时，即制得具有良好分散性，粒径可达10～100nm的球形纳米羟基磷灰石粉体，或/和棒状纳米羟基磷灰石粉体。

2.根据权利要求1所述纳米羟基磷灰石粉体的制备方法，其特征在于所述复合溶液pH值调整为10.0。

3.根据权利要求1所述纳米羟基磷灰石粉体的制备方法，其特征在于所述纳米羟基磷灰石浆料下层含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液冷冻干燥12小时。

4.根据权利要求1所述纳米羟基磷灰石粉体的制备方法，其特征在于所述纳米羟基磷灰石干燥粉体于马弗炉中的升温温度为500℃，煅烧时间为5小时。

说明书

一种纳米羟基磷灰石粉体的制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及生物医用材料制备技术，具体地说，是涉及一种纳米羟基磷灰石粉体的制备方法，属于生物医学材料领域。背景技术：

[0002] 羟基磷灰石是人体骨骼和牙齿的主要无机组成成分，具有良好的生物相容性和生物活性。它已经被广泛应用作为骨缺损填充材料，骨水泥，人工关节涂层等离子喷涂材料，硬组织替换材料，组织工程支架等。同时，粒径小于100nm的纳米羟基磷灰石由于表面能高、比表面积大及更接近于自然骨中羟基磷灰石的粒径等性质，具有特殊的力学和生物学性质。有研究表明，纳米尺度的羟基磷灰石可以穿过肝肿瘤细胞膜进入细胞内部使肝肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞扩散。另外，具有均一形状和尺寸的纳米羟基磷灰石粉体可以降低陶瓷烧结温度、提高陶瓷力学性能。本课题组的研究(Acta Biomaterialia5(2009)134-143)还表明，纳米尺度的羟基磷灰石陶瓷具有更好的生物活性。因此，纳米羟基磷灰石无论在抗肿瘤方面，还是制备具有更好力学性能和生物学性能的硬组织替换材料方面，均具有重要意义。也有研究表明，纳米羟基磷灰石应用于牙膏中将有助于龋齿和牙周病的预防和治疗。

[0003] 羟基磷灰石的合成方法主要有：沉淀法、水热合成法、溶胶-凝胶法、机械化学法、燃烧合成法等，主要形貌有针状、棒状、片状、米粒状、球状等。单永奎等(中国专利200710036633.8)以硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和磷酸盐为原料，利用离子液体于高压釜中100℃～200℃反应24～72小时，制备了粒径为10～100nm的纳米羟基磷灰石，但产量较低，且需要过滤、洗涤，工序较繁琐。L.Yubao等(Journal of Materials Science：Materials in Medicine 5(1994)326-331)利用水热合成的方法，以硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)为主要原料，经140℃水热处理后，得到了23×91nm的棒状羟基磷灰石颗粒，但产量较低，且合成过程要经高温高压，对设备要求较高。黄剑锋等(中国专利200310105951.7)以硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)、磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)和尿素为原料，利用多频声化学发生器制得了纳米羟基磷灰石粉体，其制备的纳米羟基磷灰石粉体结晶程度好、粒度小、粒径均匀、无团聚发生，但需要特殊设备多频声化学发生器，因此不利于进行工业化生产。刘蓉芳等(中国专利200610055171.X)以硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和磷酸铵((NH4)2HPO4)为原料，高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮为模板，pH值控制为10.5，合成了纳米球状羟基磷灰石纳米晶，粒径为15-150nm，该方法具有条件温和，工艺简单，适于大规模化工业生产等特点，但陈化时间较长，且要经过洗涤、抽滤，导致生产周期较长，生产工序繁琐。

发明内容

[0004] 本发明的目的就是针对现有制备纳米羟基磷灰石粉体技术中所存在的问题，提供一种工艺简单，生产周期短，且具有产量高，分散性良好的纳米羟基磷灰石粉体制备的新方法；以克服现有技术中工序繁琐、生产周期长、产量低等缺陷。该方法不仅具有工艺简单，生产周期短，产量高及分散性良好等特点，还具有无毒无环境污染，便于工业化生产的特点。

[0005] 本发明的基本思想是以硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)水溶液和磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)水溶液为初始反应物，通过添加有机聚合物聚乙二醇调控产物形貌，滴加氨水(NH3·H2O)调节反应物pH值，在不同的水浴温度下进行反应；同时，聚合物聚乙二醇还作为分散剂，阻止合成的纳米羟基磷灰石沉淀团聚；将合成的纳米羟基磷灰石沉淀浆料冷冻干燥得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干粉，然后通过高温煅烧除去含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干粉中的反应副产物和聚乙二醇，即得到具有良好分散性的纳米羟基磷灰石粉体。通过调整合成温度和陈化时间，可实现对纳米羟基磷灰石粉体粒径的调控，其粒径可达10～100nm，其粉体形状为球形或棒状。

[0006] 为实现本发明的目的，本发明采用以下措施构成的技术方案来实现的。

[0007] 本发明纳米羟基磷灰石粉体的制备方法，包括以下工艺步骤：

[0008] (1)硝酸钙和聚乙二醇复合溶液的配制

[0009] 于室温下，称取1.18～59.04g硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和5.00～15.00g聚乙二醇，用去离子水将它们溶解并定容至50.00ml，配制成硝酸钙和聚乙二醇复合溶液，其中所述硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中硝酸钙浓度为0.10～5.00mol/L，所述聚乙二醇质量分数为10～30％，分子量为2000-20000；

[0010] (2)调整硝酸钙和聚乙二醇混合溶液pH值

[0011] 待将上述复合溶液转移至瓶中，置于1～25℃水浴中并不断搅拌；待复合溶液温度与水浴温度一致时，用0.1～2.0ml氨水(NH3·H2O)将复合溶液pH值调整为10.0～11.0；

[0012] (3)磷酸氢二铵溶液的配制

[0013] 于室温下，称取0.40～19.82g磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)，用去离子水将其溶解并定容至50.00ml，配制成磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)溶液，其浓度为0.06～3.00mol/L；

[0014] (4)纳米羟基磷灰石颗粒浆料的合成

[0015] 将第(3)步中配制好的磷酸氢二铵溶液缓慢滴加入硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中，同时滴加氨水20.0～100.0ml，并不断搅拌，保持其反应体系pH值为10.0～11.0；当所述反应体系中Ca/P为1.50～1.67时，停止滴加磷酸氢二铵溶液，即得到乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液浆料；将乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液浆料在上述水浴温度下继续搅拌30～60分钟，然后在室温下陈化15～30小时，此时纳米羟基磷灰石颗粒浆料将产生分层，上层为清液，下层为含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液；

[0016] (5)纳米羟基磷灰石粉体的获得

[0017] 将上述陈化后产生的上层清液直接倾倒除去，保留下层含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液，将此粘稠乳白色浑浊液冷冻干燥12～24小时，得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体，再将该纳米羟基磷灰石干燥粉体于马弗炉中在250℃下保温2小时，然后升温至500～650℃煅烧1.5～6小时，即制得具有良好分散性，粒径可达10～100nm的球形纳米羟基磷灰石粉体，或/和棒状纳米羟基磷灰石粉体。

[0018] 本发明所用聚乙二醇由环氧乙烷聚合而成，无毒，难燃，被广泛应用于医药、化妆品、食品等领域。作为生物医用材料，聚乙二醇具有无毒，生物相容性好等特性。在水溶液中，聚乙二醇中的氧原子能和钙离子结合，减缓钙离子和磷酸根离子反应，从而降低羟基磷灰石的生成速率，导致生成羟基磷灰石所需的能量增加，从而影响产物的形貌，使生成的纳米羟基磷灰石呈球形或棒状；同时，聚乙二醇还是优良的非离子性表面活性剂，可以起到分散剂的作用，阻止纳米羟基磷灰石沉淀团聚。其次，聚乙二醇会包裹在纳米羟基磷灰石沉淀表面，而聚乙二醇在500℃左右可以分解为CO2和H2O。因此，在本发明中，通过煅烧去除包裹在纳米羟基磷灰石沉淀表面的聚乙二醇，防止羟基磷灰石纳米颗粒间产生硬团聚，从而得到粒径分布窄、具有良好分散性的纳米羟基磷灰石粉体，且煅烧过程中不会对环境和人体产生危害。

[0019] 本发明制备工艺中，聚乙二醇一方面用来调控羟基磷灰石的形貌和粒径，另一方面也用做分散剂阻止纳米羟基磷灰石沉淀团聚。而分子量为2000-20000的聚乙二醇因为有较长的分子链，具有更大的空间位阻，其阻止纳米羟基磷灰石沉淀团聚的效果就更好；同时，因为其分子链较长，分子链与钙结合的能力更强，调控形貌的能力也就越强。聚乙二醇的浓度较低时，产物的形貌包括棒状和球状两种，随着聚乙二醇浓度的增加，棒状产物逐渐减少，球形产物逐渐增多，直到产物全部变为球形，且聚乙二醇会吸附在纳米羟基磷灰石沉淀表面而将其包裹，从而起到分散作用。在制备温度较低时，所得产物粒径较小，随着合成温度的升高，产物粒径逐渐增大。

[0020] 本发明纳米羟基磷灰石粉体的制备方法具有以下优点及积极效果：

[0021] 1、无毒，无污染

[0022] 本发明由于反应的副产物主要为硝酸铵(NH4NO3)，硝酸铵在250℃下可以分解为无毒的N2，O2和H2O；而聚乙二醇无毒，难燃，且在500℃左右会分解为无毒的CO2和H2O。因此，本发明在合成纳米羟基磷灰石粉体过程中不会对人体造成危害，更不会对环境造成污染。

[0023] 2、粉体分散性良好，无残存有机物

[0024] 本发明因为采取煅烧的方式除去在合成纳米羟基磷灰石过程中添加的聚乙二醇，而聚乙二醇在反应过程中会包裹在纳米羟基磷灰石沉淀表面，因此可以防止煅烧过程中羟基磷灰石纳米颗粒间产生硬团聚，从而得到具有良好分散性的球形纳米羟基磷灰石粉体，或/和棒状纳米羟基磷灰石粉体；同时也避免了现有技术中在通过洗涤除去有机物和副产物的过程中，可能因洗涤不彻底造成羟基磷灰石粉体中的杂质残余。

[0025] 3、制备工艺简单，产量高

[0026] 本发明制备工艺简单，省去了现有技术中繁琐的洗涤工序，因而减少了人力物力，节约了时间，提高了生产效率，且对设备要求不高；同时，本发明的工艺提高了初始反应物的浓度，提高了产品产量，克服了现有产品产量低的问题。

附图说明

[0027] 图1为本发明最佳实施例1中所得纳米羟基磷灰石粉体的扫描电镜图片。

具体实施方式

[0028] 下面用具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但并不意味着对本发明内容的任何限制。

[0029] 实施例一

[0030] 于室温下，称取11.80g硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)和分子量6000的聚乙二醇15.00g，用去离子水将它们溶解并转移至50ml容量瓶并定容至刻度，得硝酸钙和聚乙二醇的复合溶液；其中所述硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中硝酸钙浓度为1.00mol/L，所述聚乙二醇质量分数为30％；然后将50.00ml该复合溶液转移至250ml四颈瓶中并在10℃水浴中不断搅拌；待复合溶液温度达到10℃后，用0.1ml氨水(NH3·H2O)将其pH调整为10.0。
再于室温下，称取3.96g磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)，用去离子水将其溶解并转移至50ml容量瓶并定容至刻度，配制成磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)溶液，其浓度为0.60mol/L；然后将磷酸氢二铵水溶液缓慢滴加入硝酸钙和聚乙二醇的复合溶液中，同时向硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中滴加28.8ml氨水并不断搅拌，并保持其反应体系pH为10.0；当磷酸氢二铵水溶液加入量为50.00ml，即所述反应体系中Ca/P为1.67时，停止滴加磷酸氢二铵溶液，得到乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液；将乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液在10℃水浴中继续搅拌60分钟，然后室温陈化30小时，此时纳米羟基磷灰石颗粒浆料将产生分层，上层为清液，下层为含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液。将上述陈化后产生的上层清液直接倾倒除去，然后将下层粘稠乳白色纳米羟基磷灰石沉淀用冷冻干燥机冷冻干燥12小时，得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体。最后，将含有反应副产物和聚乙二醇纳米羟基磷灰石干燥粉体在马弗炉中于250℃下保温2小时，然后升温至500℃煅烧5小时，即可得5.00g分散性良好的纳米羟基磷灰石粉体。所得产品的扫描电镜图如图1所示，其羟基磷灰石呈单分散球形，其粒径为20-40nm。

[0031] 实施例二

[0032] 于室温下，称取1.18g硝酸钙和分子量2000的聚乙二醇5.00g，用去离子水将它们溶解并转移至50ml容量瓶中并定容至刻度，得硝酸钙和聚乙二醇的复合溶液；其中所述硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中硝酸钙浓度为0.10mol/L，所述聚乙二醇质量分数为10％；然后将40.00ml该复合溶液转移至250ml四颈瓶中并在25℃水浴下不断搅拌；待复合溶液温度达到25℃后，用2.0ml氨水将其pH调整为11.0。再于室温下，称取0.40g磷酸氢二铵，用去离子水将其溶解并转移至50ml容量瓶中并定容至刻度，配制成磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)溶液，其浓度为0.06mol/L；然后将磷酸氢二铵水溶液缓慢滴加入硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中，同时向硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中滴加46.5ml氨水并不断搅拌，保持反应体系pH值为11.0；当磷酸氢二铵水溶液加入量为44.44ml，即所述反应体系中Ca/P为1.50时停止滴加磷酸氢二铵溶液，得到乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液；将乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液在25℃水浴中继续搅拌30分钟，然后室温陈化15小时，此时纳米羟基磷灰石颗粒浆料将产生分层，上层为清液，下层为含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液。将上述陈化后产生的上层清液直接倾倒除去，然后将下层粘稠乳白色纳米羟基磷灰石沉淀用冷冻干燥机冷冻干燥24小时，得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体。最后，将含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体在马弗炉中于250℃下保温2小时，然后升温至550℃煅烧1.5小时，即可得0.40g分散性良好的纳米羟基磷灰石粉体。所得产品经扫描电镜图扫描，显示产品呈球形和棒状单分散，其粒径主要分布为50～100nm。

[0033] 实施例三

[0034] 于室温下，称取59.04g硝酸钙和分子量为10000的聚乙二醇10.00g，用去离子水将它们溶解并转移至50ml容量瓶并定容至刻度，得硝酸钙和聚乙二醇的复合溶液；其中所述硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中硝酸钙浓度为5.00mol/L，所述聚乙二醇质量分数为20％；然后将45.00ml该复合溶液转移至250ml四颈瓶中并在15℃水浴下不断搅拌；待复合溶液温度达到15℃后，用1.0ml氨水将其pH调整为11.0。再于室温下，称取19.82g磷酸氢二铵，用去离子水将其溶解并转移至50ml容量瓶并定容至刻度，配制成磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)溶液，其浓度为3.00mol/L；然后将磷酸氢二铵水溶液缓慢滴加入硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中，同时向硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中滴加98.2ml氨水并不断搅拌，保持其反应体系pH为11.0；当磷酸氢二铵水溶液加入量为46.88ml，即所述反应体系中Ca/P为1.60时停止滴加磷酸氢二铵溶液，得到乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液；将乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液在15℃水浴中继续搅拌50分钟，然后室温陈化20小时，纳米羟基磷灰石颗粒浆料将产生分层，上层为清液，下层为含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液。将上述陈化后产生的上层清液直接倾倒除去，然后将下层粘稠乳白色纳米羟基磷灰石沉淀用冷冻干燥机冷冻干燥15小时，得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体。最后，将含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体在马弗炉中于250℃下保温2小时，然后升温至550℃煅烧5小时，即可得22.50g分散性良好的纳米羟基磷灰石粉体。所得产品经扫描电镜图扫描，显示产品呈球形和棒状单分散，其粒径主要分布为20～50nm。

[0035] 实施例四

[0036] 于室温下，称取5.90g硝酸钙和分子量为20000的聚乙二醇8.00g，用去离子水将它们溶解并转移至50ml容量瓶并定容至刻度，得硝酸钙和聚乙二醇的复合溶液；其中所述硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中硝酸钙浓度为0.50mol/L，所述聚乙二醇质量分数为16％；然后将50.00ml该复合溶液转移至250ml四颈瓶中并在1℃水浴下不断搅拌；待复合溶液温度达到1℃后，用0.1ml氨水将其pH调整为11.0。再于室温下，称取1.98g磷酸氢二铵，用去离子水将其溶解并转移至50ml容量瓶并定容至刻度，配制成磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)溶液，其浓度为0.30mol/L；然后将磷酸氢二铵水溶液缓慢滴加入硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中，同时向硝酸钙和聚乙二醇复合溶液中滴加20.2ml氨水并不断搅拌，保持其反应体系pH为11.0；当磷酸氢二铵水溶液加入量为50.00ml，即所述反应体系中Ca/P为1.67时停止滴加磷酸氢二铵溶液，得到乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液；将乳白色纳米羟基磷灰石浑浊液在1℃水浴中继续搅拌55分钟，然后室温陈化25小时，纳米羟基磷灰石颗粒浆料将产生分层，上层为清液，下层为含有纳米羟基磷灰石颗粒的粘稠乳白色浑浊液。将上述陈化后产生的上层清液直接倾倒除去，然后将下层粘稠乳白色纳米羟基磷灰石沉淀用冷冻干燥机冷冻干燥20小时，得到含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体。最后，将含有反应副产物和聚乙二醇的纳米羟基磷灰石干燥粉体在马弗炉中于250℃下保温2小时，然后升温至600℃煅烧6小时，即可得2.50g分散性良好的纳米羟基磷灰石粉体。所得产品经扫描电镜图扫描，显示产品呈球形和棒状单分散，其粒径主要分布为10～30nm。