共轭型辅酶Q类似物及其制备方法和应用

摘要

本发明共轭型辅酶Q类似物，其结构式为：其中，R选自苯环，杂环，支链，嘌呤或者核苷中的一种；苯环上有不同的吸电子基团和推电子基团；杂环选自五元、六元杂环或者苯并杂环中的一种，杂原子为N、O或S，杂环上有不同的吸电子基团和推电子基团；支链上有不同的吸电子基团和推电子基团；本发明的积极效果是：与辅酶Q系列化合物相比，本发明的类似物所连的基团与醌环共轭，具有更好的传递电子的作用，具有明显的抗衰老、防治心血管疾病、抗肿瘤、调节免疫系统、抗皮肤皱纹和延缓皮肤衰老的作用，可在医药、食品添加剂、化妆品等领域内广泛应用。

权利要求

1.一种共轭型辅酶Q类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-二氢醌中间体的合成

2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌溶于溶剂中，所说的溶剂为乙醚、甲醇或乙醚和甲醇混合溶剂，加入硼氢化钠；反应后得到2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-二氢醌中间体；

(2)2，3，4，5-四甲氧基甲苯中间体的合成

将步骤(1)所得的中间体溶于乙醇溶剂中，与硫酸二甲酯进行反应，得到中间体；

(3)2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基-苯甲醛中间体的合成将步骤(2)所得的中间体溶于溶剂中，溶剂采用CH2Cl2，与CH3OCHCl2进行反应，反应的工艺条件为：N2气氛下室温搅拌4～5h，得到中间体；

(4)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙烯基-1，4-苯醌的合成将步骤(3)所得的中间体溶于溶剂中，溶剂为THF，加入膦叶立德进行反应，反应的工艺条件为：N2气氛下室温下搅拌2h，脱保护得到2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙烯基-1，4-苯醌；

(5)8-溴代鸟嘌呤核苷的合成

将鸟嘌呤核苷溶于溶剂中，所说的溶剂为四溴化碳，滴加溴水反应得到8-溴代鸟嘌呤核苷，其反应式为：(6)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙炔基-1，4-苯醌的合成将步骤(4)所得的2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙烯基-1，4-苯醌溶于溶剂中，溶剂为四溴化碳，滴加溴水反应，后脱溴得2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙炔基-1，4-苯醌，其反应式为：(7)共轭型辅酶Q类似物的合成

将步骤(5)所得到的8-溴代鸟嘌呤核苷与步骤(6)所得的2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙炔基-1，4-苯醌进行反应，使用的溶剂为DMF、三乙胺，还原，得到如下结构的共轭型辅酶Q类似物，其反应式为：

说明书

共轭型辅酶Q类似物及其制备方法和应用

【技术领域】

[0001] 本发明涉及化合物合成及其制备技术领域，具体地说，涉及一类新的共轭型辅酶Q类似物——一种支链与苯醌环成共轭体系的辅酶Q类似物及其制备方法和应用。【背景技术】

[0002] 辅酶Q族化合物，也被称为泛醌，由2，3-二甲氧基-5-甲基苯醌(即辅酶Q0)母核与不饱和侧链组成，其不饱和的侧链可含有1至12个异戊二烯单元。辅酶Q族化合物是重要的生物功能体，参与生命体中诸多生理过程的活性物质、三磷酸腺甙的合成，在线粒体的电子传递链、呼吸系统和氧化还原酶之间作为电子转移的调解体。因为它能减少线粒体和任何含有辅酶Q的细胞膜上破坏结构脂类或蛋白质膜的自由基，因此，辅酶Q也被称为抗氧化剂。

[0003] 此外，已经发现有许多病症是因为缺乏辅酶Q而引起的。因此，补充外源性辅酶Q被认为是有利于一些疾病的治疗，包括癌症、糖尿病、心脏病和神经组织退化症，并在心脏肌肉力量的维持、抗衰老消除自由基、增强免疫系统等过程中均具有重要的作用。

[0004] 研究发现，辅酶Q上的R支链对于其上述功能的发挥有着重要的影响，而共轭结构能够使物质处于稳定状态，有利于电子的传递。因此，扩大辅酶Q族化合物的利用领域，合成共轭型辅酶Q类似物具有重要意义。测试结果表明，共轭型辅酶Q族化合物具有明显的抗衰老、防治心血管疾病、抗肿瘤、调节免疫系统、抗皮肤皱纹和延缓皮肤衰老等作用，可广泛应用于医药、食品添加剂、化妆品等领域。【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一类新的共轭型辅酶Q类似物，在辅酶Q0醌环上连接共轭支链，从而达到对辅酶Q改造和修饰的目的；本发明的目的之二在于提供所述的共轭型辅酶Q类似物的制备方法；本发明的目的之三在于为所述的共轭型辅酶Q类似物提出新的用途。

[0006] 本发明的构思是这样的：鉴于辅酶Q系列化合物有很好的抗氧化、抗衰老功能，其在医药领域已有很好的应用，本研究希望通过合成具有共轭结构的辅酶Q类似物来检验其是否具有更好的抗衰老、防治心血管疾病、抗肿瘤、调节免疫系统、抗皮肤皱纹和延缓皮肤衰老的作用，同时改变辅酶Q10的亲水性不好导致的利用率低的问题，使之可以更广泛地应用于医药、食品制造、食用添加剂、化妆品等领域。

[0007] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

[0008] 共轭型辅酶Q类似物，其结构式为：

[0009]

[0010] 其中，R选自烯烃支链、苯环、杂环、嘌呤或者核苷中的一种；

[0011] 所述的苯环上有不同的吸电子基团和推电子基团；

[0012] 所述的杂环选自五元、六元杂环或者苯并杂环中的一种，杂原子为N、O或S，杂环上有不同的吸电子基团和推电子基团；

[0013] 所述的支链上有不同的吸电子基团和推电子基团。

[0014] 所述的R为：

[0015]

[0016] 所述不同的吸电子基团可以为酰基、醛基、羧基、酰氨基、磺酸基、腈基、硝基、卤仿基、季胺基中的一种；所述不同的推电子基团可以为氨基、羟基、烷氧基、酯基、氨酰基、胺醛基、苯基、烷基中的一种。

[0017] 所述共轭型辅酶Q类似物的结构式(式1)为：

[0018]

[0019] 所述共轭型辅酶Q类似物的结构式(式2)为：

[0020]

[0021] 所述共轭型辅酶Q类似物的结构式(式3)为：

[0022]

[0023] 所述共轭型辅酶Q类似物的结构式(式4)为：

[0024]

[0025] 为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案为：

[0026] 一种共轭型辅酶Q类似物的制备方法，包括以下步骤：

[0027] (1)6-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌中间体的合成

[0028] 将2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌和液溴溶解于溶剂中，溶剂采用四氯化碳、二氯甲烷；2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌与液溴的摩尔比为1∶3或1∶3.5；反应后获得6-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌中间体，其反应式为：

[0029]

[0030] (2)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-苯基-1，4-苯醌的合成

[0031] 将步骤(1)所得的产物与苯硼酸一起溶于溶剂中，溶剂采用CHCl3，加入钯催化剂，再滴加K2CO3溶液，6-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌与苯硼酸的摩尔比为1∶1或1∶1.5；脱保护得到如上述(式1)所述的共轭型辅酶Q类似物，其反应式为：

[0032]

[0033] 根据上述共轭型辅酶Q类似物的制备方法，在步骤(1)的基础上增加另外的(2)至(3)的步骤，其具体步骤为：

[0034] (2)在N2气氛下先将3-吡啶硼酸在乙腈中回流反应1h，得中间产物；

[0035]

[0036] (3)向步骤(2)所得的产物中滴加溶于CHCl3的步骤(1)的产物，加入钯催化剂，然后再滴加K2CO3溶液，反应得到如上述(式4)所述的共轭型辅酶Q类似物，其反应式为：

[0037]

[0038] 一种共轭型辅酶Q类似物的制备方法，包括以下步骤：

[0039] (1)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-二氢醌中间体的合成

[0040] 2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌溶于溶剂中，所说的溶剂为乙醚、甲醇或乙醚和甲醇混合溶剂，加入硼氢化钠；2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌与2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-二氢醌的摩尔比为1∶1，1∶1.5；反应后得到2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-二氢醌中间体，其反应式为：

[0041]

[0042] (2)2，3，4，5-四甲氧基甲苯中间体的合成

[0043] 将步骤(1)所得的中间体溶于乙醇溶剂中，与硫酸二甲酯进行反应，得到中间体，其反应式为：

[0044]

[0045] (3)2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基-苯甲醛中间体的合成

[0046] 将步骤(2)所得的中间体溶于溶剂中，溶剂采用CH2Cl2，与CH3OCHCl2进行反应，反应的工艺条件为：N2气氛下室温搅拌4～5h，得到中间体，其反应式为：

[0047]

[0048] (4)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙烯基-1，4苯醌的合成

[0049] 将步骤(3)所得的中间体溶于溶剂中，溶剂为THF，加入膦叶立德进行反应，反应的工艺条件为：N2气氛下室温下搅拌2h，脱保护得到如上述(式2)所述的共轭型辅酶Q类似物，其反应式为：

[0050]

[0051] 根据上述共轭型辅酶Q类似物的制备方法，在步骤(1)至(4)的基础上增加(5)至(7)的步骤，其具体步骤为：

[0052] (5)8-溴代鸟嘌呤核苷的合成

[0053] 鸟嘌呤核苷溶于溶剂中，所说的溶剂为四溴化碳，滴加溴水反应得到8-溴代鸟嘌呤核苷：

[0054]

[0055] (6)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙炔基-1，4苯醌的合成

[0056] 将步骤(4)所得的中间体溶于溶剂中，溶剂为四溴化碳，滴加溴水反应，后脱溴得2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙炔基-1，4苯醌，其反应式为：

[0057]

[0058] (7)2′，3′，5′-三-氧-乙酰基-8-乙炔基-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌-鸟苷的合成

[0059] 将步骤(5)所得到的中间体8-溴代鸟嘌呤核苷与步骤(6)所得的2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙炔基-1，4苯醌进行反应，使用的溶剂为DMF、三乙胺，选择性氢还原，得到如上述(式3)所述的共轭型辅酶Q类似物，其反应式为：

[0060]

[0061] 为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案为：

[0062] 一类共轭型辅酶Q类似物，其特征在于，在医药、食品添加剂、化妆品等领域的应用。

[0063] 本发明的积极效果是：

[0064] 本发明的共轭型辅酶Q类似物与辅酶Q系列化合物相比，类似物所连的基团与醌环共轭，具有更好的传递电子作用，具有明显的抗衰老、防治心血管疾病、抗肿瘤、调节免疫系统、抗皮肤皱纹和延缓皮肤衰老的作用，同时类似物亲水性有了一定程度的改善，提高了其利用率，可在医药、食品添加剂、化妆品等领域内广泛应用。【具体实施方式】

[0065] 以下通过实施例对本发明共轭型辅酶Q类似物进行具体描述或作进一步说明，其目的在于更好地理解本发明的化合物和制备方法，但本发明的保护范围不限于以下的实施例。

[0066] 一种如上述式1所述的共轭型辅酶Q类似物的制备方法，其具体步骤为：

[0067] (1)6-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌中间体的合成

[0068] 将1.206g 2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌溶解在12mL四氯化碳中，加入0.327mL液溴，搅拌10h，反应结束后，减压蒸干溶剂，得黑褐色残留物，浓缩物在柱色谱洗脱分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，其摩尔比为：石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1、或12∶1、或10∶1，得到1.729g 6-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，产率为91.1％，待用；

[0069] 其表征为：1H NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)：3.80(s，6H)，2.43s(，3H)；

[0070] (2)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-苯基-1，4-苯醌的合成

[0071] 取步骤(1)实验得到的6-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌261.2mg，溶于90mL氯仿中，加入121.9mg苯硼酸、280.0mg K2CO3以及20.0mg的钯催化剂，反应10～13h，萃取后减压蒸去溶剂，浓缩物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗脱，石油醚和乙酸乙酯的摩尔比为：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1或15∶1或10∶1，得到暗紫色油状物质，即上述式1所述的共轭型辅酶Q类似物248.1mg，产率为96.1％；

[0072] 其表征为：1H NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)：3.80(s，6H)，2.43(s，3H)，7.17(s，2H)，7.40(s，2H)，7.33(s，1H)。

[0073] 一种如上述式2所述的共轭型辅酶Q类似物的制备方法，其具体步骤为：

[0074] (1)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-二氢醌中间体的合成

[0075] 将1.821g 2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4苯醌溶于30mL乙醚和甲醇的混合溶剂中，搅拌下滴加2.693g KBH4溶液，反应2h后分液，乙醚萃取，干燥后减压蒸馏，得到中间体2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4二氢醌；

[0076] 其表征为：1H NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.15(s，3H)，3.83(s，6H)，6.25(s，1H)，9.48(s，1H)，9.82(s，1H)；

[0077] (2)2，3，4，5-四甲氧基甲苯中间体的合成

[0078] 取步骤(1)反应得到的2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4二氢醌368.2mg溶于30mL乙醇中，N2气氛下加入4.0gNaOH，滴加2.76mL硫酸二甲酯，反应30～40min，加入5％盐酸，乙酸乙酯萃取后干燥，减压蒸馏有机溶剂，得到产物2，3，4，5-四甲氧基苯醌341.5mg，产率为80.5％；

[0079] 其表征为：1H NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)：3.83s(，12H)，2.15(s，3H)，6.35(s，1H)；

[0080] (3)2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基-苯甲醛中间体的合成

[0081] 取步骤(2)反应得到的2，3，4，5-四甲氧基苯醌212.1mg溶于2mL二氯甲烷(CH2Cl2)，加入0.4mLTiCl4，N2气氛下再加入0.25mL的CH3OCHCl2(2.5mL二氯甲烷)，搅拌反应3～4h后加入5mL水，分液，柱色谱而分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基-苯甲醛191.8mg，产率为79.9％；

[0082] 其表征为：1H NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)：3.83(s，12H)，2.34(s，3H)，10.36(s，1H)；

[0083] 步骤(4)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙烯基-1，4苯醌的合成可分两步进行：

[0084] (4-1)2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基苯乙烯的合成

[0085] 取步骤(3)反应得到的2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基苯甲醛166.5mg，溶于THF中，加入252.2mg自制的膦叶立德(Ph3P＝CH2)，室温下反应35h，减压蒸去有机溶剂后柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1、或15∶1、或10∶1)，得到的2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基苯乙烯基85.4mg，产率为66.9％；

[0086] 其表征为：1H NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)：3.80(s，6H)，2.43(s，3H)，6.49(t，1H)，5.11(d，2H)；

[0087] (4-2)2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙烯基-1，4苯醌的合成

[0088] 取步骤(4-1)反应得到的2-甲基-3，4，5，6-四甲氧基苯乙烯212.9mg，于冰浴中滴加溶于2.8ml乙腈1.2ml水的2，6-二羧基吡啶的悬浮液，在冰浴中慢慢滴溶解于2.0ml乙腈2.0ml水，在冰浴中反应20min，再在室温下反应10min后向其中加入10ml水结束反应，用二氯甲烷萃取。柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1、或15∶1、或10∶1)，得到脱保护产物2，3-二甲氧基-5-甲基-6-乙烯基-1，4苯醌即上述式2所述的共轭型辅酶Q类似物88.6mg，产率为46.9％。

[0089] 其表征为：1H NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm)：3.80(s，6H)，2.43(s，3H)，6.49(t，1H)，4.99(d，2H)；

[0090] 在式2所述的共轭型辅酶Q类似物制备步骤的基础上，增加(5)至(7)的步骤，制备式3所述的共轭型辅酶Q类似物：

[0091] (1)至(4)同式2所述的共轭型辅酶Q类似物的制备步骤；