一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用

摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。通过临床试验证明本发明中药组合物可有效抑制颈动脉内-中膜增厚，且未发现不良反应。

权利要求

1.一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用，其特征在于：该中药组合物通过以下制备方法制成：a)原料药的配方为：

人参39.6g 水蛭72.6g 土鳖虫46.2g 制乳香13.2g赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎19.8g蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 炒酸枣仁33g；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～

1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述中药组合物在制备抑制高血压患者颈动脉内-中膜增厚的药物中的应用。

说明书

一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的

应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

[0002] 颈动脉内-中膜(以下简称IMT)的增厚是很重要的心血管疾病危险性的表现，其不仅仅是动脉粥样硬化的早期表现，它与动脉血压的脉压差有关，也与遗传有关。颈动脉IMT随着年龄增加而增厚，也有可能随着心血管疾病危险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等)的增加而增厚。

[0003] 颈动脉内-中膜增厚是血管内皮细胞损伤炎症反应的结果，在这一炎性反应过程中，巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞相互作用，在受损伤的内皮细胞表面形成许多特殊的分子，如选择素、细胞间黏附分子和血管细胞黏附因子，粘附分子是与动脉粥样硬化发生发展密切相关的一类炎症因子，它们充当某些细胞表面物质的受体，促进单核细胞和T淋巴细胞的黏附、迁移和聚集，激活的单核细胞在氧化酶作用下可产生大量超氧阴离子，后者在单核细胞介导的LDL氧化中是必需的，并可改变细胞功能，粘附分子还可通过与纤维蛋白原和透明质酸结合诱导，参与细胞的增生和迁移，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。

[0004] 高血压患者随着血压的升高，导致动脉纤维性硬化，包括管壁增厚，胶原增生和管径增大，血管壁张力及切应力发生改变，动脉顺应性随之下降，血压升高可引起血管内皮细胞损伤增厚，当高血压病进一步发展，其动脉硬化病变程度更为严重。已有应用高频超声探头对一组高血压患者颈动脉进行检测，结果发现高血压患者的颈动脉内-中膜增厚、斑块形成者为55.6％，而非高血压组检出率仅为18.8％。进一步证实了血压升高是动脉粥样硬化的危险因素。

[0005] 本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在抑制颈动脉内-中膜增厚中的应用。

发明内容

[0006] 本发明目的是提供一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用；

[0007] 优选地，本发明应用还提供了该中药组合物在制备抑制高血压患者颈动脉内-中膜增厚的药物中的应用。

[0008] 所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

[0009] 人参3-10水蛭3-11土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5

[0010] 檀香1-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣1-3冰片1-7酸枣仁(炒)3-10；

[0011] 优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

[0012] 人参 6 水蛭 10 土鳖虫 7 乳香(制) 2 赤芍 5 降香2

[0013] 檀香 2 全蝎 7 蝉蜕 7 蜈蚣 1 冰片 5 酸枣仁(炒)5；

[0014] 或：

[0015] 人参 10 水蛭 8 土鳖虫 7 乳香(制) 2 赤芍 5 降香2

[0016] 檀香 2 全蝎 9 蝉蜕 7 蜈蚣 1 冰片 5 酸枣仁(炒)5；

[0017] 或：

[0018] 人参 6 水蛭 11 土鳖虫 7 乳香(制) 2 赤芍 5 降香2

[0019] 檀香 2 全蝎 3 蝉蜕 7 蜈蚣 1 冰片 5 酸枣仁(炒)5；

[0020] 上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

[0021] a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；

[0022] b冰片药粉；

[0023] c由降香和檀香提取的挥发油；

[0024] d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；

[0025] e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

[0026] 本发明应用所述中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。

[0027] 本发明应用还公开了上述中药组合物的制剂制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

[0028] 为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

[0029] 本发明应用所述中药组合物的胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

[0030] 或者，本发明应用所述胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

[0031] a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

[0032] b)药材粉碎工艺：

[0033] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100

[0034] μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

[0035] c)提取浓缩和干燥工艺：

[0036] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

[0037] d)制剂工艺：

[0038] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

[0039] 或者，本发明应用所述胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

[0040] a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

[0041] b)药材粉碎工艺：

[0042] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

[0043] c)提取浓缩和干燥工艺：

[0044] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

[0045] d)制剂工艺：

[0046] 将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

[0047] 本发明应用所述药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

具体实施方式

[0048] 实施例1：

[0049] a)原料药配方为：

[0050] 人参 39.6g 水蛭 72.6g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g[0051] 赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 19.8g[0052] 蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒) 33g；

[0053] b)药材粉碎工艺：

[0054] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

[0055] c)提取浓缩和干燥工艺：

[0056] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为
0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为
0.9～1.1的清膏，备用；d)制剂工艺：

[0057] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

[0058] 本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

[0059] 实施例2

[0060] a)原料药配方为：

[0061] 人参 66g 水蛭 52.8g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g[0062] 赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 59.4g[0063] 蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒) 33g[0064] b)药材粉碎工艺：

[0065] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

[0066] c)提取浓缩和干燥工艺：

[0067] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为
1.0～1.1的清膏，备用；d)制剂工艺：

[0068] 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。

[0069] 本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。

[0070] 实施例3：丸剂的制备

[0071] a)原料药配方为：

[0072] 人参 39.6g 水蛭 66g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g[0073] 赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎 46.2g[0074] 蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒) 33g

[0075] b)药材粉碎工艺：

[0076] 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

[0077] c)提取浓缩和干燥工艺：

[0078] 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为
0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为
1.0～1.1的清膏，备用；

[0079] d)制剂工艺：

[0080] 按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。

[0081] 本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

[0082] 实验例：

[0083] 为阐明本发明中药组合物抑制颈动脉内-中膜增厚的疗效，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

[0084] 1资料与方法

[0085] 1.1研究对象

[0086] 入选对象为2006年11月～2007年10月在河北以岭医院就诊的轻、中度高血压患者，共入选患者93例，随机分为对照组50例，其中男21例，女29例，平均年龄56.1±8.5岁；治疗组43例，其中男18例，女25例，平均年龄55.6±8.3岁，两组在年龄、性别、体重指数、血压水平、饮酒、吸烟史等构成上无统计学意义，一般资料比较见表1。

[0087] 表1两组一般资料的比较(x±s)

[0088]

[0089] 注：BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压

[0090] 1.2病例入选标准

[0091] 高血压患者符合2004年《中国高血压防治指南》的高血压诊断标准。高血压患者，行颈动脉彩色多普勒检查，颈动脉IMT≥0.85mm为伴有IMT增厚。

[0092] 入选标准中因考虑到他汀类药物、胰岛素增敏剂及双胍类降糖药物对颈动脉IMT的影响，故排除以下疾病：(1)高脂血症。(2)冠心病。(3)糖尿病。(4)严重的瓣膜性心脏病、心肌病患者。(5)严重肾病和肝功能障碍。

[0093] 6)免疫系统疾病或恶性肿瘤。(7)妊娠和哺乳期。

[0094] 1.3血压测量

[0095] 采用校正的水银柱式血压计，停用降压药1周以上。患者测压前15min不吸烟，休息5min以上，测坐位血压，非同日测量3次。取其均值作为血压测量值。

[0096] 1.4颈动脉IMT测定

[0097] 采用尖端影象彩色超声系统(美国惠普公司)，选择频率7.5MHz探头扫描患者双侧颈动脉。患者仰卧，肩部垫高，颈后仰，头稍转向对侧，从锁骨上窝起逐渐上移，在颅外颈动脉系体表位置纵断面及横断面扫描，扫描时间平均30min，分别显示左右侧颅外颈总动脉、颈内动脉。颈总动脉主干段为距颈动脉分叉前1cm内处测量；颈内段为分叉后1cm处测量。因后壁结构显示最清晰，故以后壁IMT为标准，后壁IMT为内膜内表面到中层外表面间距离(mm)，双侧颈动脉共测6个点，取其平均值。

[0098] 1.5治疗方法

[0099] 对照组和治疗组均采用常规治疗方法，常规降压根据个体化按世界卫生组织/国际高血压联盟列出的六大类降压药物进行处方优选，直至血压达标，治疗6个月。治疗组在常规治疗的基础上加服本发明药物，4粒/次，每日3次，口服。

[0100] 1.6统计学处理

[0101] 所有数据均用SPSS11.0统计软件包，计量资料以x±s表示，计数资料以百分数表示。以P<0.05判为差异有显著性。

[0102] 2结果

[0103] 2.1治疗结果

[0104] 治疗前后颈动脉IMT变化情况：两组治疗前后颈动脉IMT变化情况见表2。结果显示治疗前两组的颈动脉IMT无明显差异，但治疗后治疗组为(0.79±0.22)mm，而对照组