头孢匹胺中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法

摘要

本发明涉及头孢匹胺中间体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，是用4-羟基-6-甲基烟酸的酰氯直接酰化硅酯化D-对羟基苯甘氨酸，酰化产物用水脱硅酯，直接得到目的产物D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸。该法与已知的先将D-对羟基苯甘氨酸合成烷烃酯或成盐相比，简化了操作，适用于大规模生产。

权利要求

头孢匹胺中间体D‑α‑(6‑甲基‑4‑羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸的合成方法，包括步骤如下：(1)将D‑对羟基苯甘氨酸悬浮在有机溶剂中，在10‑15℃条件下加入硅酯化剂，在室温酯化1～2小时，得对羟基苯基甘氨酸硅酯化溶液；D‑对羟基苯甘氨酸与硅酯化剂的摩尔比1∶3.0～3.5；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸甲酯或醋酸丁酯；(2)将6‑甲基‑4‑羟基烟酸悬浮于卤代烷烃溶剂中，用常规方法制备成6‑甲基‑4‑羟基烟酸酰氯；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；(3)将步骤(2)的6‑甲基‑4‑羟基烟酸酰氯，在15～18℃条件下加入到步骤(1)制备的对羟基苯甘氨酸硅酯化溶液中，D‑对羟基苯甘氨酸与6‑甲基‑4‑羟基烟酸的摩尔比为1∶1.0～2.0；于15～18℃反应1～1.5小时，反应完毕加水，加水量为步骤(1)和(2)的溶剂总体积的1～1.5倍，并加碱调pH至7.0～8.0，静止分层；(4)分出的水层加活性炭脱色过滤，滤液升温到25～30℃用无机酸调pH至1.0～2.0析出结晶，过滤得结晶，再用水洗，真空干燥得白色结晶D‑α‑(6‑甲基‑4‑羟基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1)所述的硅酯化剂是下列之一：a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷，b、N，0-双三甲硅乙酰胺、N，N:双三甲硅脲或二甲基二硅烷胺。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1)所述的当硅酯化剂使用a、三甲 基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷时，还需在12-16°C温度下加入有机碱，D-对羟基苯甘氨酸 与有机碱的摩尔比1 ： 2.0〜2. 5，有机碱选自三乙胺或三丁胺。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于有机溶剂的用量为D-对羟基苯甘氨酸质 量的10-15倍。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于卤代烷烃的用量为D-对羟基苯甘氨酸质 量的8-15倍。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3)中调pH用的碱为IOwt^WNaOH 溶液。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4)所述的无机酸为盐酸，调pH至 1. 0 〜1. 5。

说明书

头孢匹胺中间体D- α - (6-甲基-4-羟基烟酰胺基）对羟基

苯基乙酸的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药中间体的合成技术领域，特别涉及了头孢类抗生素头孢匹胺中间 体D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸的合成方法。

背景技术

[0002] 头孢匹胺（cefpiramide)是日本住友和山之内共同研发的第三代头孢菌素，临床 上使用的是基础盐(cefpiramide sodium salt)。其化学名为（6R，7R，）_7_[ (R) _2_ (4_ 羟 基-6-甲基-3-吡啶基羧酰胺基）-2-(对羟基苯基)乙酰胺基]-3-[[(l-甲基-IH-四 唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，CAS No ：74849-93-7，结构式为：

[0003]

[0004] 该产品1985年前在日本上市，由于其C3位上带有甲基四唑硫基，C7位上有羟基苯 基甲基吡啶基，因而大大改善了原药的抗菌活性和药代动力学特征。与其他第三代头孢菌 素相比，头孢匹胺钠的抗菌谱有了进一步的扩大，该产品对绿脓捍菌的敏感性与氨基糖菌 类相同。头孢匹胺有一个重要特点就是稳定性好，从而确保了生产和流通环节中的质量保 证。

[0005] 头孢匹胺的合成路线有多种，都是以7-氨基头孢烷酸基（7-ACA)为母核，分别在3 位或7位列入取代基，3位甲硫四氮唑与母核7-ACA的硫醚反应是十分成熟的工艺，已在多 种头孢类抗生素合成中应用。其7位侧链的引入可先在母核7位上引入对羟基苯甘氨酸， 然后再用6-甲基-4-羟苯-烟酸酰化苯甘氨酸上的氨基也可直接在母核7位上引入。参 见专利文件JP54-30197。

[0006] 利用D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸，结构式如（I)，可直接一 步合成头孢匹胺，参见专利文件JP59-65094。

[0007] 从文献报导这二条路线的操作简便程度和收率高低相比，后者（JP59-65094)明 显优于前者（JP54-30197)因此D-α-(6-甲基_4_羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸（I)是 头孢匹胺合成的重要中间体。D-α-(6-甲基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸（I)的合 成以6-甲基-4-羟基烟酸（MHPA)和对羟基苯基甘氨酸（HPG)为原料。3[0008]

[0009] 为了避免在酰化反应中产生副反应。专利CN101293868报导了一种先将HPG与甲 醇，乙醇等醇类酯化反应得HPG的烷烃酯，然后用MHPA的酰氯或混解酰化HPG酯，然后再用 酸碱水解成（I)。该工艺由于HPG的酯化和最终成品酯的水解均会产生大量的废水，且操作 烦琐。

[0010] 日本专利文件JP54-030197公开了另一种方法，是先将HPG悬浮在乙醇中通入干 燥的氯化氢气体，制得HPG盐酸盐，然后用MHPA的酰氯酰化，最终制得（I)。由于工艺中要 使用干燥氯化氢气体，对设备的要求较高，而且此法的收率也低，以HPG为原料制得盐酸盐 的收率81.4%，酰化反应的收率为74. 1%，总收率为60.3%。

发明内容

[0011] 为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种简便、高收率的D-CI-(6-甲基-4-羟 基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸的合成方法。

[0012] 本发明的方法亦以MHPA和HPG为起始原料，其特点是HPG不需要成盐或制备成烷 烃酯，而是在卤代烃或酯类溶剂中硅酯化，将HPG酯化成硅酯溶液，然后加入MHPA烃氯直接酰化。

[0013] 本发明的技术方案如下：

[0014] 一种D-α-(6-甲基_4_羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸的合成方法，以6_甲 基-4-羟基烟酸（MHPA)和对羟基苯基甘氨酸（HPG)为原料，其特征在于先将HPG在硅酯 化剂存在下酯化成硅酯化溶液，然后加入MHPA烃氯直接酰化，反应结束后，加水，调ρΗ至 7.0〜8.0，分出水相，用活性炭脱色，过滤；水相用浓盐酸调ρΗ至1.0〜2.0得（I)结晶。

[0015] 本发明的D-a_(6-甲基_4_羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸的合成方法，包括步 骤如下：

[0016] (1)将D-对羟基苯甘氨酸（HPG)悬浮在有机溶剂中，在10_15°C条件下加入硅酯 化剂，在室温酯化1〜2小时，得对羟基苯基甘氨酸硅酯化溶液；[0017] D-对羟基苯甘氨酸与硅酯化剂的摩尔比1 ： 3.0〜3. 5;

[0018] (2)将6-甲基-4-羟基烟酸（MHPA)悬浮于卤代烷烃溶剂中，用常规方法制备成 6-甲基-4-羟基烟酸酰氯；

[0019] (3)将步骤⑵的6-甲基-4-羟基烟酸酰氯，在15〜18°C条件下加入到步骤⑴ 制备的对羟基苯甘氨酸硅酯化溶液中，HPG与MHPA的摩尔比为1 ： 1. 0〜2. 0 ；于15〜 18°C反应1〜1. 5小时，反应完毕加水，加水量为步骤（1)和（2)的溶剂总体积的1〜1. 5 倍，并加碱调pH至7. 0〜8. 0，静止分层；

[0020] (4)分出的水层加活性炭脱色过滤，滤液升温到25〜30°C用无机酸调pH至1. 0〜 2. 0析出结晶，过滤得结晶，再用水洗，真空干燥得白色结晶D-a -(6-甲基-4-羟基烟酰胺 基）对羟基苯基乙酸。

[0021] 优选的，上述步骤（1)所述的硅酯化剂是下列之一：

[0022] a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷，

[0023] b、N，0-双三甲硅乙酰胺、N，N:双三甲硅脲或二甲基二硅烷胺。

[0024] 当硅酯化剂使用a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷时，还需在12-16°C温度下 加入有机碱，D-对羟基苯甘氨酸与有机碱的摩尔比1 ： 2.0〜2. 5。有机碱选自三乙胺或三丁胺。

[0025] 当硅酯化剂使用b、N, 0-双三甲硅乙酰胺、N, N、-双三甲硅脲或二甲基二硅烷胺 时，不需要再加有机碱。

[0026] 最优选的硅酯化剂是三甲基氯硅烷。

[0027] 在上述技术方案的基础上，本发明进一步作以下优选：

[0028] 上述步骤（1)中所述的有机溶剂选自①二氯甲烷，三氯甲烷或二氯乙烷等卤代 烃，或者②醋酸乙酯，醋酸甲酯或醋酸丁酯等酯类溶剂。有机溶剂的用量为D-对羟基苯甘 氨酸质量的10-15倍。

[0029] 上述步骤（2)中所述的卤代烷烃选自二氯甲烷，三氯甲烷或二氯乙烷。卤代烷烃 的用量为6-甲基-4-羟基烟酸质量的8-15倍。

[0030] 上述步骤（3)中HPG与MHPA的摩尔比为1 ： 1. 2〜1. 5。

[0031] 上述步骤（3)中调pH用的碱优选IOwt %的NaOH溶液。优选的调pH至7. 0〜 7. 5。

[0032] 上述步骤（4)所述的无机酸优选盐酸，或者按本领域的其他常规选择亦可，本发 明不作特别限定。优选的调PH至1. 0〜1. 5。

[0033] 上述步骤（2)中制备6-甲基-4-羟基烟酸酰氯常规方法采用本领域公知的任何 一种方法均可，例如可参见JP59-65094。

[0034] 本发明以D-对羟基苯甘氨酸为原料在溶剂中硅酯化，不仅保护了其羟基对酰化 反应的影响，而且使其在温和的条件下成溶液以利于酰化反应的进行。然后加入MHPA的酰 氯酰化反应，一般在1. 5〜2小时内可完成。硅酯化最大的特点是反应液加入水后其硅酯 保护基即自动脱落，产物很容易在水相中调酸结晶。而脱落的三甲基硅醇可容易地从溶剂 中回收。本发明的工艺操作十分简便，整个反应可使用单一溶剂，回收方便，废水量小，易处 理。合成收率高，综合成本低，适用于大规模生产。5附图说明

[0035] 图1是本发明实施例1制备的产品液相图谱（HPLC)，横坐标是保留时间（min)，纵 坐标是电压（mV)，其中3. 298峰为D-α -(6-甲基_4_羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸，峰 高 3251. 575，峰面积 27469. 725，含量 99. 3557 (% )。

具体实施方式

[0036] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

[0037] 实施例中使用的原料代号为MHPA ：6-甲基_4_羟基烟酸，HPG ：对羟基苯基甘氨 酸。均为市售产品。技术人员也可根据现有公开技术自行合成。

[0038] 实施例1 ：合成反应路线如下：

[0039]

[0040] (I)HPG 13. 36g悬浮于有机溶剂120ml 二氯甲烷中，冷却到10°C，然后一次加入 27g三甲基氯硅烷（硅酯化剂），然后控制在15°C〜20°C慢慢滴加有机碱24. 24g的三乙胺， 保持同样温度下搅拌1. 5小时，即得HPG硅酯化液。

[0041] (2)取15gMHPA悬浮于140ml 二氯甲烷中，用常规的酰氯制备方法制得的MHPA酰^L，ο

[0042] (3)控制温度15°C〜18°C，将MHPA酰氯慢慢滴加到步骤（1)的HPG硅酯化液中， 保持同样温度反应1. 5小时，然后加入260ml去离子水，用10%的NaOH溶液调pH至7. 1。静止分层。

[0043] (4)水层用活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液升温到30°C，用盐酸调pH至1. 1， 析出结晶，继续搅拌45分钟，过滤结晶。用水洗。真空干燥得白色（I)结晶20.4克，收率 84. 44%，纯度：99. 36% (HPLC)，比旋度-129° (DMF 中)。

[0044] 实施例2

[0045] 如实施例1所述，所不同的是有机溶剂使用二氯乙烷，结果为D-α-(6-甲 基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸20. 3克，收率84. 02%。

[0046] 实施例3

[0047] 如实施例1所述，所不同的是硅酯化剂用二乙基甲基氯硅烷，得D-a-(6_甲 基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸结晶19克，收率78. 64%。

[0048] 实施例4

[0049] 如实施例1所述，所不同的是步骤（1)的有机碱用三丁胺14g，得D-a-(6-甲 基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸结晶19. 5克，收率80.71%。H2NnA
OH
6[0050] 实施例5

[0051] (I)HPG 13. 36g悬浮于有机溶剂120ml 二氯甲烷中，冷却到10°C，然后一次加入 27g三甲基氯硅烷（硅酯化剂），然后控制在16°C〜18°C慢慢滴加有机碱24. 24g的三乙胺， 保持同样温度下搅拌1. 5小时，即得HPG硅酯化液。

[0052] (2)取18. 38gMHPA悬浮于150ml 二氯甲烷中，用常规的酰氯制备方法制得的MHPA酰氯，

[0053] (3)控制温度16〜17V，将MHPA酰氯慢慢滴加到步骤（1)的HPG硅酯化液中，保 持同样温度反应1.5小时，然后加入270ml去离子水，用10%的NaOH溶液调pH至7. 2。静止分层。

[0054] (4)水层用活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液升温到30°C，用盐酸调pH至1.3， 析出结晶，继续搅拌50分钟，过滤结晶。用水洗。真空干燥得白色（I)结晶20.6克，收率 85. 3%，纯度：98. 7% (HPLC)，比旋度-113° (DMF 中）。

[0055] 实施例6

[0056] 如实施例1所述，所不同的是有机溶剂用三氯甲烧，得D- α -(6-甲基_4_羟基烟 酰胺基）对羟基苯基乙酸20. 7克，收率85. 67%。

[0057] 实施例7

[0058] 如实施例5所述，所不同的是步骤（1)的有机碱用三丁胺，得D-a-(6-甲基-4-羟 基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸20. 1克，收率83. 19%。

[0059] 实施例8

[0060] 如实施例2所述，所不同的是步骤（1)的有机碱用三丁胺，步骤（3)的反应时间为 2小时，得D- α - (6-甲基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸20. 5克，收率84. 85%。

[0061] 实施例9

[0062] 如实施例3所述，所不同的是步骤（1)的有机碱用三丁胺，得D-a-(6-甲基-4-羟 基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸21克，收率86. 92%。

[0063] 实施例10

[0064] 如实施例1所述，所不同的是步骤（3)反应时间2小时，得D-α -(6-甲基_4_羟 基烟酰胺基)对羟基苯基乙酸20. 8克，收率86. 1 %。

[0065] 实施例11 ：作为对比例

[0066] 如实施例1所述，所不同的是不加有机碱，得D-α-(6-甲基_4_羟基烟酰胺基） 对羟基苯基乙酸8克，收率33. 12%。

[0067] 实施例12

[0068] (I)HPG 13. 36g悬浮于有机溶剂120ml 二氯甲烷中，冷却到10°C，然后一次加入 49gN, 0-双三甲硅乙酰胺（硅酯化剂)，然后控制在15°C〜20°C慢慢滴加有机碱24. 24g的 三乙胺，保持同样温度下搅拌1. 5小时，即得HPG硅酯化液。

[0069] (2)取15gMHPA悬浮于140ml 二氯甲烷中，用常规的酰氯制备方法制得的MHPA酰 氯，

[0070] (3)控制温度17°C〜18°C，将MHPA酰氯慢慢滴加到步骤（1)的HPG硅酯化液中， 保持同样温度反应1. 5小时，然后加入260ml去离子水，用10%的NaOH溶液调pH至7. 5。静止分层。
7[0071] 水层用活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液升温到30°C，用盐酸调pH至1. 5，析出 结晶，继续搅拌45分钟，过滤结晶。用水洗。真空干燥得白色（I)结晶17克，收率70.4%， 纯度：98. 8% (HPLC)，比旋度-115° (DMF 中)。

[0072] 实施例13

[0073] 如实施例12所述，所不同的是步骤（1)的硅酯化剂使用N，N:双三甲硅脲50g， 得D- α - (6-甲基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸19. 2克，收率79. 47%。

[0074] 实施例14

[0075] 如实施例12所述，所不同的是硅酯化剂使用二甲基二硅烷胺43g，得D-a -(6-甲 基-4-羟基烟酰胺基）对羟基苯基乙酸15克，收率60. 91 %。