左氧氟沙星半水物的制备工艺

摘要

本发明公开了一种左氧氟沙星半水物的制备工艺。现有的一种方法采用极性太弱或极性太强的有机溶剂来结晶纯化左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品质量与收率的提高。本发明采用以下的技术方案：通过左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪发生缩哌反应生成左氧氟沙星粗品，其特征在于将所述的左氧氟沙星粗品溶解于由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物HO-CH2CH2-OR和水组成的混合溶剂中，然后经后处理制得针状左氧氟沙星半水物。本发明所用溶剂的极性适中，不仅使制得的左氧氟沙星半水物收率与乙醇工艺相当；而且在真空度相同时，本发明的左氧氟沙星半水物湿品较乙醇工艺的湿品干燥温度更低、干燥时间更短。

权利要求

1.左氧氟沙星半水物的制备工艺，通过左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪发生缩哌反应生成左氧氟沙星粗品，其特征在于将所述的左氧氟沙星粗品溶解于由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物HO-CH2CH2-OR和水组成的混合溶剂中，其中R＝C1～C4烷基，然后依次经过脱色、过滤、结晶、养晶、抽滤、漂洗、干燥，制得针状左氧氟沙星半水物。

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于所述的乙二醇单烷基醚同系物为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇单异丙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单异丁醚或乙二醇单叔丁醚。

3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于所述的乙二醇单烷基醚同系物为乙二醇单乙醚、乙二醇单异丙醚或乙二醇单叔丁醚。

4.根据权利要求2或3所述的制备工艺，其特征在于左氧氟羧酸或左氧氟沙星粗品投料量与纯化时所用混合溶剂的重量比为25∶90～300。

5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于左氧氟羧酸或左氧氟沙星粗品投料量与纯化时所用混合溶剂的重量比为25∶110～230。

6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于混合溶剂中水的重量百分含量为5～

15％。

7.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于混合溶剂中水的重量百分含量为7～

11％。

8.根据权利要求7所述的制备工艺，其特征在于溶解左氧氟沙星粗品及脱色时混合体系的温度为70～100℃，结晶、养晶时的最低温度为-6～-4℃，左氧氟沙星半水物干燥方法采用真空干燥，干燥温度为50～80℃，干燥时间为5～10小时。

9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于溶解左氧氟沙星粗品及脱色时混合体系的温度为80～90℃，左氧氟沙星半水物干燥方法采用真空干燥，干燥温度为60～70℃，干燥时间为6～8小时。

说明书

左氧氟沙星半水物的制备工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种左氧氟沙星半水物的制备工艺。

背景技术

[0002] 左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司开发的高效、广谱、低毒的抗菌氟喹诺酮类药物，其化学名为(-)-(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3，-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS登记号100986-85-4)。左氧氟沙星包括无水左氧氟沙星和左氧氟沙星水合物，无水左氧氟沙星有多晶现象，其晶型有A型、B型、C型、F型、G型和H型，而左氧氟沙星水合物包括左氧氟沙星半水物和左氧氟沙星一水物，其晶型属于假多晶型。左氧氟沙星常用的稳定晶型为左氧氟沙星半水物，外观为淡黄色针状结晶性粉末，结构式如I所示：

[0003]

[0004] 美国专利US5545737公开了一种左氧氟沙星半水物制备方法，其将左氧氟沙星粗品于50～80℃时溶解在含适量的水的甲醇、乙醇、丙醇或丙酮溶液中，控制水份含量为2～10％，经脱色、过滤、降温析晶，制得目标化合物。

[0005] 美国专利US20060276463A1公开了将左氧氟沙星粗品用卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、烃(正己烷、环己烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)中的一种或它们的混合溶剂在30～100℃时溶解，然后加入三乙胺和一定量的水，降温至30℃时，经析晶得到左氧氟沙星半水物。

[0006] 美国专利US7629458B2将左氧氟沙星粗品用一种极性溶剂(如：二甲基亚砜、异丁醇、正丁醇、丙二醇单甲醚或二甲基乙酰胺)于较高温度时溶解，然后滴加水或含水的异丙醇、正丁醇、乙腈或丁酮，在0～20℃时进行析晶制得左氧氟沙星半水物。

[0007] WO2006030452A1也公开了一种左氧氟沙星半水物结晶工艺。先将制得的左氧氟沙星粗品用甲苯-氯仿混合溶剂预先处理，然后减压浓缩至干，加异丙醇溶解，于60～90℃时滴入一定量的水(水量为异丙醇的12～20％，v/v)，然后降温到15～30℃时析晶。

[0008] 此外，WO2006048889、美国专利US20070244317A1与US20070244318A1先后公开了类似的左氧氟沙星半水物结晶工艺，即先用非水溶性有机溶剂萃取水溶液中的左氧氟沙星，然后在40℃以下将萃取液减压浓缩至干，加入含有1～5％(v/v)水的四氢呋喃，于40～70℃打浆均匀，再降温到-5～15℃进行析晶。

[0009] 通过对以上专利文献的分析与整理，归纳起来有以下特点：

[0010] 第一，美国专利US5545737是由左氧氟沙星首次研制单位日本第一制药公司申请的专利，采用的结晶溶剂尤其是乙醇，绿色环保，循环利用处理简单，制得的左氧氟沙星半水物成本低廉，工艺水平处于国际领先地位。

[0011] 第二，美国专利US7629458B2在所涉及的左氧氟沙星半水物结晶溶剂中，除包括高沸点溶剂二甲基亚砜和二甲基乙酰胺外，还采用了沸点相对较低的异丁醇、正丁醇和丙二醇单甲醚作为结晶溶剂来制得左氧氟沙星半水物。

[0012] 第三，其他涉及左氧氟沙星半水物制备的专利视其共性归类为：一是气味重，如二甲基亚砜(歧化反应产生甲硫醚，继而分解产生恶臭的甲硫醇)、异丙醇、乙腈和丁酮等；二是沸点高，如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺等，回收时能耗大，对真空设备系统要求高；三是采用二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜等，排入废水中不仅微生物难降解，而且对微生物的生长会起到抑制甚至中毒作用，影响废水处理站的正常功能；四是结晶溶剂价格昂贵如采用四氢呋喃；五是采用极性太弱(如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯和乙酸甲酯)和极性太强(如二甲基亚砜和二甲基乙酰胺)的有机溶剂来结晶纯化左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品质量与收率的提高。

发明内容

[0013] 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物和水组成的混合溶剂为结晶溶剂来制备左氧氟沙星半水物的工艺。

[0014] 为此，本发明采用以下的技术方案：左氧氟沙星半水物的制备工艺，通过左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪发生缩哌反应生成左氧氟沙星粗品，其特征在于将所述的左氧氟沙星粗品溶解于由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物HO-CH2CH2-OR和水组成的混合溶剂中，其中R＝C1～C4烷基，然后依次经过脱色、过滤、结晶、养晶、抽滤、漂洗、干燥，制得针状左氧氟沙星半水物。

[0015] 作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：

[0016] 上述的制备工艺，乙二醇单烷基醚同系物为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇单异丙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单异丁醚或乙二醇单叔丁醚，优选为乙二醇单乙醚、乙二醇异丙醚或乙二醇叔丁醚。

[0017] 上述的制备工艺，左氧氟羧酸或左氧氟沙星粗品投料量与纯化时所用混合溶剂的重量比为25∶90～300，优选为25∶110～230。

[0018] 上述的制备工艺，混合溶剂中水的重量百分含量为5～15％，优选为7～11％。

[0019] 上述的制备工艺，溶解左氧氟沙星粗品及脱色时混合体系的温度为70～100℃，优选为80～90℃；结晶、养晶时的最低温度为-10～0℃，优选为-6～-4℃；左氧氟沙星半水物干燥方法采用真空干燥，干燥温度为50～80℃，优选为60～70℃，干燥时间为5～10小时，优选为6～8小时。

[0020] 与现有相关专利比较，本发明具有以下特点：

[0021] 第一，所采用的乙二醇单烷基醚同系物，其沸点均低于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和丙二醇单烷基醚同系物，回收温度、能耗及对真空系统要求低，对左氧氟沙星粗品的降解程度相对更小。

[0022] 第二，没有使用类似二甲基亚砜、异丙醇、乙腈和丁酮等气味较大的有机溶剂，且乙二醇单烷基醚同系物的气味明显小于丙二醇单烷基醚同系物的气味，在环保气味方面具有明显优势。

[0023] 第三，没有使用微生物难降解且会对微生物生长起到抑制甚至中毒作用的卤代烃，有利于维持废水处理站的正常运行和生产秩序的正常化。

[0024] 第四，乙二醇单烷基醚同系物原料价格较低，没有使用类似四氢呋喃等价格较高的有机溶剂。

[0025] 第五，虽然乙二醇单烷基醚同系物沸点高于乙醇，但由于其极性适中，介于醇和醚类之间，与水相互作用力小于乙醇和水之间的作用力，不仅使制得的左氧氟沙星半水物收率与乙醇工艺相当；而且在真空度相同时，本发明的左氧氟沙星半水物湿品较乙醇工艺的湿品干燥温度更低、干燥时间更短。

[0026] 采用本发明不仅能将合成出来的左氧氟沙星粗品转变为几何外形更为均一、晶型更为完整的针状左氧氟沙星半水物，而且目标产物色泽好、溶解性好，制剂进入人体后的生物利用度高。

[0027] 下面结合具体实施方式和附图说明对本发明作进一步的阐述。

附图说明

[0028] 图1为本发明制得的左氧氟沙星半水物的红外光谱。

[0029] 图2为本发明制得的左氧氟沙星半水物的X-射线粉末衍射光谱。

[0030] 图3为本发明制得的左氧氟沙星半水物的DSC-TGA曲线。

具体实施方式

[0031] 实施例1乙二醇单叔丁醚∶水(190∶20，w/w)

[0032] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入190克乙二醇单叔丁醚和20克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、65～70℃真空干燥8小时，得28.5克左氧氟沙星半水化合物(0.0769摩尔)，摩尔收率86.5％。

[0033] 实施例2乙二醇单乙醚∶水(110∶9，w/w)

[0034] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入110克乙二醇单乙醚和9克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、60～65℃真空干燥7小时，得28.3克左氧氟沙星半水化合物(0.0764摩尔)，摩尔收率85.9％。

[0035] 实施例3乙二醇叔乙醚∶乙二醇单乙醚∶水(70∶50∶10，w/w/w)

[0036] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入70克乙二醇叔丁醚、50克乙二醇单乙醚和10克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、60～65℃真空干燥7小时，得28.5克左氧氟沙星半水化合物(0.0769摩尔)，摩尔收率86.5％。

[0037] 实施例4乙二醇单异丁醚∶水(170∶18，w/w)

[0038] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入170克乙二醇单异丁醚和18克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、65～70℃真空干燥7小时，得27.8克左氧氟沙星半水化合物(0.0750摩尔)，摩尔收率84.4％。

[0039] 实施例5乙二醇单丙醚∶水(120∶13，w/w)

[0040] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入120克乙二醇单丙醚和13克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、65～70℃真空干燥7小时，得27.2克左氧氟沙星半水化合物(0.0734摩尔)，摩尔收率82.6％。

[0041] 实施例6乙二醇单甲醚∶水(100∶8，w/w)

[0042] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入100克乙二醇单甲醚和8克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、60～65℃真空干燥6小时，得25.5克左氧氟沙星半水化合物(0.0688摩尔)，摩尔收率77.4％。

[0043] 实施例7乙二醇单异丙醚∶水(140∶15，w/w)

[0044] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入140克乙二醇单异丙醚和15克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、65～70℃真空干燥7小时，得28.4克左氧氟沙星半水化合物(0.0767摩尔)，摩尔收率86.3％。

[0045] 实施例8乙二醇异丙醚∶乙二醇单甲醚∶水(60∶60∶8，w/w/w)

[0046] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入60克乙二醇异丙醚、60克乙二醇单甲醚和8克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用
20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、60～65℃真空干燥6小时，得26.9克左氧氟沙星半水化合物(0.0726摩尔)，摩尔收率81.7％。

[0047] 实施例9乙二醇单丁醚∶水(150∶15，w/w)

[0048] 将25克左氧氟羧酸(0.0889摩尔)、20克N-甲基哌嗪(0.1997摩尔)投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中，然后加入40克二甲基亚砜，于110℃保温反应7小时。反应毕，减压回收溶剂至干，往瓶内残余物中加入150毫升水，于80～85℃搅拌至体系基本澄清，加入0.5克活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，往滤液中加入250毫升三氯甲烷，搅拌萃取1小时，水层用液碱调pH值7.0～8.0，萃取油层用100毫升水搅拌洗涤15分钟，静止1小时，分出三氯甲烷有机层，加热回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入150克乙二醇单丁醚和15克水，搅拌，加热，溶清后加入0.5克活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，缓慢搅拌与降温结晶，于于-6～-4℃静止养晶2小时，过滤，用20克冷冻的结晶液漂洗，抽干后将湿品于-0.08～-0.095MPa、65～70℃真空干燥8小时，得27.6克左氧氟沙星半水化合物(0.0745摩尔)，摩尔收率83.8％。

[0049] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。