用氧化钛纳米管负载药物的血管支架

摘要

本发明涉及一种用氧化钛纳米管负载药物的血管支架及其制备方法，在这种血管支架金属基体表面有一层经紫外光照射过的管状结构的二氧化钛纳米管阵列层，其层内进一步负载有特定药物。所述的用氧化钛纳米管负载药物的血管支架制备方法为：选用纯钛或钛合金加工血管支架，然后采用两步阳极氧化技术在纯钛或钛合金血管支架表面获得具有管状结构的二氧化钛纳米管阵列层，再将二氧化钛纳米管阵列层进行紫外光照射，最后采用离心负载技术在经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层内负载特定药物。

权利要求

1.一种用氧化钛纳米管负载药物的血管支架及其制备方法，其特征在于：所述的用氧化钛纳米管负载药物的血管支架选用纯钛或钛合金加工，然后采用两步阳极氧化技术在纯钛或钛合金血管支架表面获得具有管状结构的二氧化钛纳米管阵列层，再将二氧化钛纳米管阵列层进行紫外光照射，最后采用离心负载技术在经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层内负载特定药物，所述及的用氧化钛纳米管负载药物的血管支架的制备方法按如下步骤进行：

1)首先选用纯钛或钛合金加工好血管支架；

2)血管支架表面预处理：表面磨光后，依次用丙酮、去离子水和无水乙醇超声洗涤

10-120分钟，随后用HF和HNO3及水的混合溶液(体积比为1∶4∶5)化学抛光20-120秒，再经去离子水彻底冲洗后，吹干待用；

3)两步阳极氧化制备二氧化钛纳米管：将表面预处理过的血管支架作为阳极，石墨或铂为阴极，在含水有机电解质溶液中进行第一次阳极氧化，具体阳极氧化参数为：电压

5-240V，反应时间12-200小时，两极距离3-10cm，温度保持为室温。第一次阳极氧化后，取出，在体积百分比为5-30vol％的盐酸溶液中超声清洗0.5-3小时，取出吹干后，将血管支架在前述第一次阳极氧化参数条件下再进行第二次阳极氧化，然后取出，用无水乙醇超声清洗10-30分钟，再在体积百分比为5-30vol％的盐酸溶液中浸泡0.5-3小时后取出，用无水乙醇和去离子水交替清洗6-10遍后，再在60-100℃下干燥样品，在血管支架表面获得二氧化钛纳米管阵列层；

4)将上述表面覆盖二氧化钛纳米管阵列层的血管支架在去离子水中或在大气中用紫外光照射，改善亲水与血液相容性。使用的紫外灯为高压汞灯，照射时间不少于10小时；

5)最后采用离心负载技术在经紫外光照射过的二氧化钛纳米管阵列层内负载特定药物，将表面覆盖有经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层的血管支架置于离心容器底部，再倒入具有特定药物、生物可降解聚合物和溶剂组成的混合溶液，液面淹过血管支架至离心容器的一半或三分之二的高度，室温下离心(1500-80000Rpm)浸泡0.5-10小时，取出并在空气中挥发掉溶剂，然后室温真空下干燥24-72小时，即可得本发明血管支架。

2.如权利要求1所述的用氧化钛纳米管负载药物的血管支架的制备方法，其特征在于含水有机电解质溶液采用乙二醇为溶剂，其它有效成分为：水0-10vol％(体积百分比)、磷酸2-10vol％(体积百分比)、氟化铵0.1-0.9wt％(质量百分比)。

3.如权利要求1所述的用氧化钛纳米管负载药物的血管支架的制备方法，其特征在于，所述及的生物可降解聚合物为可生物降解的肝素化高分子heparinized polymer，或为乙交酯glycolic acid，GA、L-丙交酯L-lactic acid，LLA、ε-己内酯caprolactone，CL三种材料的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物。

4.如权利要求1所述的用氧化钛纳米管负载药物的血管支架的制备方法，其特征在于，所述及的特定药物包括肝素钠、雷帕霉素Rapamycin、紫杉醇Taxol、氯沙坦losartan、更生霉素、环孢素A中的一种或一种以上的混合物。

说明书

用氧化钛纳米管负载药物的血管支架

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用氧化钛纳米管负载药物的血管支架，特别是涉及一种表面具有经紫外光照射的二氧化钛纳米管负载特定药物的血管支架及其制备方法，属于血管支架材料技术领域。

背景技术

[0002] 目前，血管支架已成功应用于介入治疗心血管及外周血管阻塞病变，并占此类疾病治疗的80％以上，但该技术存在支架术后血管再狭窄的问题，其再狭窄发生率在15-30％左右，在血管内径小于3mm的情况下，再狭窄的发生率更高。血管再狭窄的发生与治疗手术后早期的弹性回缩、血栓形成，中期的平滑肌迁移、增生，晚期的血管重塑等多方面因素有关。用含有射线物质的血管支架可以在血管内放射性治疗以预防血管再狭窄，但射线的污染、防护以及复杂的操作手续限制了它的推广。通过表面改性处理，提高血管支架的生物相容性和抗血栓能力是血管支架又一个新发展，并可以抑制金属支架中镍、铬等元素析出而造成的炎症反应，但效果不明显，临床使用中的血管再狭窄几乎没有降低。研究表明多种药物可对血管内膜和平滑肌细胞产生明显的抑制作用，但全身用药效果不佳。

[0003] 使血管支架本身载药，可达到局部用药的效果，这给有效防止血管再狭窄带来曙光。可供血管支架选择携带的药物可以是抑制炎症反应的药物，如地塞米松等；可以是抑制血管平滑肌细胞迁移的药物，如巴蒂玛斯泰特(Batimastat)等；也可以是抑制细胞增殖以防止血管内膜增生的药物，如雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇(Taxol)等。所选择的药物必须通过一定的药物载体与血管支架相结合，载体的作用至少有两点：一是装载药物，二是控制药物的释放速率。除了药物膜形式、表面积、厚度等影响因素外，载体材料的性质通常是决定药物释放行为的关键。理想的药物载体应该具有药物恒速释放行为，这样可使血药浓度持续维持在最佳的疗效。用不可降解材料作为载体存在的问题在于，支架植入后会出现药物在初期的大量爆释，易使血药浓度超过中毒极限，后期药物的释放量又达不到防止再狭窄的有效浓度；此外，如果药物与不可降解载体的相容性差，药物在载体中的扩散速度太慢，在植入初期阶段无药物释放，血管再狭窄不可避免。采用可降解材料为药物载体，药物在载体生物降解的同时可恒速释放，使血药浓度在一段时间内维持在一个稳定的水平，这是最为理想的。而可降解载体本身也会降解为小分子或单体，最终被机体吸收或代谢，无需再取出。

[0004] 药物、可降解聚合物载体与血管支架结合的方式通常是将药物、可降解载体材料和溶剂混合成溶液，然后采用溶液喷涂或溶液浸渍法在血管支架表面获得带药物的可降解药物层。中国专利ZL00137207.6“一种具有防再狭窄涂层的血管支架”、中国专利ZL02100011.5“一种防血管再狭窄的冠脉内支架药物涂层”、中国专利ZL01142641.1“药物洗脱性心血管支架及其制备方法”都分别采用上述方法获得了带可降解药物涂层的血管支架。问题在于，这样的可降解药物涂层是直接涂覆在经抛光过的光滑的金属或高分子聚合物支架表面，与支架的结合力本身就不够理想，特别是血管支架在植入后，表面药物载体开始降解，载体的结构会变得疏松、含水量提高，载体很快开始解体，进一步降低载体与支架本身的结合力，再加上管网状血管支架光滑的表面对疏松的载体没有任何的保护，载体很容易发生脱落，缩短药物膜的有效作用寿命。

[0005] 二氧化钛纳米管阵列呈定向多孔，比表面积较高，有利于特定药物的负载以及对特定药物的控释。二氧化钛纳米管本身具有良好的血液相容性，在紫外光照射下，纳米二氧化钛表面产生许多活性的羟基基团，有利于改善亲水性，进一步改善血液相容性。于是，引发本发明。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提出一种用氧化钛纳米管负载药物的血管支架及其制备方法，通过两步阳极氧化法在钛金属基体表面构筑二氧化钛纳米管状结构，在紫外光照射下改善纳米管状结构的亲水性和血液相容性，最后通过离心负载技术在纳米管层内负载特定药物。制备出的二氧化钛纳米管负载特定药物层与基体结合强度好，制备工艺简单，可操作性强。

[0007] 本发明通过以下技术方案加以实现：

[0008] 在这种血管支架材料钛金属基体表面有一层经紫外光照射的具有管状结构的二氧化钛纳米管阵列层，其层内进一步负载有特定药物。

[0009] 具体制备的步骤如下：

[0010] 1)首先选用纯钛或钛合金加工好血管支架；

[0011] 2)血管支架表面预处理：表面磨光后，依次用丙酮、去离子水和无水乙醇超声洗涤10-120分钟，随后用HF和HNO3及水的混合溶液(体积比为1∶4∶5)化学抛光20-120秒，再经去离子水彻底冲洗后，吹干待用；

[0012] 3)两步阳极氧化制备二氧化钛纳米管：将表面预处理过的血管支架作为阳极，石墨或铂为阴极，在含水有机电解质溶液中进行第一次阳极氧化，具体阳极氧化参数为：电压5-240V，反应时间12-200小时，两极距离3-10cm，温度保持为室温。第一次阳极氧化后，取出，在体积百分比为5-30vol％的盐酸溶液中超声清洗0.5-3小时，取出吹干后，将血管支架在前述第一次阳极氧化参数条件下再进行第二次阳极氧化，然后取出，用无水乙醇超声清洗10-30分钟，再在体积百分比为5-30vol％的盐酸溶液中浸泡0.5-3小时后取出，用无水乙醇和去离子水交替清洗6-10遍后，再在60-100℃下干燥样品，在血管支架表面获得二氧化钛纳米管阵列层；

[0013] 4)将上述表面覆盖二氧化钛纳米管阵列层的血管支架在去离子水中或在大气中用紫外光照射，改善亲水与细胞相容性。使用的紫外灯为高压汞灯，照射时间不少于10小时；

[0014] 5)最后采用离心负载技术在经紫外光照射过的二氧化钛纳米管阵列层内负载特定药物，将表面覆盖有经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层的血管支架置于离心容器底部，再倒入具有特定药物、生物可降解聚合物和溶剂组成的混合溶液，液面淹过血管支架至离心容器的一半或三分之二的高度，室温下离心(1500-80000Rpm)浸泡0.5-10小时，取出并在空气中挥发掉溶剂，然后室温真空下干燥24-72小时，即可得本发明血管支架。

[0015] 所述的含水有机电解质溶液采用乙二醇为溶剂，其它有效成分为：水0-10vol％(体积百分比)、磷酸2-10vol％(体积百分比)、氟化铵0.1-0.9wt％(质量百分比)。

[0016] 所述的生物可降解聚合物为可生物降解的肝素化高分子heparinizedpolymer，或为乙交酯glycolic acid，GA、L-丙交酯L-lactic acid，LLA、ε-己内酯caprolactone，CL三种材料的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物。

[0017] 所述及的特定药物包括肝素钠、雷帕霉素Rapamycin、紫杉醇Taxol、氯沙坦losartan、更生霉素、环孢素A中的一种或一种以上的混合物。

[0018] 本发明方法制备的二氧化钛纳米管定向规则排列，二氧化钛纳米管在垂直于基体方向产生，管径达50-800nm，管长为1-150μm，比表面积大。

[0019] 本发明制备的用氧化钛纳米管负载药物的血管支架具有以下优点和有益效果：

[0020] ①二氧化钛纳米管本身具有良好的血液相容性，在紫外光照射下，纳米二氧化钛表面产生许多活性的羟基基团，有利于改善亲水性，进一步改善血液相容性。

[0021] ②与普通的二氧化钛层相比，二氧化钛纳米管阵列呈定向多孔，比表面积较高，有利于特定药物的负载以及对特定药物的控释。

[0022] ③阳极氧化形成的二氧化钛纳米管阵列层是基体原位生成的，与基体的结合力很好。

附图说明

[0023] 图1是本发明具体制备过程图。

[0024] 图2是本发明血管支架表面具有管状结构的二氧化钛纳米管阵列层形态的扫描电镜(SEM)照片。

[0025] 具体实例方式

[0026] 实施例1

[0027] (1)首先选用纯钛加工好血管支架；

[0028] (2)血管支架表面预处理：表面磨光后，依次用丙酮、去离子水和无水乙醇超声洗涤10-30分钟，随后用HF和HNO3及水的混合溶液(体积比为1∶4∶5)化学抛光20-40秒，再经去离子水彻底冲洗后，电吹风吹干待用；

[0029] (3)配制含水有机电解质溶液：采用乙二醇为溶剂，其它有效成分为：水2vol％(体积百分比)、磷酸4vol％(体积百分比)、氟化铵0.3wt％(质量百分比)；

[0030] (4)两步阳极氧化制备二氧化钛纳米管：将表面预处理过的血管支架作为阳极，石墨或铂片为阴极，在含水有机电解质溶液中进行第一次阳极氧化，具体阳极氧化参数为：电压为60V，阳极氧化时间为18小时，两极距离为3-10cm，温度保持为室温。第一次阳极氧化后，取出，在体积百分比为10vol％的盐酸溶液中超声清洗0.5-3小时，取出吹干后，将血管支架在前述第一次阳极氧化参数条件下再进行第二次阳极氧化，然后取出，用无水乙醇超声清洗10-30分钟，再在体积百分比为10vol％的盐酸溶液中浸泡0.5-3小时后取出，用无水乙醇和去离子水交替清洗6-10遍后，再在60-100℃下干燥样品，在血管支架表面获得二氧化钛纳米管阵列层；

[0031] (5)将上述表面覆盖二氧化钛纳米管阵列层的血管支架在去离子水中或在大气中用紫外光照射，改善亲水与细胞相容性。使用的紫外灯为高压汞灯，照射15小时；

[0032] (6)将4克可降解肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)和10克抗再狭窄药物紫杉醇溶于20ml的丙酮中组成的混合溶液。将表面覆盖有经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层的血管支架置于离心容器底部，再倒入混合溶液，液面淹过血管支架至离心容器的一半或三分之二的高度，室温下离心(5000Rpm)浸泡0.5-10小时，取出，并在空气中挥发掉溶剂，最后室温真空下干燥24-72小时，备用。

[0033] 实施例2

[0034] (1)首先选用钛加工好血管支架；

[0035] (2)血管支架表面预处理：表面磨光后，依次用丙酮、去离子水和无水乙醇超声洗涤30-60分钟，随后用HF和HNO3及水的混合溶液(体积比为1∶4∶5)化学抛光40-60秒，再经去离子水彻底冲洗后，电吹风吹干待用；

[0036] (3)配制含水有机电解质溶液：采用乙二醇为溶剂，其它有效成分为：水2vol％(体积百分比)、磷酸4vol％(体积百分比)、氟化铵0.5wt％(质量百分比)；

[0037] (4)两步阳极氧化制备二氧化钛纳米管：将表面预处理过的血管支架作为阳极，石墨为阴极，在含水有机电解质溶液中进行第一次阳极氧化，具体阳极氧化参数为：电压为80V，时间为18小时，两极距离为3-10cm，温度保持为室温。第一次阳极氧化后，取出，在体积百分比为10vol％的盐酸溶液中超声清洗0.5-3小时，取出吹干后，将血管支架在前述第一次阳极氧化参数条件下再进行第二次阳极氧化，然后取出，用无水乙醇超声清洗10-30分钟，再在体积百分比为10vol％的盐酸溶液中浸泡0.5-3小时后取出，用无水乙醇和去离子水交替清洗6-10遍后，再在60-100℃下干燥样品，在血管支架表面获得二氧化钛纳米管阵列层，其SEM照片见图2；

[0038] (5)将上述表面覆盖二氧化钛纳米管阵列层的血管支架在去离子水中或在大气中用紫外光照射，改善亲水与细胞相容性。使用的紫外灯为高压汞灯，照射30小时；

[0039] (6)将10克可降解聚L-丙交酯和5克抗再狭窄药物雷帕霉素溶于20ml的氯仿中组成的混合溶液。将表面覆盖有经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层的血管支架置于离心容器底部，再倒入混合溶液，液面淹过血管支架至离心容器的一半或三分之二的高度，室温下离心(5000Rpm)浸泡0.5-10小时，取出，并在空气中挥发掉溶剂，最后室温真空下干燥24-72小时，备用。

[0040] 实施例3

[0041] (1)首先选用钛合金加工好血管支架；

[0042] (2)血管支架表面预处理：表面磨光后，依次用丙酮、去离子水和无水乙醇超声洗涤60-90分钟，随后用HF和HNO3及水的混合溶液(体积比为1∶4∶5)化学抛光60-80秒，再经去离子水彻底冲洗后，电吹风吹干待用；

[0043] (3)配制含水有机电解质溶液：采用乙二醇为溶剂，其它有效成分为：水4vol％(体积百分比)、磷酸6vol％(体积百分比)、氟化铵0.5wt％(质量百分比)；

[0044] (4)两步阳极氧化制备二氧化钛纳米管：将表面预处理过的血管支架作为阳极，石墨或铂片为阴极，在含水有机电解质溶液中进行第一次阳极氧化，具体阳极氧化参数为：电压为40V，时间为24小时，两极距离为3-10cm，温度保持为室温。第一次阳极氧化后，取出，在体积百分比为20vol％的盐酸溶液中超声清洗0.5-3小时，取出吹干后，将血管支架在前述第一次阳极氧化参数条件下再进行第二次阳极氧化，然后取出，用无水乙醇超声清洗10-30分钟，再在体积百分比为20vol％的盐酸溶液中浸泡0.5-3小时后取出，用无水乙醇和去离子水交替清洗6-10遍后，再在60-100℃下干燥样品，在血管支架表面获得二氧化钛纳米管阵列层；

[0045] (5)将上述表面覆盖二氧化钛纳米管阵列层的血管支架在去离子水中或在大气中用紫外光照射，改善亲水与细胞相容性。使用的紫外灯为高压汞灯，照射时间不少于10小时；

[0046] (6)将4克可降解肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)和10克抗再狭窄药物紫杉醇溶于20ml的丙酮中组成的混合溶液。将表面覆盖有经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层的血管支架置于离心容器底部，再倒入混合溶液，液面淹过血管支架至离心容器的一半或三分之二的高度，室温下离心(5000Rpm)浸泡0.5-10小时，取出，并在空气中挥发掉溶剂，最后室温真空下干燥24-72小时，备用。

[0047] 实施例4

[0048] (1)首先选用钛合金加工好血管支架；

[0049] (2)血管支架表面预处理：表面磨光后，依次用丙酮、去离子水和无水乙醇超声洗涤90-120分钟，随后用HF和HNO3及水的混合溶液(体积比为1∶4∶5)化学抛光80-120秒，再经去离子水彻底冲洗后，电吹风吹干待用；

[0050] (3)配制含水有机电解质溶液：采用乙二醇为溶剂，其它有效成分为：水2vol％(体积百分比)、磷酸5vol％(体积百分比)、氟化铵0.5wt％(质量百分比)；

[0051] (4)两步阳极氧化制备二氧化钛纳米管：将表面预处理过的血管支架作为阳极，石墨或铂片为阴极，在含水有机电解质溶液中进行第一次阳极氧化，具体阳极氧化参数为：电压为80V，时间为12小时，两极距离为3-10cm，温度保持为室温。第一次阳极氧化后，取出，在体积百分比为20vol％的盐酸溶液中超声清洗0.5-3小时，取出吹干后，将血管支架在前述第一次阳极氧化参数条件下再进行第二次阳极氧化，然后取出，用无水乙醇超声清洗10-30分钟，再在体积百分比为20vol％的盐酸溶液中浸泡0.5-3小时后取出，用无水乙醇和去离子水交替清洗6-10遍后，再在60-100℃下干燥样品，在血管支架表面获得二氧化钛纳米管阵列层；

[0052] (5)将上述表面覆盖二氧化钛纳米管阵列层的血管支架在去离子水中或在大气中用紫外光照射，改善亲水与细胞相容性。使用的紫外灯为高压汞灯，照射时间不少于10小时；

[0053] (6)将4克可降解肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)和10克抗再狭窄药物紫杉醇溶于20ml的丙酮中组成的混合溶液。将表面覆盖有经紫外光照射的二氧化钛纳米管阵列层的血管支架置于离心容器底部，再倒入混合溶液，液面淹过血管支架至离心容器的一半或三分之二的高度，室温下离心(5000Rpm)浸泡0.5-10小时，取出，并在空气中挥发掉溶剂，最后室温真空下干燥24-72小时，备用。