本发明提供一种生物利用度高，稳定性好，收率高，纯度高的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐，本发明所述无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐经X-射线衍射、KBr压片法测定红外吸收光谱、差热分析(DSC)等检测，确定为恩替卡韦对甲苯磺酸盐的一种无定型状态，本发明还涉及该无定型盐的制备方法和药物应用。
1.一种无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐，其特征在于，粉末X-射线衍射：没有特征的吸收峰，为无定形粉末，其测定条件为：40KV，50mA，射线波长CuKa DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，扫描范围0～40°，扫描速率5°/min；以KBr压片法测定红外吸收光谱，其吸收峰特征为：-1
其差热分析：在198.6℃出现熔融峰，不含结晶水。
2.权利要求1所述的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：取等摩尔的恩替卡韦和对甲苯磺酸，用甲醇溶解后，反应，浓缩，加入乙酸乙酯析晶，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：将恩替卡韦一水合物置于反应瓶中，加入甲醇，搅拌，将反应液加热，分批加入对甲苯磺酸与甲醇制成的溶液，加毕，反应，减压浓缩，冷却，加入乙酸乙酯，析出固体，再用4.0ml乙酸乙酯洗涤，残留物真空干燥。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：将2.95g恩替卡韦一水合物置于反应瓶中，加入甲醇30.0ml，搅拌，将反应液加热至40℃，分批加入由2.0g对甲苯磺酸与5.0ml甲醇制成的溶液，加毕，65℃反应3h，减压浓缩至12.5ml，冷却至0℃，加入乙酸乙酯130.0ml，析出粘稠状固体，倾泻去溶剂，再用4.0ml乙酸乙酯洗涤，残留物真空干燥得白色泡沫状固体对无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐。
5.一种包含权利要求1所述的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的药物制剂。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中含有药物可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的制剂，所述药用剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
9.根据权利要求1所述无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
10.根据权利要求5所述的制剂在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
无定型的恩替卡韦甲苯磺酸盐，及其制备方法和药物应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，特别涉及一种抗病毒药物恩替卡韦甲苯磺酸盐，无定型结晶及其制备方法和药物应用。技术背景
[0002] 恩替卡韦(Entecavir)是一种2，-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，通常是一水合物，分子结构式如下：
[0003] 分子式C12H15N5O3。
[0004] 恩替卡韦是一种手性化合物，[1S-(1α，3α，4β)]旋光异构体具有极强的抗乙型肝炎病(HBV)毒作用。
[0005] 恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，临床研究已经显示了对乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韦抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的剂量就足以达到期望的冶疗效果，一般成人每日口服0.5mg或1mg恩替卡韦即可达到很好的治疗作用。
[0006] 目前，公开号为：CN101245068A的中国专利已经公开了一种恩替卡韦的晶形，其结晶形态恩替卡韦是去溶剂化产物或含结晶水产物。
[0007] 本领域技术人员知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
[0008] 本发明通过对恩替卡韦甲苯磺酸盐的研究，发现一种无定型的恩替卡韦甲苯磺酸盐形态具有特别优良的稳定性和生物利用度。
发明内容
[0009] 本发明的目的在于提供一种生物利用度高，稳定性好，收率高，纯度高的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐。
[0010] 本发明所述无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐在不改变恩替卡韦的化合物药理性质的前提下，改善恩替卡韦的水溶性。
[0011] 本发明所述的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐，具有以下特征：
[0012] 一、粉末X-射线衍射：
[0013] 本发明无定型的对甲苯磺酸恩替卡韦，没有特征的吸收峰，为无定形粉末。
[0014] 其测定条件为：40KV，50mA，射线波长CuKa DS＝SS＝1°，RS＝0.3mm，扫描范围0～40°，扫描速率5°/min；
[0015] 二、红外吸收光谱：
[0016] 本发明无定型的对甲苯磺酸恩替卡韦，其红外特征吸收峰如下表：
[0017] 表1
[0018]-1
吸收峰(cm ) 官能团
3388，3333 羟基、仲酰胺的-OH、-NH
3100～2800 -N+H3的-NH
1169，1033 -SO3H的SO2
1708 羰基
1533 -NH
1122 C-N
1009 羟基
3191 碳碳双键的＝C-H
1641 C＝C
3191 嘌呤环的＝C-H
1603，1474 嘌呤环
2925 C-H
1411，1374 C-H
3137 苯环的C-H
1603，1556，1474 苯环
[0019] 测定条件为：以KBr压片法测定红外吸收光谱，
[0020] 根据红外吸收光谱数据，各特征峰可作如下归属：
[0021] (1)3388cm-1，3333cm-1：为羟基、仲酰胺的-OH、-NH伸缩振动；
[0022] 3100～2800cm-1为铵盐的N-H伸缩振动；
[0023] 1169cm-1，1033cm-1-为-SO3H的SO2伸缩振动；
[0024] 1708cm-1为仲酰胺的羰基伸缩振动；
[0025] 1533cm-1为仲酰胺的-NH面内弯曲振动；
[0026] 1122cm-1为伯氨基的C-N伸缩振动；
[0027] 1009cm-1为羟基的C-O伸缩振动，证明分子结构中存在羟基、伯铵盐、仲酰胺、-SO3H结构。
[0028] (2)3191cm-1：为碳碳双键的＝C-H伸缩振动；
[0029] 1641cm-1为碳碳双键的C＝C伸缩振动，说明分子中存在碳碳双键结构。
[0030] (3)3191cm-1：为嘌呤环的＝C-H伸缩振动；
[0031] 1603cm-1，1474cm-1：为嘌呤环的骨架碳碳双键、碳氮双键伸缩振动，因此，证明分子中存在嘌呤环结构。
[0032] (4)2925cm-1：为亚甲基、次甲基的C-H伸缩振动；
[0033] 1411cm-1，1374cm-1：为亚甲基、次甲基的C-H弯曲振动，说明分子中存在亚甲基、次甲基结构。
[0034] (5)3137cm-1：为苯环的＝C-H伸缩振动；
[0035] 1603cm-1，1556cm-1，1474cm-1：为苯环的骨架碳碳双键伸缩振动，因此，证明分子中存在苯环结构。
[0036] 三、差热分析(DSC)：
[0037] 本发明所述的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐，在198.6℃(onset)出现熔融峰，不含结晶水。
[0038] 本发明的另一目的在于提供一种制备简单易于操作，适合大规模生产的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的制备方法。
[0039] 具体步骤如下：
[0040] 取等摩尔的恩替卡韦和对甲苯磺酸，用甲醇溶解后，反应，浓缩，加入乙酸乙酯析晶，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥即得；
[0041] 优选的方法如下：
[0042] 将恩替卡韦一水合物置于反应瓶中，加入甲醇，搅拌，将反应液加热，分批加入对甲苯磺酸与甲醇制成的溶液，加毕，反应，减压浓缩，冷却，加入乙酸乙酯，析出固体，再用4.0ml乙酸乙酯洗涤，残留物真空干燥。
[0043] 本发明还进一步的提供了含有本发明的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的药物制剂。
[0044] 无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐与药用载体制成药物制剂，所述制剂可以是任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
[0045] 所述药用载体包括选自下述载体中的一种或多种：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
[0046] 上述制剂的制备方法是本领域内技术人员熟知的常规方法。
[0047] 本发明还提供本发明的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。以及本发明的药物制剂在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
[0048] 本发明的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本发明的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
[0049] 以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：
[0050] 用本发明实施例1的方法制备的无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐、和现有技术制备的恩替卡韦形态进行稳定性考察，结果表明，本发明晶型的稳定性比现有技术更稳定。
[0051] 表2稳定性考察
[0052]
[0053] 表3生物利用度考察
[0054]
[0055] 常温常压下，无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的水溶性大于160mg/ml，而恩替卡韦的水溶性为2.4mg/ml，可见无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的水溶性远远大于恩替卡韦的水溶性。
附图说明
[0056] 附图1：无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的X-射线衍射图；
[0057] 附图2：无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的红外吸收光谱图；
[0058] 附图3：无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐的差热分析图。具体实施方式：
[0059] 通过以下实施例对本发明作一步说明，但不作为本发明的限制。
[0060] 实施例1：
[0061] 将2.95g恩替卡韦一水合物置于反应瓶中，加入甲醇30.0ml，搅拌，将反应液加热至40℃，分批加入由2.0g对甲苯磺酸与5.0ml甲醇制成的溶液，加毕，65℃反应3h，减压浓缩至12.5ml，冷却至0℃，加入乙酸乙酯130.0ml，析出粘稠状固体，倾泻去溶剂，再用4.0ml乙酸乙酯洗涤，残留物真空干燥得白色泡沫状固体对无定型的恩替卡韦对甲苯磺酸盐4.45g。
