苄基苯衍生物及使用方法

摘要

本发明提供对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物。本发明还提供药物组合物、制备所述化合物的方法、合成中间体，及所述化合物独立地或与其它治疗剂组合使用于治疗受SGLT抑制所影响的疾病及病状的方法。

权利要求

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

V为选自由氧；硫；SO；SO2；及单一键组成的组的成员；

W为选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、C5-C10亚环烯基及(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)组成的组的成员，其中该C3-C10亚环烷基部分与V键合且该C1-C6亚烷基部分与X键合；及其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基及亚环烯基基团或部分任选部分或完全被氟化，及任选被独立地选自由氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基及C5-C10环烯氧基组成的组的取代基单取代或二取代，在亚环烷基及亚环烯基b基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，及一个或两个次甲基任选被N置换；

X为选自由氧；硫；SO；及SO2组成的组的成员；

Y为选自由以下组成的组的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C5-C10环烯基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷基)C2-C4烯基、C3-C6亚环烷基甲基、(C5-C10环烯基)C2-C4烯基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C10环烯基氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、二(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)羰基(C1-C3)烷基、(芳基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基、(芳基磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基、(C2-C6炔基)磺酰基、芳基磺酰基及杂芳基磺酰基；

其中烷基、烯基、炔基、环烷基及环烯基基团或部分任选部分或完全被氟化，及任选被独立地选自由氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯b c基、C5-C10环烯氧基及NRR 组成的组的取代基单取代或二取代，在环烷基及环烯基基团或b部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，及一个或两个次甲基任选被N置换，其中由任选置换所形成的杂环不同于杂芳基；及其中当V为选自由氧、硫及单一键组成的组的成员且W为C1-C6亚烷基时，则Y不同于氢或C1-C6烷基；及当V为氧，W为C3-C10亚环烷基且X为氧时，则Y不同于氢、C1-C6烷基或三氟甲基；及当V为单一键且W为选自由C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基及C5-C10亚环烯基组成的组的成员时，则Y不同于氢、C1-C6烷基或(C3-C10环烷基)C1-C4烷基；及当V为选自由氧、硫、SO及SO2组成的组的成员，W为选自由C2-C6亚烯基及C2-C6亚炔基组成的组的成员，且Y为选自由C3-C10环烷基及C5-C10环烯基组成的组的成员时，则X也可表示单一键；

a

或任选地，X为NR，Y为选自由以下组成的组的成员：C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、(C2-C6烯基)氨基羰基、(C2-C6炔基)氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基、(芳基磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基亚磺酰基)C1-C3烷基、(芳基亚磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基亚磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基及(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基；

其中烷基、烯基及炔基部分任选部分或完全被氟化；及

a

当R 为选自由H及(C1-C4烷基)羰基组成的组的成员时，则Y不同于(C1-C6烷基)羰基或芳基羰基；

Z为选自由以下组成的组的成员：氧；硫；SO；SO2；1，1-亚环丙基；羰基；及任选被一个至两个独立地选自卤基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基的取代基取代的亚甲基；

1 2 3

R、R 及R 各自为独立地选自由氢、卤基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷氧基、氰基及硝基组成的组的成员，其中烷基及环烷基基团或部分任选被氟单取代或多取代；或

1 2 1 2

当R 及R 与两个相邻C原子结合时，R 及R 任选连接在一起形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其任选部分或完全被氟化，及任选被选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中一个或两个亚甲基任选彼此独立地b被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，及其中一个或两个次甲基任选被N置换；

4 5

R 及R 各自为独立地选自由氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C3烷氧基及C3-C10环烷氧基组成的组的成员，其中烷基及环烷基基团或部分任选被氟单取代或多取代；或

4 5 4 5

当R 及R 与两个相邻C原子结合时，R 及R 任选连接在一起形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其任选部分或完全被氟化，及任选被选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基单取代或二取代，及其中一个或两个亚甲基任选彼此独立b地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，及其中一个或两个次甲基任选被N置换；

6 7 8 9

R、R、R 及R 各自为独立地选自由以下组成的组的成员：羟基、(C1-C18烷基)羰基氧基、(C1-C18烷基)氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、(C3-C10环烷基)羰基氧基、氢、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10)环烷基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)环烯基-(C1-C3)烷基、芳基-(C1-C3)烷基、杂芳基-(C1-C3)烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7环烷氧基、C5-C7环烯氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷氧基、(C5-C7)环烯基-(C1-C3)烷氧基、芳基-(C1-C3)烷氧基、杂芳基-(C1-C3)烷氧基、氨基羰基、羟基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、二(C1-C3烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、羟基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷氧基)羰基-(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷氧基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)环烯氧基-(C1-C3)烷基、芳基氧基-(C1-C3)烷基、杂芳基氧基-(C1-C3)烷基、C1-C4烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基-(C1-C3)烷基-磺酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基及氰基；

其中烷基、烯基、炔基、环烷基及环烯基基团或部分任选部分或完全被氟化，及任选被独立地选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的取代基单取代或二取代，在环烷基及环烯b基基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被NR、O、S、CO、SO或SO2置换；

8 9

当Y为氢或C1-C6烷基时，R 与R 均为羟基；

a

各R 为独立地选自由H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基及(C1-C4烷基)羰基组成的组的成员，其中烷基及环烷基基团或部分任选部分或完全被氟化；

b

各R 为独立地选自由H、C1-C4烷基及(C1-C4烷基)羰基组成的组的成员，其中烷基基团或部分任选部分或完全被氟化；

c d e d d d e

各R 为独立地选自由H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、CHRR、SO2R、C(O)OR 及C(O)NRR组成的组的成员，其中烷基及环烷基任选部分或完全被氟化；及d e

R 及R 各自独立地表示H或C1-C6烷基，其中烷基任选部分或完全被氟化。

2.如权利要求1的化合物，其中当V为选自由氧、硫及单一键组成的组的成员且W为C1-C6亚烷基时，则Y不同于氢、C1-C6烷基或(C3-C10环烷基)C1-C4烷基，其中Y的该环烷基部分为碳环。

3.如权利要求1的化合物，其中V选自氧、硫及单一键。

4.如权利要求3的化合物，其中V选自氧及单一键。

5.如权利要求1的化合物，其中W选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基及(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)。

6.如权利要求5的化合物，其中W选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基及C2-C6亚炔基。

a

7.如权利要求1的化合物，其中X选自氧、硫、单一键及NR。

8.如权利要求7的化合物，其中X选自氧及单一键。

9.如权利要求1的化合物，其中Y选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基或(C2-C6炔基)磺酰基，其中烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选部分或完全被氟化，及任选被独立地选自氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基的取代基单取代或二取b代，在环烷基基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，及一个或两个次甲基任选被N置换。

10.如权利要求9的化合物，其中Y选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基及(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基。

11.如权利要求1的化合物，其中Z选自氧、硫、或任选被一个至两个独立地选自卤基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基的取代基取代的亚甲基。

12.如权利要求11的化合物，其中Z为亚甲基。

1 2 3

13.如权利要求1的化合物，其中R、R 及R 各自独立地选自氢、卤基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基及氰基。

1 2 3

14.如权利要求13的化合物，其中R、R 及R 各自独立地选自氢、卤基及C1-C6烷基。

1 2 3

15.如权利要求14的化合物，其中R 选自氢、卤基及C1-C6烷基，R 及R 各自为氢。

4 5

16.如权利要求1的化合物，其中R 及R 各自独立地选自氢、卤基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基及氰基。

4 5

17.如权利要求16的化合物，其中R 及R 各自独立地选自氢、卤基及C1-C6烷基。

4 5

18.如权利要求17的化合物，其中R 及R 各自为氢。

6 7 8 9

19.如权利要求1的化合物，其中R、R、R 及R 各自独立地选自羟基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基氧基及(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷氧基，其中烷基及环烷基基团或部分任选部分或完全被氟化。

6 7 8 9

20.如权利要求19的化合物，其中R、R、R 及R 各自为羟基。

21.如权利要求1的化合物，其由式IA表示：

其中：

1

R 为选自由氢、卤基及C1-C6烷基组成的组的成员；

V为选自由氧及单一键组成的组的成员；

W为选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基及(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)组成的组的成员；

a

X为选自由氧、单一键及NR 组成的组的成员；及

Y为选自由以下组成的组的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基及(C2-C6炔基)磺酰基，其中W、Y及X的烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选部分或完全被氟化，及任选被选自氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基的相同或不同的取代基单取代或二b取代，在环烷基基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR置换，及一个或两个次甲基任选被N置换。

22.如权利要求1的化合物，其选自：

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)苄 基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(1-(丙-2-炔基氧基)丙烷-2-基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-羟基丁-2-炔基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-甲氧基丁-2-炔基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(环戊基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-环丙基丙-2-炔基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(环己-2-烯基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-((E)-3-环丙基烯丙基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丁氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(1-甲基环丙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(环丙氧基甲基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；

(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基丙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；及(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-环丙氧基丙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。

23.如权利要求1至22中任一项的化合物的前药酯。

24.药物组合物，其包含药学上可接受的载体及如权利要求1至22中任一项的化合物。

25.治疗由SGLT介导的疾病或病状的方法，该方法包括将治疗有效量的如权利要求1至22中任一项的化合物给予至有需要的个体。

26.治疗糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的如权利要求1的化合物给予至有需要的个体。

27.如权利要求26的方法，其中该糖尿病为1型糖尿病。

28.如权利要求26的方法，其中该糖尿病为2型糖尿病。

29.如权利要求26的方法，其中该化合物与第二治疗剂组合给予。

30.如权利要求29的方法，其中该第二治疗剂选自抗糖尿病药、降脂药/调脂药、糖尿病并发症治疗药、抗肥胖药、抗高血压药、抗高尿酸血症药，及治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的药剂。

说明书

苄基苯衍生物及使用方法

[0001] 本申请案要求2007年8月23日申请的美国临时申请案第60/957,625号的权利，该案所公开的内容以引用的方式并入本文中。

[0002] 发明背景

[0003] 根据世界卫生组织(World Health Organization)，全世界约150,000,000人患有糖尿病。糖尿病的两种主要形式为1型糖尿病，其中胰腺不能产生胰岛素；及2型糖尿病，其中身体不能适当响应所产生的胰岛素(胰岛素抵抗)。占所有糖尿病病例的约90％，2型糖尿病显然最常见。在两种类型的糖尿病中，胰岛素作用或对胰岛素的适当响应的缺乏导致血清葡萄糖的含量升高(高血糖症)。与糖尿病相关的严重并发症包括视网膜病(导致视力障碍或失明)、心血管疾病、肾病、神经病、溃疡及糖尿病性足病。

[0004] 患有1型糖尿病的个体普遍需要胰岛素疗法。尽管在许多状况下，2型糖尿病可以用膳食及锻炼来控制，但还频繁需要药物干预。除约三分之一患有2型糖尿病的患者所需的胰岛素以外，当前抗糖尿病疗法包括双胍类(其减少肝中的葡萄糖产生且增加对胰岛素的敏感性)、磺酰脲类及美格替奈(meglitinide)(其刺激胰岛素产生)、α-葡糖苷酶抑制剂(其减缓淀粉吸收及葡萄糖产生)及噻唑烷二酮类(其增加胰岛素敏感性)。此等药品通常组合使用，且尽管如此仍可能不提供足够的血糖控制或可能产生不当副作用。所述副作用包括乳酸性酸中毒(双胍类)、低血糖症(磺酰脲类)，及水肿及增重(噻唑烷二酮类)。因此，极其需要提供改良的血糖控制且无所述不良作用的新的抗糖尿病药。

[0005] 一种用于糖尿病及相关病症中的治疗性干预的有前景靶为肾的葡萄糖转运系统。细胞葡萄糖转运是由易化扩散(″被动型″)葡萄糖转运蛋白(GLUT)或钠依赖性(″主动型″)葡萄糖共转运蛋白(SGLT)进行。SGLT1主要在肠刷状缘中发现，而SGLT2定位于肾近端小管中且据报导为由肾再吸收大部分葡萄糖负责。新近研究表明抑制肾SGLT可为通过增加尿液中排泄的葡萄糖的量来治疗高血糖症的适用方法(ArakawaK等人，Br J Pharmacol 132：578-86，2001；Oku A等人，Diabetes48：1794-1800，1999)。此治疗方法的潜力由SGLT2基因的突变在家族性肾性糖尿的状况下发生的新近发现进一步支持，该家族性肾性糖尿为特征在于在存在正常血清葡萄糖含量下及不存在一般肾功能障碍或其它疾病下尿液葡萄糖排泄的表观良性综合征(Santer R等人，J Am SocNephrol14：2873-82，2003)。因此，抑制SGLT、尤其抑制SGLT2的化合物为用作抗糖尿病药物的有前景的候选物。先前描述适用于抑制SGLT的化合物包括C-糖苷衍生物(诸如
US6414126、US20040138439、US20050209166、US20050233988、WO2005085237、US7094763、US20060009400、US20060019948、US20060035841、US20060122126、US20060234953、WO2006108842、US20070049537及WO2007136116中所述的那些)、O-糖苷衍生物(诸如 US6683056、US20050187168、US20060166899、US20060234954、US20060247179 及US20070185197中所述的那些)、螺缩酮-糖苷衍生物(WO2006080421中所述)、环己烷衍生物(诸如WO2006011469中所述的那些)及吡喃葡萄糖苷衍生物(诸如US20050209309及WO2006073197中所述的那些)。

发明内容

[0006] 本发明提供对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物。本发明还提供药物组合物、制备所述化合物的方法、合成中间体，及独立地或与其它治疗剂组合使用所述化合物用于治疗受SGLT抑制影响的疾病及病状的方法。

附图说明

[0007] 图1为制备本发明的化合物的反应路线I的一般合成方法。

[0008] 图2为制备本发明的化合物的反应路线II的一般合成方法。

[0009] 图3为制备本发明的化合物的反应路线III的一般合成方法。

[0010] 图4为制备中间体D的概述。

[0011] 图5为合成本发明的化合物E及F的概述。

[0012] 图6为合成本发明的化合物G的概述。

[0013] 图7为合成本发明的化合物K及L的概述。

[0014] 图8为合成本发明的化合物M及N的概述。

[0015] 图9为合成本发明的化合物P及Q的概述。

[0016] 图10为合成本发明的化合物R及S的概述。

[0017] 图11为合成本发明的化合物T的概述。

[0018] 图12为合成本发明的化合物V的概述。

[0019] 图13为合成本发明的化合物W的概述。

[0020] 图14为合成本发明的化合物X及Y的概述。

[0021] 图15为合成本发明的化合物Z及AA的概述。

[0022] 图16为合成本发明的化合物AD的概述。

[0023] 图17为合成本发明的化合物AF的概述。

[0024] 图18为合成本发明的化合物AS的概述。

[0025] 图19为合成本发明的化合物AV及AW的概述。

[0026] 图20为合成本发明的化合物BE的概述。

[0027] 图21为合成本发明的化合物BN的概述。

[0028] 图22为合成本发明的化合物CC的概述。

[0029] 图23为合成本发明的化合物CF的概述。

[0030] 图24为合成本发明的化合物CH的概述。

[0031] 图25为合成本发明的化合物CK的概述。

[0032] 图26为合成本发明的化合物CP的概述。

[0033] 图27为合成本发明的化合物CT的概述。

[0034] 图28为合成本发明的化合物CX的概述。

[0035] 图29为合成本发明的化合物DJ的概述。

[0036] 图30为合成本发明的复合物DM的概述。

[0037] 图31为本发明的复合物DM的X射线粉末衍射图形。

[0038] 图32为本发明的复合物DM的差示扫描量热图谱。

[0039] 定义

[0040] 如本文所用的术语″卤基″是指选自氟基、氯基、溴基及碘基的单价卤素基团或原子。优选的卤基为氟基、氯基及溴基。

[0041] 如本文所用的术语″合适取代基″是指化学上或药学上可接受的基团，即，不显著干扰本发明化合物的制备或使本发明化合物的功效无效的部分。所述合适取代基可由本领域技术人员按常规选择。合适取代基可选自由以下基团组成的组：卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8环烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7杂环烷基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷基、(C3-C7杂环烷基)C2-C6烯基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氧代、硫烷基、C1-C6烷基硫烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基及芳基磺酰基。除合适取代基可能不进一步任选被取代以外，上文所列的作为合适取代基的基团如下文所定义。

[0042] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″烷基″单独或组合指代具有指定数目的碳原子的单价饱和脂族烃基团。该基团可为直链或支链，且若特别指出，则任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代。烷基的说明性实例包括(但不限于)：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基及类似基团。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选的任选的合适取代基包括卤基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。

[0043] 除非另有规定，否则如本文所用的术语″烯基″单独或组合指代具有指定数目的碳原子及至少一个碳碳双键的单价脂族烃基团。该基团可为直链或支链，呈E或Z形式，且若特别指出，则任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代。烯基的说明性实例包括(但不限于)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-丁二烯基及类似基团。优选的烯基包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基。优选的任选的合适取代基包括卤基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。

[0044] 除非另有规定，否则如本文所用的术语″炔基″单独或组合指代具有指定数目的碳原子及至少一个碳碳参键的单价脂族烃基团。该基团可为直链或支链，且若特别指出，则任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代。炔基的说明性实例包括(但不限于)：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基及类似基团。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基。优选的任选的合适取代基包括卤基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。

[0045] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″环烷基″单独或组合指代具有三个或更多个形成碳环的碳且若特别指出，任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代的单价脂环饱和烃基团。环烷基的说明性实例包括(但不限于)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基及类似基团。优选的任选的合适取代基包括卤基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。

[0046] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″环烯基″单独或组合指代具有三个或更多个形成碳环的碳及至少一个碳碳双键且若特别指出，任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代的单价脂环烃基团。环烯基的说明性实例包括(但不限于)：环戊烯基、环己烯基及类似基团。优选的任选的合适取代基包括卤基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。

[0047] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″亚烷基″、″亚烯基″、″亚环烷基″及″亚环烯基″是指通过分别从烷基、烯基、环烷基或环烯基(所述术语如上文所定义)移除氢原子所形成的二价烃基团。

[0048] 如本文所用的术语″(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)″是指通过使C3-C10亚环烷基与C1-C6亚烷基(所述术语如上文所定义)键合所形成的二价烃基团。

[0049] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″芳基″单独或组合指代具有六至十个形成碳环的碳原子且若特别指出，任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代的单价芳族烃基团。芳基的说明性实例包括(但不限于)：苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基及类似基团。优选的芳基为苯基及萘基，其任选被选自卤基、氰基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的相同或不同的合适取代基单取代或二取代。

[0050] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″杂环烷基″单独或组合指代如上文所定义的环烷基，其中环中一个或多个碳被选自N、S及O的杂原子置换。杂环烷基的说明性实例包括(但不限于)：吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、四氢吡喃基及类似基团。

[0051] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″杂芳基″单独或组合指代具有形成五员至十员单环或稠合双环的二至九个碳及一至四个选自N、S及O的杂原子且若特别指出，任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代的单价芳族杂环基团。杂芳基的说明性实例包括(但不限于)：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、中氮茚基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及类似基团。五员或六员单环杂芳基环包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及类似基团。具有一至四个杂原子的八员至十员双环杂芳基环包括：喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、中氮茚基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及类似基团。优选的任选的合适取代包括一个或两个选自卤基、氰基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的相同或不同的取代基。

[0052] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″烷氧基″单独或组合指代烷基-O-形式的脂族基团，其中烷基如上文所定义。烷氧基的说明性实例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、辛氧基及类似基团。优选的烷氧基包括甲氧基及乙氧基。

[0053] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″卤代烷基″是指被一个或多个卤素取代的如上文所述的烷基。卤代烷基的说明性实例包括(但不限于)：氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基及类似基团。

[0054] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″卤代烷氧基″是指被一个或多个卤素取代的如上文所述的烷氧基。卤代烷氧基的说明性实例包括(但不限于)：三氟甲氧基、二氟甲氧基及类似基团。

[0055] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″芳烷基″是指被如上文所述的芳基取代的如上文所述的一至六个碳的烷基。

[0056] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″杂芳烷基″是指被如上文所述的杂芳基取代的如上文所述的一至六个碳的烷基。

[0057] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″芳烷氧基″是指被如上文所述的芳基取代的如上文所述的一至六个碳的烷氧基。

[0058] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″杂芳烷氧基″是指被如上文所述的杂芳基取代的如上文所述的一至六个碳的烷氧基。

[0059] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″氨甲酰基″是指-C(O)NH(R)形式的单价基团，其中R为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或芳基，所述术语如上文所定义。

[0060] 除非另有指示，否则如本文所用的术语″二(C1-C3烷基)氨基″及″二(C1-C6烷基)氨基″分别单独或组合指代被两个独立地选自C1-C3烷基或C1-C6烷基的基团取代的氨基。

[0061] 如本文所用的术语″治疗″是指延缓该术语所应用的疾病或病状或该疾病或病状的一种或多种症状发作，阻碍或逆转其进程，或减轻或预防其。

[0062] 如本文所用的术语″给予″是指经口给予个体，以栓剂形式给予个体，局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内或皮下给予个体，或植入缓慢释放装置(例如微量渗透泵)至个体。给予通过包括非肠道及经粘膜(例如经口、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)的任何途径。非肠道给予包括(例如)静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内及头颅内。其它递送模式包括(但不限于)使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片及类似模式。

[0063] 如本文所用的术语″前药″是指给予后在体内经由某种化学或生理过程释放生物活性化合物的前体化合物(例如，前药在达到生理pH值时或经酶作用而转化成生理活性化合物)。前药本身可缺乏或具有所需的生物活性。

[0064] 如本文所用的术语″化合物″是指通过包括(而不限于)体外合成或就地或在体内产生的任何方式产生的分子。

[0065] 术语″受控释放″、″持续释放″、″延长释放″及″定时释放″意欲可互换地指代药物释放为非立即的任何含药物制剂，即，以″受控释放″制剂，经口给予不会引起药物立即释放至吸收池中。所述术语与如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro编，LippencottWilliams & Wilkins(2003)中所定义的″非立即释放″可互换使用。如其中所讨论的立即释放及非立即释放可参考以下方程序以动力学方式定义：

[0066]

[0067] ″吸收池″表示在特定吸收位点处所给予的药物溶液，且kr、ka及ke分别为(1)药物从制剂释放、(2)吸收及(3)消除的一级速率常数。对于立即释放剂型而言，药物释放的速率常数kr远远大于吸收速率常数ka。对于受控释放制剂而言，相反关系成立，即，kr＜＜ka，因此在药物递送至靶区域中，药物从剂型释放的速率为限速步骤。

[0068] 术语″持续释放″及″延长释放″以其常规含义用于指代提供经延长时段(例如12小时或更长)逐渐释放药物且优选(尽管不必要)使得经延长时段药物的血液水平大体上恒定的药物制剂。

[0069] 如本文所用的术语″延迟释放″是指完整穿过胃且溶解于小肠中的药物制剂。

[0070] 发明概要

[0071] 本发明提供对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT、优选SGLT2具有抑制作用的化合物。本发明的一些化合物对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT1也具有抑制作用。归因于本发明的化合物抑制SGLT的能力，本发明的化合物适合于治疗和/或预防通过抑制SGLT活性、尤其SGLT2活性而受影响的任何及所有病状及疾病。因此，本发明的化合物适合于预防及治疗以下疾病及病状、尤其是代谢障碍，包括(但不限于)：1型及2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症(诸如视网膜病、肾病[例如进行性肾病]、神经病、溃疡、微血管病变及大血管病变及糖尿病性足病)、胰岛素抵抗、代谢综合征(X综合征)、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖、水肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化及相关疾病。

[0072] 本发明还提供本发明的化合物的药学上可接受的盐及前药。

[0073] 本发明进一步提供包含有效量的在药学上可接受的载体中的本发明化合物或本发明化合物的混合物或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物。

[0074] 本发明进一步提供制备本发明的化合物的合成中间体及过程。

[0075] 本发明还提供独立地或与其它治疗剂组合使用本发明的化合物用于治疗可受SGLT抑制影响的疾病及病状的方法。

[0076] 本发明还提供使用本发明的化合物制备用于治疗可受SGLT抑制影响的疾病及病状的制剂的方法。

[0077] 详细实施方案

[0078] 化合物及制备方法

[0079] 在一实施方案中，本发明提供式I化合物：

[0080]

[0081] 其中：

[0082] V表示氧；硫；SO；SO2；或单一键；

[0083] W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、C5-C10亚环烯基或(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)，其中该C3-C10亚环烷基部分与V键合且该C1-C6亚烷基部分与X键合，且

[0084] 其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基及亚环烯基基团或部分任选可部分或完全被氟化且可被选自氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基或C5-C10环烯氧基的相同或不同的取代基单取代或二取代，且

[0085] 在亚环烷基及亚环烯基基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、bCO、SO、SO2或NR 置换，且一个或两个次甲基任选被N置换；

[0086] X表示氧；硫；SO；或SO2；

[0087] Y表示氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C5-C10环烯基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷基)C2-C4烯基、C3-C6亚环烷基甲基、(C5-C10环烯基)C2-C4烯基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C10环烯氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、二(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)羰基(C1-C3)烷基、(芳基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基、(芳基磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基、(C2-C6炔基)磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；

[0088] 其中烷基、烯基、炔基、环烷基及环烯基基团或部分任选可部分或完全被氟化且可被选自氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基、C5-C10b c环烯氧基及NRR 的相同或不同的取代基单取代或二取代，且

[0089] 在环烷基及环烯基基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、bSO、SO2或NR 置换，且一个或两个次甲基任选被N置换，其中由该任选置换所形成的杂环不同于杂芳基，且

[0090] 其中当V表示氧、硫或单一键且W表示C1-C6亚烷基时，则Y不同于氢、C1-C6烷基或(C3-C10环烷基)C1-C4烷基，且

[0091] 当V表示氧，W表示C3-C10亚环烷基且X表示氧时，则Y不同于氢、C1-C6烷基或三氟甲基，且

[0092] 当V表示单一键且W表示C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基或C5-C10亚环烯基时，则Y不同于氢、C1-C6烷基或(C3-C10环烷基)C1-C4烷基；

[0093] 且当V表示氧、硫、SO或SO2，W表示C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，且Y表示C3-C10环烷基或C5-C10环烯基时，则X也可表示单一键；

[0094] 或X表示NRa且Y表示C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、(C2-C6烯基)氨基羰基、(C2-C6炔基)氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基、(芳基磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基亚磺酰基)C1-C3烷基、(芳基亚磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基亚磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基或(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基；

[0095] 其中烷基、烯基及炔基部分可部分或完全被氟化，且

[0096] 当Ra表示H或(C1-C4烷基)羰基时，则Y不同于(C1-C6烷基)羰基或芳基羰基；

[0097] Z表示氧；硫；SO；SO2；1，1-亚环丙基；羰基；或任选被一个或两个独立地选自卤基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基的取代基取代的亚甲基；

[0098] R1、R2及R3各自独立地表示氢、卤基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷氧基、氰基或硝基，其中烷基及环烷基基团或部分任选可被氟单取代或多取代，或

[0099] 在R1及R2与苯环的两个相邻C原子结合的情况下，R1及R2可连接于一起使得R12
与R 一起形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其可部分或完全被氟化且可被选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基单取代或二取代，及其中一b
个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，及其中一个或两个次甲基任选可被N置换；

[0100] R4及R5各自独立地表示氢、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10环烷氧基，其中烷基及环烷基基团或部分任选可被氟单取代或多取代，或[0101] 若R4及R5与苯环的两个相邻C原子结合，则R4及R5任选可连接于一起使得R4与5
R 一起形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其可部分或完全被氟化且被选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基单取代或二取代，及其中一个或b
两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，及其中一个或两个次甲基可被N置换；

[0102] R6、R7、R8及R9各自独立地表示羟基、(C1-C18烷基)羰基氧基、(C1-C18烷基)氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、(C3-C10环烷基)羰基氧基、氢、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10)环烷基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)环烯基-(C1-C3)烷基、芳基-(C1-C3)烷基、杂芳基-(C1-C3)烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7环烷氧基、C5-C7环烯氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷氧基、(C5-C7)环烯基-(C1-C3)烷氧基、芳基-(C1-C3)烷氧基、杂芳基-(C1-C3)烷氧基、氨基羰基、羟基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、二(C1-C3烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、羟基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷氧基)羰基-(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷氧基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)环烯氧基-(C1-C3)烷基、芳基氧基-(C1-C3)烷基、杂芳基氧基-(C1-C3)烷基、C1-C4烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基-(C1-C3)烷基磺酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基或氰基；

[0103] 其中烷基、烯基、炔基、环烷基及环烯基基团或部分任选可部分或完全被氟化且可被选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基单取代或二取代，且[0104] 在环烷基及环烯基基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被NRb、O、S、CO、SO或SO2置换，且

[0105] 当Y为氢或C1-C6烷基时，则R8与R9均为羟基；

[0106] Ra独立地表示H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基及环烷基基团或部分任选可部分或完全被氟化；

[0107] Rb独立地表示H、C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基基团或部分任选可部分或完全被氟化；

[0108] Rc独立地表示H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、CHRdRe、SO2Rd、C(O)ORd或C(O)NRdRe，其中烷基及环烷基任选可部分或完全被氟化；且

[0109] Rd及Re各自独立地表示H或C1-C6烷基，其中烷基任选可部分或完全被氟化。

[0110] 在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中取代基如上文所定义，例外为当V表示氧、硫或单一键且W表示C1-C6亚烷基时，则Y也可表示(C3-C10环烷基)C1-C4烷基，其b中在Y的环烷基部分中，一个或两个亚甲基彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，和/或一个或两个次甲基被N置换，其中由该置换形成的杂环不同于杂芳基。

[0111] 除非另有规定，否则上文及下文所使用的苯基上的取代基的键展示在苯环中心附近终止的方式表示此取代基可与带有氢原子的苯基的任何游离位置结合。

[0112] 本发明包括式I化合物的所有互变异构体及立体异构体，其呈混合物形式或呈纯的或大体上纯的形式。本发明的化合物可在碳原子处具有不对称中心，且因此式I化合物可以非对映体或对映异构体形式或其混合物形式存在。所有构象异构体(例如顺式及反式异构体)及所有光学异构体(例如对映异构体及非对映体)，所述异构体的外消旋混合物、非对映体混合物及其它混合物，以及溶剂合物、水合物、同晶型物、多晶型物及互变异构体皆处于本发明之范畴内。本发明的化合物可使用非对映体、对映异构体或外消旋混合物作为起始物质来制备。此外，非对映体及对映异构体产物可由色谱法、分步结晶法或本领域技术人员已知的其它方法来分离。

[0113] 本发明还提供式I化合物的前药。本发明化合物的前药包括(但不限于)：羧酸酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛及缩酮。前药酯及碳酸酯可(例如)通过使用本领域技术人员已知的方法使式I化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化试剂反应以产生碳酸甲酯、乙酸甲酯、苯甲酸甲酯、新戊酸甲酯及类似物来形成。本发明化合物的前药酯的说明性实例包括(但不限于)：具有羧基部分的式I化合物，其中游离氢被以下基团置换：C1-C4烷基、C1-C7烷酰氧基甲基、1-((C1-C5)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷酰氧基)-乙基、C1-C5烷氧基羰基氧基甲基、1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基、N-((C1-C5)烷氧羰基)氨基甲基、1-(N-((C1-C5)烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，及N-哌啶基(C2-C3)烷基、N-吡咯烷基(C2-C3)烷基或N-吗啉基(C2-C3)烷基。寡肽修饰及生物可降解聚合物衍生物(如(例如)Int.J.Pharm.115，61-67，1995中所述)处于本发明的范畴内。选择及制备合适前药的方法提供于(例如)以下文献中：T.Higuchi及V.Stella，″Prodrugs as Novel DeliverySystems″，第14卷，ACS Symposium Series，
1975；H.Bundgaard， ″Designof Prodrugs ″，Elsevier，1985；及 ″ Bioreversible Carriers in Drug Design″，Edward Roche编，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。

[0114] 本发明还提供式I化合物及其前药的药学上可接受的盐。可用作制备本发明的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的试剂的酸为形成无毒酸加成盐，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐(诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐(saccharate)、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(1，1′-亚甲基-双-2-羟基-3-萘酸盐))的那些酸。可用作制备本发明的酸性化合物的药学上可接受的碱式盐的试剂的碱为与以下化合物形成无毒碱式盐的那些碱，所述化合物包括(但不限于)：来源于诸如碱金属阳离子(例如钾、锂及钠)及碱土金属阳离子(例如钙及镁)的药理学上可接受的阳离子的那些化合物；铵或水溶性胺加成盐，诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)；及低级烷醇铵及药学上可接受的有机胺(例如甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、三乙醇胺、二乙胺、叔丁基胺、叔辛基胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟乙基胺、吗啉、哌嗪、脱氢松香胺(dehydroabietylamine)、赖氨酸及胍)的其它碱式盐。

[0115] 本发明还包括式I的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不2 3 13 14 15 18 17 18 35 36
限于)：氢、碳、氮、氧、氟、硫及氯的同位素(诸如 H、H、C、C、N、O、O、F、S及 Cl)。
式I的同位素标记化合物及其前药，以及式I化合物及其前药的同位素标记、药学上可接受的盐处于本发明的范畴内。本发明的同位素标记化合物适用于化合物及其前药及代谢物的
3 14
组织分布的检定；所述检定的有关同位素包括 H及 C。另外，在某些情况下，以较重同位素
2
(诸如氘(H))取代可提供增加的代谢稳定性，其提供诸如在体内半衰期增加或剂量需求减少的治疗优势。本发明的同位素标记化合物及其前药一般可根据本文所述的方法通过用同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。

[0116] 视情况，式I化合物可与复合物形成试剂(诸如天然氨基酸的D或L对映异构体)在合适溶剂中反应以形成相应的结晶复合物，诸如式I化合物的氨基酸复合物。式I化合物的氨基酸复合物可通过将氨基酸与经纯化的化合物在合适溶剂中混合或与含有化合物及其它试剂的粗反应混合物混合而形成。

[0117] 在优选实施方案中，V表示氧、硫或单一键。在尤其优选的实施方案中，V表示氧或单一键。

[0118] 在优选实施方案中，W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基或(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)。在尤其优选的实施方案中，W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。

[0119] 在优选实施方案中，X表示氧、硫、单一键或NRa。在尤其优选的实施方案中，X表示氧或单一键。

[0120] 在优选实施方案中，Y表示氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基或(C2-C6炔基)磺酰基，其中烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选可部分或完全被氟化且可被选自氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基的相同或不同的取代基单取代或二取b代，且在环烷基基团或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR置换，且一个或两个次甲基任选被N置换。在尤其优选的实施方案中，Y表示氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基或(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基。

[0121] 在优选实施方案中，Z表示氧、硫或任选被一个或两个独立地选自卤基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基的取代基取代的亚甲基。在尤其优选的实施方案中，Z表示亚甲基。

[0122] 在优选实施方案中，R1、R2及R3各自独立地表示氢、卤基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯1 2 3
基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基或氰基。在尤其优选的实施方案中，R、R 及R 各
1
自独立地表示氢、卤基或C1-C6烷基。在更尤其优选的实施方案中，R 表示氢、卤基或C1-C6
2 3
烷基且R 与R 均表示氢。

[0123] 在优选实施方案中，R4及R5各自独立地表示氢、卤基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、4 5
C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基或氰基。在尤其优选的实施方案中，R 及R 各自独
4 5
立地表示氢、卤基或C1-C6烷基。在更尤其优选的实施方案中，R 与R 均表示氢。

[0124] 在优选实施方案中，R6、R7、R8及R9各自独立地表示羟基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基氧基或(C3-C7)环烷基-(C1-C3)烷氧基，其中烷基及环烷基基6 7 8 9
团或部分可部分或完全被氟化。在尤其优选的实施方案中，R、R、R 及R 各自表示羟基。

[0125] 如上文注释，式IA表示其它优选实施方案：

[0126]1

[0127] 其中R 表示氢、卤基或C1-C6烷基；V表示氧或单一键；W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基或(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)；X表示氧、单一键a或NR ；且Y表示氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基或(C2-C6炔基)磺酰基，其中烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选可部分或完全被氟化且可被选自氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基的相同或不同的取代基单取代或二取代，且在环烷基基团b
或部分中，一个或两个亚甲基任选彼此独立地被O、S、CO、SO、SO2或NR 置换，且一个或两个次甲基任选被N置换。

[0128] 在另一实施方案中，本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和/或同位素标记化合物，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基及杂芳基基团或部分任选被一至三个如上文所定义的合适取代基取代。

[0129] 在其它实施方案中，本发明提供中间体及适用于制备下文中间体以及式I化合物及其药学上可接受的盐及前药的过程。

[0130] 所述过程在反应路线I-III(图1-3)中所描绘的以下一般制备方法中概述，更详细的特定实例于下文呈现于描述工作实例的实验部分中。通过遵循下文所讨论的一般制备方法或使用变更或替代方法，本发明的化合物可易于通过使用本领域技术人员已知的化学反应及程序来制备。除非另有规定，否则表示下文所述的一般方法中的基团的变量(例如R基团)具有如上文所定义的含义。

[0131] 本领域技术人员应了解，具有各所述官能团的本发明化合物一般使用下文所列的一般方法的微小变体来制备。在各方法的范畴内，使用适合于反应条件的官能团。可能干扰某些反应的官能团必要时以被保护的形式呈现，且所述保护基的移除于适当阶段采用本领域技术人员所熟知的方法来完成。

[0132] 在某些状况下，本发明的化合物可从本发明的其它化合物通过对所存在的官能团进行加工、转化、交换及类似方式来制备。该加工包括(但不限于)：水解、还原、氧化、烷基化、酰化、酯化、酰胺化及脱水。在一些情况下，所述转化可需要由T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：New York，(1999)中所揭示且以引用的方式并入本文中的方法使用保护基。所述方法将在合成所需化合物后或在合成途径中对于本领域技术人员显而易见的另一位置处起始。

[0133] 在另一方面，本发明提供适用于根据下文所讨论的一般制备方法及本领域技术人员已知的其它过程制备式I化合物及其药学上可接受的盐及前药的合成中间体。

[0134] 当以下缩写及首字母缩写词贯穿本公开使用时，其具有以下含义：Ac2O，乙酸酐；AcOEt，乙酸乙酯；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮双(异丁腈)；AlBr3，溴化铝；AlCl3，氯化铝；BBr3，三溴化硼；BF3·Et2O，三氟化硼乙醚络合物；n-BuLi，正丁基锂；s-BuLi，仲丁基锂；t-BuLi，叔丁基锂；t-BuOK，叔丁醇钾；CaCl2，氯化钙；calc.，计算值；CCl4，四氯化碳；CD3OD，甲醇-d4；CDCl3，氯仿-d；CF3SO3H，三氟甲磺酸；CH2Cl2，二氯甲烷；CH2I2，二碘甲烷；CH3CN，乙腈；(COCl)2，乙二酰氯；cod，1，5-环辛二烯；CS2CO3，碳酸铯；DAST，(二乙基氨基)三氟化硫；DCM，二氯甲烷；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DMEM，Dulbecco改进的Eagle培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMP，戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)；DMSO，二甲亚砜；EA，乙酸乙酯；EDCI，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；eq，当量；Et，乙基；Et3N，三乙胺；Et3SiH，三乙基硅烷；
Et3SiO，三乙基甲硅烷基氧基；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；FBS，胎牛血清；FSO2CF2CO2H，2，
2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸；h，小时；H2，氢气；H2SO4，硫酸；Hepes，4-(2-羟乙基)-1-哌
1
嗪乙磺酸；H NMR，质子核磁共振；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱；K2CO3，碳酸钾；K2CrO7，重铬酸钾；KN(TMS)2，双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；KOH，氢氧化钾；LC-ESI-MS，液相色谱电喷雾电离质谱分析；LC-MS，液相色谱-质谱分析；Lg，离去基；LiOH·H2O，氢氧化锂单水合物；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；MeSO3H，甲磺酸；Mg，镁；MgCl2，氯化镁；min，分钟；MS ESI，具有电喷雾电离的质谱分析；MsOH，甲磺酸；NaBH3CN，氰基硼氢化钠；NaH，氢化钠；NaHCO3，碳酸氢钠；NaHSO3，亚硫酸氢钠；NaOAc，乙酸钠；NaOH，氢氧化钠；Na2SO4，硫酸钠；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；NCS，N-氯代琥珀酰亚胺；NH4Cl，氯化铵；NIS，N-碘代琥珀酰亚胺；O3，臭氧；Pd/C，钯/碳；PdCl2，氯化钯(II)；PE，石油醚；Ph，苯基；Ph3PCH3I(或Ph3PMeI)，甲基三苯基碘化鏻；POCl3，三氯氧磷；PPh3，三苯膦；Rf，保留因子；SnBu3，三丁基锡；SOCl2，亚硫酰氯；TBAI，四丁基碘化铵；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱；TMS，三甲基甲硅烷基；TMSCN，氰化三甲基硅烷；Tris，三羟甲基氨基甲烷(或2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇)；TsCl，甲苯磺酰氯；TsOH，甲苯磺酸；ZnEt2，二乙基锌。

[0135] 反应路线I的一般合成方法

[0136] 式12的本发明化合物可便利地根据如反应路线I(图1)中所示的反应顺序来制备。由诸如乙二酰氯、SOCl2、POCl3或类似物的酰化剂使可市售或根据本领域技术人员已知的常规方法制备的酸1转化成酸氯化物2。在藉助于诸如AlCl3或AlBr3的路易斯酸(Lewis acid)的条件下使中间体2与烷氧基苯3反应以得到酮4。在诸如BF3·Et2O或TFA的路易斯酸存在下用诸如Et3SiH的还原剂使中间体4的酮基还原成亚甲基，且用诸如BBr3的路易斯酸处理以得到酚5。可在诸如K2CO3、Cs2CO3、NaOH或类似物的碱存在下通过与亲电子试剂Lg-W-X-Y(其中Lg表示合适离去基)偶合而获得中间体6。

[0137] 或者，酸1可通过与NHMe(OMe)偶合而转化成Weinreb酰胺7。可接着通过用带有诸如格氏试剂(Grignard reagent)的金属偶合试剂的中间体8处理Weinreb酰胺7而获得中间体4。

[0138] 或者，还可通过使Weinreb酰胺7与格氏试剂9偶合，接着在诸如BF3·Et2O或TFA的路易斯酸存在下用Et3SiH还原产物10的酮基来获得中间体6。

[0139] 用诸如n-BuLi或t-BuOK的活化试剂处理后使中间体6与酮11缩合，且接着在诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O的酸存在下用烷基硅烷或其它还原剂还原以产生式12的本发明化合物。

[0140] 反应路线II的一般合成方法

[0141] 式12的本发明化合物还可便利地根据如反应路线II(图2)中所示的反应顺序来制备。在诸如BF3·Et2O或TFA的路易斯酸存在下用诸如Et3SiH的还原剂使中间体4的酮基还原成亚甲基。用诸如n-BuLi或t-BuOK的活化试剂处理后使中间体13与酮11缩合，且接着在诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O的酸存在下用烷基硅烷或其它还原剂还原以得到中间体14。用诸如BBr3的路易斯酸处理14得到酚15，且接着在诸如K2CO3、Cs2CO3、NaOH或类似物的碱存在下与亲电子试剂Lg-W-X-Y偶合得到式12的本发明化合物。

[0142] 反应路线III的一般合成方法

[0143] 式12的本发明化合物还可根据如反应路线III(图3)中所示的反应顺序来制备。在诸如THF的溶剂中用诸如n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi的碱或Mg处理中间体16以形成格氏试剂，接着与中间体11加成且用诸如Et3SiH的路易斯酸处理相应产物得到中间体17。用NCS、NBS或NIS使17卤化得到中间体18。9与中间体18的Stille偶合得到式12的本发明化合物。

[0144] 药物组合物及使用方法

[0145] 本发明进一步提供包含有效量的在药学上可接受的载体中的式I化合物或式I化合物的混合物或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物。

[0146] 本发明的化合物可被并入多种制剂中以供治疗性给药。更具体而言，本发明的化合物可一起或个别地通过与适当药学上可接受的载体或稀释剂调配而调配成药物组合物，且可调配成呈固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、糖衣丸剂、凝胶剂、浆剂、软膏、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂及气雾剂。同样地，本发明化合物的给药可以各种方式实现，所述方式包括经口、经颊、非肠道、静脉内、皮内(例如皮下、肌肉内)、经皮等给药。此外，化合物可以局部而非全身方式给予，例如，以储库或持续释放制剂形式被给予。

[0147] 用于本发明的合 适制剂见于Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第21版，Gennaro编，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中，其通过以引用的方式被并入本文中。本文所述的药物组合物可以本领域技术人员已知的方式制造，即，通过常规的混合、溶解、造粒、制糖衣、研细、乳化、囊封、截留或冻干过程。以下方法及赋形剂仅为例示性的且决非限制性的。

[0148] 在一优选实施方案中，本发明的化合物经制备用于在持续释放、受控释放、延长释放、定时释放或延迟释放制剂中，例如在含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质中递送。各种类型的持续释放物质已确立且为本领域技术人员所熟知。当前延长释放制剂包括薄膜包衣片剂、多微粒或小球系统、使用亲水性或亲脂性物质的基质技术及具有成孔赋形剂的蜡基片剂(参见，例如Huang等人，Drug Dev.Ind.Pharm.29：79(2003)；Pearnchob等 人，Drug Dev.Ind.Pharm.29：925(2003)；Maggi 等 人，Eur.J.Pharm.Biopharm.55：99(2003)；Khanvilkar等人，Drug Dev.Ind.Pharm.228：601(2002)；及Schmidt等人，Int.J.Pharm.216：9(2001))。持续释放递送系统可视其设计而定，经数小时或数日的过程，例如经4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长时间释放化合物。通常，持续释放制剂可使用天然或合成聚合物来制备，所述聚合物为例如聚乙烯基吡咯烷酮类，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；
羧乙烯基亲水性聚合物；疏水性和/或亲水性水胶体，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素；及羧基聚亚甲基。

[0149] 持续释放或延长释放制剂还可使用天然成份来制备，所述天然成份为诸如矿物，包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌及粘土(参见美国专利6,638,521，其以引用的方式并入本文中)。可在递送本发明的化合物中使用的例示性的延长释放制剂包括美国专利第6,635,680号、第6,624,200号、第6,613,361号、第6,613,358号、第6,596,308号、第6,589,563号、第6,562,375号、第6,548,084号、第6,541,020号、第6,537,579号、第6,528,080号及第6,524,621号中所述的那些延长释放制剂，所述专利中的每一篇以引用的方式被并入本文中。尤其受关注的受控释放制剂包括美国专利第6,607,751号、第6,599,529号、第6,569,463号、第6,565,883号、第6,482,440号、第6,403,597号、第6,319,919号、第6,150,354号、第6,080,736号、第5,672,356号、第5,472,704号、第5,445,829号、第5,312,817号及第5,296,483号中所述的那些受控释放制剂，所述专利中的每一篇以引用的方式被并入本文中。本领域技术人员应易于了解其它适用的持续释放制剂。

[0150] 对于经口给药而言，本发明的化合物可易于通过与本技术中所熟知的药学上可接受的载体组合来调配。所述载体能使化合物以片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊、乳剂、亲脂性及亲水性悬浮剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、悬浮剂及类似物的形式调配，用于由待治疗的患者经口摄取。经口使用的药物制剂可由以下步骤获得：将化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，且在添加合适助剂(必要时)后处理颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸剂核心。合适的赋形剂尤其为填充剂，诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时，可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸钠。

[0151] 可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的配合插入型胶囊，以及由明胶及增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。配合插入型胶囊可含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂及任选的稳定剂混合的活性成份。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。另外，可添加稳定剂。供经口给药的所有制剂应处于适合于该给药的剂量。

[0152] 糖衣丸剂核心具备合适的糖衣。出于此目的，可使用任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶剂(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适有机溶剂或溶剂混合物的经浓缩的糖溶液。可将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸剂糖衣中以供鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

[0153] 化合物可经调配用于通过注射(例如快速浓注或连续输注)非肠道给药。对于注射而言，化合物可由以下步骤调配成制剂：将其溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂中，该溶剂为诸如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸或丙二醇的酯；且必要时与诸如增溶剂、等张剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂及防腐剂的常规添加剂一起。优选地，本发明的化合物可在水性溶液中，优选在诸如汉克斯氏溶液(Hank′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理食盐水缓冲液的生理学上相容的缓冲液中调配。供注射用的制剂可以单位剂型呈现，例如，以具有所添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器。组合物可采用诸如于油性或水性介质中的悬浮剂、溶液剂或乳剂形式，且可含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的调配试剂。

[0154] 供非肠道给药的药物制剂包括呈水性溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮剂可以适当的油性注射悬浮剂的形式制备。合适的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。水性注射悬浮剂可含有增加悬浮剂粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮剂还可含有增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的合适稳定剂或试剂。或者，活性成份可呈粉剂形式以供使用前用合适的介质(例如无菌无热原质水)复溶。

[0155] 还可由经粘膜或经皮方式来进行全身给药。对于经粘膜或经皮给药而言，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。对于局部给药而言，将试剂调配呈软膏、乳膏、油膏、粉剂及凝胶剂。在一实施例中，经皮递送剂可为DMSO。经皮递送系统可包括(例如)贴片。对于经粘膜给药而言，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。所述渗透剂在本技术中一般已知。可发现在本发明中的用途的例示性经皮递送制剂包括美国专利第6,589,549号、第6,544,548号、第6,517,864号、第6,512,010号、第6,465,006号、第6,379,696号、第6,312,717号及第6,310,177号中所述的那些经皮递送制剂，所述专利中的每一篇以引用的方式被并入本文中。

[0156] 对于经颊给药而言，组合物可采用以常规方式调配的片剂或菱形剂的形式。

[0157] 除先前所述的制剂以外，本发明的化合物还可调配成储库型制剂。所述长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌内注射来给予。因此，举例而言，化合物可与合适的聚合物质或疏水性物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起调配，或调配成微溶性衍生物，例如调配成微溶性盐。

[0158] 药物组合物还可包含合适的固相或凝胶剂相载体或赋形剂。所述载体或赋形剂的实例包括(但不限于)：碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶及诸如聚乙二醇的聚合物。

[0159] 适用于本发明的药物组合物包括以治疗有效量含有活性成份的组合物。本发明还涵盖包含与有效量的作为组合搭配物的其它治疗剂、尤其用于治疗可受SGLT抑制影响的疾病及病状的那些治疗剂混合的式I化合物的药物组合物，所述治疗剂为诸如抗糖尿病药、降脂药/调脂药、糖尿病并发症治疗药、抗肥胖药、抗高血压药、抗高尿酸血症药，及用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的药剂。当然，化合物和/或组合搭配物的有效量将视治疗中的个体、病患严重性及给药方式而定。有效量的确定充分处于本领域技术人员的能力范围内，尤其鉴于本文所提供的详细公开内容。一般而言，化合物的有效量通过首先给予低剂量或少量且接着递增式增加所给予的剂量直至在所治疗的个体中观测到所需治疗作用而毒性副作用最小或无毒性副作用为止来确定。确定供本发明给药的适当剂量及给药时程的适用方法描述于(例如)Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第11版，Brunton，Lazo及Parker编，McGraw-Hill(2006)中及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro编，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中，该两篇以引用的方式被并入本文中。

[0160] 本发明进一步提供使用式I化合物预防及治疗疾病的方法。在一实施例中，本发明提供治疗1型及2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症(诸如视网膜病、肾病、神经病、溃疡、微血管病变及大血管病变、痛风及糖尿病性足病)、胰岛素抵抗、代谢综合征(X综合征)、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖、水肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化及相关疾病的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或其药学上可接受的盐或前药给予至有需要的个体。在另一实施例中，本发明提供使用式I化合物或式I化合物的混合物或其药学上可接受的盐或前药制备用于治疗1型及2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖、水肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化及相关疾病的药物的方法。

[0161] 本发明还涵盖与其它治疗剂、尤其用于治疗上文所提及的疾病及病状的那些治疗剂组合使用的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述治疗剂为诸如抗糖尿病药、降脂药/调脂药、糖尿病并发症治疗药、抗肥胖药、抗高血压药、抗高尿酸血症药，及用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的药剂。本领域技术人员应了解，下文所讨论的其它治疗剂可具有多种治疗用途且一特定类别中的药剂的名单不应视为以任何方式限制其在与本发明的化合物的组合疗法中的效用。

[0162] 适合于与本发明的化合物组合使用的抗糖尿病药的实例包括胰岛素及胰岛素模拟物、磺酰脲类(诸如醋磺己脲(acetohexamide)、胺磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、优降糖(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列本脲(glyburide)、格列吡脲(glyclopyramide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲磺环己脲(tolcyclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)等)、胰岛素分泌增强剂(诸如JTT-608、格列丁唑(glybuzole)等)、双胍类(诸如二甲双胍(metformin)、丁双胍(buformin)、苯乙双胍(phenformin)等)、磺酰脲类/双胍类组合(诸如格列本脲/二甲双胍等)、美格替奈(meglitinide)(诸如诺和隆(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)等)、噻唑烷二酮类(诸如梵帝雅(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、异格列酮(isaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、达格列酮(darglitazone)、CLX-0921等)、噻唑烷二酮类/双胍类组合(诸如吡格列酮/二甲双胍等)、恶二唑烷二酮类(诸如YM440等)、过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)-γ激动剂(诸如法格列酮(farglitazar)、美格丹森(metaglidasen)、MBX-2044、GI 262570、GW1929、GW7845等)、PPAR-α/γ双重激动剂(诸如莫格他唑(muraglitazar)、纳格他唑(naveglitazar)、替赛格他唑(tesaglitazar)、匹格他唑(peliglitazar)、JTT-501、GW-409544、GW-501516等 )、PPAR-α/γ/δ泛 激 动 剂 (panagonist)(诸 如 PLX204、GlaxoSmithKline 625019、GlaxoSmithKline677954等)、类视色素X受体激动剂(诸如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754、贝瑟罗汀(bexarotene)等)、α-葡糖苷酶抑制剂(诸如醣禄(acarbose)、米格列醇(miglitol)等)、胰岛素受体酪氨酸激酶的刺激剂(诸如TER-17411、L-783281、KRX-613等)、三肽基肽酶II抑制剂(诸如UCL-1397等)、二肽基肽酶IV抑制剂(诸如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、登格列汀(denagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、NVP-DPP728、P93/01、P32/98、FE 99901、TS-021、TSL-225、GRC8200，美国专利第6,869,947号、第6,727,261号、第6,710,040号、第6,432,969号、第6,172,081号、第6,011,155号中所述的化合物等)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂(诸如KR61639、IDD-3、PTP-3848、PTP-112、OC-86839、PNU-177496、Vats，R.K.等人，CurrentScience，第88卷，第2号，2005年1月25日，第241-249页中所述的化合物等)、糖原磷酸化酶抑制剂(诸如NN-4201、CP-368296等)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖1，6-双磷酸酶抑制剂(诸如CS-917、MB05032等)、丙酮酸脱氢酶抑制剂(诸如AZD-7545等)、咪唑啉衍生物(诸如BL11282等)、肝糖异生抑制剂(诸如FR-225659等)、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂(诸如Vats，R.K.等人，Current Science，第88卷，第2号，2005年1月25日，第241-249页中所述的化合物等)、肠促胰岛素模拟物(诸如艾塞那肽(exenatide)等)、胰高血糖素受体拮抗剂(诸如BAY-27-9955、NN-2501、NNC-92-1687等)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物(诸如利拉鲁肽(liraglutide)、CJC-1131、AVE-0100等)、GLP-1受体激动剂(诸如AZM-134、LY-315902、GlaxoSmithKline 716155等)、支链淀粉、支链淀粉类似物及激动剂(诸如普兰林肽(pramlintide)等)、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(诸如美国专利第6,984,645号、第6,919,323号、第6,670,380号、第6,649,622号、第6,548,529号中所述的化合物等)、β-3肾上腺素受体激动剂(诸如索拉贝格(solabegron)、CL-316243、L-771047、FR-149175等)，及其它胰岛素敏感性增强剂(诸如瑞格列安(reglixane)、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020、GW-501516等)。

[0163] 适合于与本发明的化合物组合使用的糖尿病并发症治疗药的实例包括醛醣还原酶抑制剂(诸如依帕司他(epalrestat)、咪瑞司他(imirestat)、托瑞司他(tolrestat)、米那司他(minalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、法地司他(fidarestat)、抗坏血酸伽莫酸酯(ascorbylgamolenate)、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、利沙司他(risarestat)、折那司他(zenarestat)、甲索比尼尔(methosorbinil)、AL-1567、M-16209、TAT、AD-5467、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、利多司他(lindolrestat)、索比尼尔(sorbinil)等)、晚期糖基化最终产物(AGE)形成的抑制剂(诸如吡哆胺(pyridoxamine)、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、匹马吉定(pimagedine)等)、AGE断裂剂(诸如ALT-711等)、舒洛地特(sulodexide)、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、尿苷、蛋白激酶C抑制剂(诸如鲁伯斯塔(ruboxistaurin)、米哚妥林(midostaurin)等)、钠通道拮抗剂(诸如美西律(mexiletine)、奥卡西平(oxcarbazepine)等)、核因子-κB(NF-κB)抑制剂(诸如地利泊塔(dexlipotam)等)、脂质过氧化酶抑制剂(诸如甲磺酸替拉扎特(tirilazad mesylate)等)、N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂(诸如GPI-5232、GPI-5693等)及肉毒碱衍生物(诸如肉毒碱、乐西卡敏(levacecamine)、左卡尼汀(levocarnitine)、ST-261等)。

[0164] 适合于与本发明的化合物组合使用的抗高尿酸血症药的实例包括尿酸合成抑制剂(诸如别嘌醇(allopurinol)、奥昔嘌醇(oxypurinol)等)、排尿酸剂(诸如丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、苯溴马隆(benzbromarone)等)及尿碱化剂(诸如碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠等)。

[0165] 适合于与本发明的化合物组合使用的降脂药/调脂药的实例包括羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂(诸如阿昔替酯(acitemate)、阿托伐他汀(atorvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、卡伐他汀(carvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、考来酮(colestolone)、克伐他汀(crilvastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、格仑伐地汀(glenvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利托那 韦(ritonavir)、罗素他 汀(rosuvastatin)、沙奎那 韦(saquinavir)、斯伐他汀(simvastatin)、维伐他汀(visastatin)、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BMS-180431、BMY-21950，美国 专利 第5,753,675号、第5,691,322号、第5,506,219 号、第4,686,237号、第4,647,576号、第4,613,610号、第4,499,289号中所述的化合物等)、苯氧酸衍生物(诸如吉非罗齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝特(clofibrate)、依托贝特(etofibrate)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、羟乙茶碱安妥明(theofibrate)、AHL-157等)、PPAR-α激动剂(诸如GlaxoSmithKline
590735等)、PPAR-δ激动剂(诸如GlaxoSmithKline 501516等)、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂(诸如阿伐麦布(avasimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)、依达麦布(eldacimibe)、来西贝特(lecimibide)、NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、C1-1011、DUP-129、U-73482、U-76807、TS-962、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-27677、FCE-28654、YIC-C8-434、CI-976、RP-64477、F-1394、CS-505、CL-283546、YM-17E、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004等)、普罗布可(probucol)、甲状腺激素受体激动剂(诸如碘塞罗宁(liothyronine)、左甲状腺素(levothyroxine)、KB-2611、GC-1等)、胆固醇吸收抑制剂(诸如依泽替米贝(ezetimibe)、SCH48461等)、脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂(诸如瑞匹拉地(rilapladib)、达匹拉地(darapladib)等)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(诸如CP-346086、BMS-201038，美国专利第5,595,872号、第5,739,135号、第5,712,279号、第5,760,246号、第5,827,875号、第5,885,983号、第5,962,440号、第6,197,798号、第6,617,325号、第6,821,967号、第6,878,707号中所述的化合物等)、低密度脂蛋白受体活化剂(诸如LY295427、MD-700等)、脂肪加氧酶抑制剂(诸如WO 97/12615、WO 97/12613、WO96/38144中所述的化合物等)、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂(诸如乙莫克舍(etomoxir)等)、角鲨烯合成酶抑制剂(诸如YM-53601、TAK-475、SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856，美国专利第5,712,396号、第4,924,024号、第4,871,721号中所述的化合物等)、烟酸衍生物(诸如阿西莫司(acipimox)、烟酸、烟碱酰胺、尼可莫耳(nicomol)、戊四烟酯(niceritrol)、尼可地尔(nicorandil)等)、胆汁酸错隔剂(诸如考来替泼(colestipol)、消胆胺(cholestyramine)、考来替兰(colestilan)、考来维仑(colesevelam)、GT-102-279等)、钠/胆汁酸共转运蛋白抑制剂(诸如264W94、S-8921、SD-5613等)及胆固醇酯转移蛋白抑制剂(诸如托彻普(torcetrapib)、JTT-705、PNU-107368E、SC-795、CP-529414等)。

[0166] 适合于与本发明的化合物组合使用的抗肥胖药的实例包括5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(诸如诺美婷(sibutramine)、米那普仑(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)等)、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂(诸如瑞达法辛
(radafaxine)、安非他酮(bupropion)、安咪奈丁(amineptine)等)、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(诸如西它普兰(citalopram)、依地普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)等)、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(诸如瑞波西汀(reboxetine)、托莫西汀(atomoxetine)等)、去甲肾上腺素释放刺激剂(诸如咯利普兰(rolipram)、YM-992等)、减食欲剂(诸如苯丙胺(amphetamine)、甲基苯丙胺(methamphetamine)、右旋苯丙胺(dextroamphetamine)、苯丁胺(phentermine)、苄非他明(benzphetamine)、苯二甲吗啉(phendimetrazine)、苯甲吗啉(phenmetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、马吲哚(mazindol)、氟苯丙胺(fenfluramine)、右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)、苯丙醇胺等)、多巴胺激动剂(诸如ER-230、多普辛(doprexin)、甲磺酸溴麦角环肽(bromocriptine mesylate)等)、H3-组织胺拮抗剂(诸如美喷他明(impentamine)、硫培酰胺(thioperamide)、环丙西凡(ciproxifan)、氯苯丙特(clobenpropit)、GT-2331、GT-2394、A-331440等)、5-HT2c受体激动剂(诸如1-(间氯苯基)哌嗪(m-CPP)、米氮平(mirtazapine)、APD-356(氯卡色林(lorcaserin))、SCA-136(戊卡色林(vabicaserin))、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、MK-212、BVT.933、YM-348、IL-639、IK-264、ATH-88651、ATHX-105及类似物(参见，例如NilssonBM，J.Med.Chem.2006，49：4023-4034))、β-3肾上腺素能受体激动剂(诸如L-796568、CGP 12177、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-331648、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696等)、缩胆囊素激动剂(诸如SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、A-71378、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、GW-5823等)、抗抑郁药/乙酰胆碱酯酶抑制剂组合(诸如文拉法辛/雷斯替明(venlafaxine/rivastigmine)、舍曲林/加兰他敏(sertraline/galanthamine)等)、脂肪酶抑制剂(诸如罗氏鲜(orlistat)、ATL-962等)、抗癫痫药(诸如托吡酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)等)、瘦素(leptin)、瘦素类似物及瘦素受体激动剂(诸如LY-355101等)、神经肽Y(NPY)受体拮抗剂及调节剂(诸如SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等)、睫状神经营养因子(诸如阿索开(Axokine)等)、甲状腺激素受体-β激动剂(诸如KB-141、GC-1、GC-24、GB98/284425等)、大麻素CB1受体拮抗剂(诸如利莫那班(rimonabant)、SR147778、SLV 319及类似物(参见，例如Antel J等人，J.Med.Chem.2006，49：4008-4016))、黑色素浓集激素受体拮抗剂(诸如GlaxoSmithKline
803430X、GlaxoSmithKline 856464、SNAP-7941、T-226296及类似物(参见，例如Handlon AL及Zhou H，J.Med.Chem.2006，49：4017-4022))、黑素皮质素-4受体激动剂(包括PT-15、Ro27-3225、THIQ、NBI 55886、NBI 56297、NBI 56453、NBI 58702、NBI 58704、MB243及类似物(参见，例如NargundRP等人，J.Med.Chem.2006，49：4035-4043))、选择性毒蕈碱受体M1拮抗剂(诸如替仑西平(telenzepine)、哌仑西平(pirenzepine)等)、类鸦片受体拮抗剂(诸如纳曲酮(naltrexone)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)、爱维莫潘(alvimopan)、诺宾芬明(norbinaltorphimine)、纳洛芬(nalorphine)等)及其组合。

[0167] 适合于与本发明的化合物组合使用的抗高血压药及治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关疾病的药剂的实例包括氯吡哌醇(bimoclomol)、血管紧张素转化酶抑制剂(诸如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)等)、中性内肽酶抑制剂(诸如塞奥芬(thiorphan)、奥马曲拉(omapatrilat)、MDL-100240、法西多曲(fasidotril)、山帕曲拉(sampatrilat)、GW-660511、米安普利(mixanpril)、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲尔(ecadotril)等)、血管紧张素II受体拮抗剂(诸如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、他索沙坦(tasosartan)、恩他索沙坦(enoltasosartan)等)、内皮素转化酶抑制剂(诸如CGS 35066、CGS 26303、CGS-31447、SM-19712等)、内皮素受体拮抗剂(诸如波生坦(tracleer)、西塔生坦(sitaxsentan)、安贝生坦(ambrisentan)、L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、BMS-193884、达卢生坦(darusentan)、TBC-3711、波生坦(bosentan)、替唑生坦(tezosentan)、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、恩拉生坦(enlasentan)、BMS-207940等)、利尿药(诸如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托西迈(torsemide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、曲帕胺(tripamide)、美呋西特(mefruside)、苄氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻嗪(penflutizide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、阿佐塞米(azosemide)、依他尼酸(etacrynic acid)、托拉塞米(torasemide)、吡咯他尼(piretanide)、美替克仑(meticrane)、坎利酸钾(potassium canrenoate)、螺内酯(spironolactone)、胺苯喋啶(triamterene)、胺茶碱(aminophylline)、西氯他宁(cicletanine)、LLU-α、PNU-80873A、异山梨醇(isosorbide)、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺
(methazolamide)、FR-179544、OPC-31260、利伐普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)等)、钙通道拮抗剂(诸如胺氯地平(amlodipine)、苄普地尔(bepridil)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipin)、尼莫地平(nimodipine)、维拉帕米(verapamil)、S-维拉帕米、阿雷地平(aranidipine)、依福地平(efonidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、马
尼地平(manidipine)、西 尼地平(cilnidipine)、尼 索地平(nisoldipine)、尼 群地平(nitrendipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、非洛地平(felodipine)、普 拉 地平(pranidipine)、乐卡 地 平(lercanidipine)、伊 拉 地平(isradipine)、依高地 平(elgodipine)、阿折地 平(azelnidipine)、拉西地 平(lacidipine)、伐尼地平(vatanidipine)、来米地平(lemildipine)、地尔硫卓、克仑硫卓(clentiazem)、法舒地尔(fasudil)、苄普地尔(bepridil)、加洛帕米(gallopamil)等)、血管舒张抗高血压药(诸如吲达帕胺(indapamide)、托屈嗪(todralazine)、肼屈嗪(hydralazine)、卡屈嗪(cadralazine)、布屈嗪(budralazine)等)、β阻断剂(诸如醋丁洛尔(acebutolol)、比索洛尔(bisoprolol)、艾司洛尔(esmolol)、普萘洛尔(propanolol)、阿替洛尔(atenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡地洛尔(carvedilol)、美托洛尔(metoprolol)等)、交感神经阻断剂(诸如胺磺洛尔(amosulalol)、特拉唑嗪(terazosin)、布纳唑嗪(bunazosin)、哌唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔、美托洛尔、卡地洛尔、尼普洛尔(nipradilol)、噻利洛尔(celiprolol)、奈必洛尔(nebivolol)、倍他洛尔(betaxolol)、品多洛尔(pindolol)、特他洛尔(tertatolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、噻吗洛尔(timolol)、卡替洛尔(carteolol)、比索洛尔、波吲洛尔(bopindolol)、尼普洛尔、喷布洛尔(penbutolol)、醋丁洛尔、替利洛尔(tilisolol)、纳多洛尔(nadolol)、乌拉地尔(urapidil)、吲哚拉明(indoramin)等)、α-2-肾上腺素受体激动剂(诸如可乐定(clonidine)、甲基多巴(methyldopa)、CHF-1035、醋酸胍那苄(guanabenz acetate)、胍法辛(guanfacine)、莫索尼定(moxonidine)、洛非西定(lofexidine)、他利克索(talipexole)等)、中枢作用型抗高血压药(诸如蛇根素碱(reserpine)等)、血小板聚集抑制剂(诸如华法林(warfarin)、双香豆素(dicumarol)、苯丙羟基香豆素(phenprocoumon)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、茴茚二酮(anisindione)、苯茚二酮(phenindione)、希美加群(ximelagatran)等)，及抗血小板药(诸如阿司匹灵(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、双嘧达莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、二十六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、沙格雷酯(sarpogrelate)、地拉卓(dilazep)、曲匹地尔(trapidil)、贝前列素(beraprost)等)。

[0168] 此外，在另一实施方案中，本发明提供包含有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或其药学上可接受的盐或前药及至少一种选自上文所列治疗剂的组的成员作为组合搭配物在药学上可接受的载体中的药物组合物。

[0169] 本发明的治疗可预防性施用以预防或延缓疾病或病状(诸如高血糖症)的发作及进行，或治疗性施用以实现所需效果(诸如所需的血清葡萄糖水平)历时持续时段。

[0170] 本发明的化合物可独立地或与组合搭配物一起，以药学上可接受的盐或前药的形式或以药物组合物的形式给予至个体，例如人类患者、家畜(诸如猫或狗)，其中所述化合物和/或组合搭配物以治疗有效量与适合的载体或赋形剂混合。因此，式I化合物或式I化合物的混合物或其药学上可接受的盐或前药及欲与其组合的另一活性剂可存在于单一制剂中，例如胶囊或片剂，或存在于两个可相同或不同的单独的制剂中，例如以包含所选数目的各药剂剂量的试剂盒形式。

[0171] 化合物的适当剂量将根据所选给药途径及组合物的配制组成以及其它因素(诸如患者反应)而变化。视个别患者需要，剂量可随时间增加或减少。最初可给与患者低剂量，接着增至患者可耐受的有效剂量。通常，成人的适用剂量，当由经口途径给予时可为1至2000mg、优选1至200mg，当由静脉内途径给予时为0.1至100mg、优选1至30mg，在各状况下每日给予1至4次。当本发明的化合物与另一治疗剂组合给予时，组合搭配物的适用剂量可为通常推荐剂量的20％至100％。

[0172] 可个别地调整剂量及时间间隔以提供足以维持治疗作用的活性化合物的血浆水平。优选地，治疗有效血清水平将通过给予单次日剂量而实现，但有效多个日剂量方案包括在本发明中。在局部给药或选择性吸收的状况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域技术人员将能在无不当实验的情况下使治疗有效局部剂量最优化。

[0173] 本说明书中所引用的所有公开案及专利申请案以引用的方式并入本文中，该引用如同特定及个别地指示各个别公开案或专利申请案以引用的方式并入一般。本文所引用的任何文献与本说明书的教示的间的任何冲突以支持后者而解决。类似地，词或短语的技术公认定义与如本说明书中所提供的词或短语的定义的间的任何冲突以支持后者而解决。尽管已在一些细节中经由用于达成清楚理解的目的的图解及实例来描述前述发明，但一般本领域技术人员鉴于本发明的教示将显而易见，可在不脱离随附申请专利范围的精神或范畴的情况下，对其作出某些变化及修改。本发明将经由特定实例更详细地加以描述。

[0174] 实例

[0175] 以下实例是为说明的目的而提供，且并不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易地了解，可改变或修改多种非关键参数以得到基本上相同的结果。

[0176] 以下实例中所示的化合物的名称源自使用如ChemDraw Ultra 10.0版中所建构的CambridgeSoft Struct＝Name算法所示的结构。除非另有指示，否则以下实例中所合成的化合物的结构使用以下程序来证实：

[0177] (1)以配备有具有HP-5MS柱(0.25μm涂层；30m×0.25mm)的Agilent 6890气相色谱仪的Agilent 5973N质谱仪获得气相色谱-具有电喷雾电离的质谱(MS ESI)。将离子源维持于230℃下且以3.09秒/扫描自25amu至500amu扫描光谱。

[0178] (2)使用配备有四元泵、设定于254nm的可变波长检测器、XB-C18柱(4.6×50mm，5μm)及具有电喷雾电离的Finnigan LCQ离子阱质谱仪的Finnigan Surveyor HPLC获得高压液相色谱质谱(LC-MS)。根据源中的离子数使用可变电离时间自80amu至2000amu扫描光谱。洗脱剂为B：乙腈及D：水。使用8min内以1.0mL/min的流动速率自10％至90％B的梯度洗脱，在90％B下最终保持7min。总运行时间为15min。

[0179] (3)在400MHz或300MHz Varian Mercury-Plus光谱仪上进行常规一维NMR光谱分析。将样品溶解于获自Qingdao Tenglong WeiboTechnology Co.，Ltd.的氘化溶剂中且转移至5mm ID NMR管中。在293K下获得光谱。在ppm刻度上记录化学位移且参考适当溶1
剂信号，诸如就 H光谱而言，对于DMSO-d6为2.49ppm，对于CD3CN为1.93ppm，对于CD3OD为
3.30ppm，对于CD2Cl2为5.32ppm且对于CD2Cl3为7.26ppm。

[0180] 实例1

[0181] 关键中间体D的合成概述于图4中，其中个别步骤的细节于下文给出。

[0182] 制备(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(中间体A)

[0183]

[0184] 将DMF(0.5mL)逐滴添加至5-溴-2-氯苯甲酸(30g，0.127mol)及乙二酰氯(16.2g，0.127mol)在二氯甲烷(200mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜且接着蒸发以获得粗产物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。将粗产物溶解于二氯甲烷(200mL)中，将黄色溶液冷却至-5℃，且添加乙氧基苯(苯乙醚)(15.5g，0.127mmol)。接着经30分钟逐份添加AlCl3(17.8g，0.134mmol)。将混合物在4℃下搅拌1小时后，TLC显示无起始物质残留。通过将混合物倾于冰上中止反应，且将悬浮液用二氯甲烷提取2次。将被合并的提取物用1N HCl洗涤2次，用1NNaOH洗涤2次，用H2O洗涤1次且用盐水洗涤1次，随后经Na2SO4干燥。除去挥发物且自无水乙醇重结晶得到中间体A(25g，产率58％)。

[0185] 制备4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(中间体B)

[0186]

[0187] 将CF3SO3H(0.1mL)添加至Et3SiH(6.8g，0.058mol)及(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(中间体A)(10g，0.029mol)在TFA(100mL)中的搅拌溶液中。数分钟内温度增加，致使溶液猛烈回流。缓慢冷却至室温后，将混合物加热至回流直至TLC(PE∶EA＝20∶1)显示无起始物质残留为止。于减压下蒸发混合物，用乙酸乙酯提取残余物，且将有机层分离且用水、Na2CO3水溶液及盐水洗涤且经Na2SO4干燥。于减压下进行蒸发及蒸馏以除去Et3SiO。残余物自无水乙醇重结晶得到中间体B(4.7g，产率50％)。

[0188] 制备(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体C)

[0189]

[0190] 在-78℃下将n-BuLi(2.5M，0.7mL)逐滴添加至在氩气下的4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(中间体B)(8g，24mmol)在30mL无水THF∶甲苯(1∶2)中的搅拌溶液中。再搅拌30分钟后，将溶液转移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(亦称为(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮)(0.28g，0.60mmol)在30mL甲苯中的搅拌溶液中。将溶液在-78℃下搅拌1小时，随后通过添加50mL含有MeSO3H(1.5mL，24mmol)的甲醇中止。将混合物搅拌过夜，接着通过添加NaHCO3水溶液中止且用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物溶解于热(50℃)甲苯(20mL)中。将所得溶液倾入100mL的搅拌己烷中。将沉淀物通过过滤收集且浓缩以得到粗中间体，其未经进一步纯化而使用。
将粗中间体(6g，13.6mmol)溶解于40mL DCM∶MeCN(1∶1)中，且添加Et3SiH(4.4mL，
27.3mmol)，接着以确保温度保持于0℃以下的速率添加BF3·Et2O(2.0mL，20.5mmol)。经
5小时将搅拌溶液温至0℃。当TLC显示其完成时，通过添加NaHCO3饱和水溶液中止反应。
除去混合物且用EtOAc提取残余物。将有机层用水及盐水洗涤且经Na2SO4干燥。浓缩产物以得到中间体C，其未经进一步纯化而使用。

[0191] 制备(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)

[0192]

[0193] 在-78℃下将BBr3(14.6mL，1M)逐滴添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体C)(2g，5.9mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中。添加完成后，将混合物温至0℃且在此温度下保持2小时。当LC-MS显示无起始物质残留时，将混合物再次冷却至-78℃且用水中止。当温度稳定时，添加饱和NaHCO3溶液。于减压下蒸发混合物，且用EtOAc提取残余物。将有机层用NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发且纯化以获得中间体D(0.7g)。

[0194] 另外，为在合成本发明的某些化合物中使用，由制备型LC-MS分离中间体D的2S1
异构体(中间体D1)及2R异构体(中间体D2)。中间体D1：H NMR(CD3OD)：δ7.30(m，3H)，
6.97(d，2H，J＝6.8Hz)，6.68(d，2H，J＝6.8Hz)，4.56(s，1H)，4.16(s，1H)，3.91～4.02(m，
1
5H)，3.79(m，1H)，3.64(m，1H)。中间体D2：H NMR(CD3OD)：δ7.29～7.33(m，3H)，7.00(d，
2H，J＝ 6.8Hz)，6.70(d，2H，J＝ 6.8Hz)，4.58(d，1H，J＝ 4.0Hz)，3.96～ 4.02(m，4H)，
3.93～3.95(m，1H)，3.81～3.85(m，1H)，3.64～3.69(m，1H)。

[0195] 实例2

[0196] 本发明的化合物E及F的合成概述于图5中，其中细节于下文给出。

[0197] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物E)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物F)

[0198]

[0199] 将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(91mg，0.39mmol)、CS2CO3(127mg，0.39mmol)及1-甲基哌嗪(66mg，0.66mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(50mg，0.13mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。在80℃的外部温度下剧烈搅拌过夜后，由制备型HPLC纯化溶液以得到呈黄色油状的化合物E(35mg)及F(12mg)。化合物E：1H NMR(CD3OD)：δ7.37-7.27(m，3H)，7.13(d，2H，J ＝ 8.4Hz)，6.84(d，2H，J ＝ 8.4Hz)，4.12-4.03(m，5H)，3.89-3.67(m，3H)，
3.45-3.38(m，3H)，3.32-3.27(m，1H)，2.95-2.67(m，10H)，2.61(s，3H)；MS ESI(m/z)：
551(M+H)+，计算值550。化合物F：1H NMR(CD3OD)：δ7.34-7.29(m，3H)，7.11(d，2H，J＝
8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，4.58(d，1H，J＝3.6Hz)，4.18-3.93(m，7H)，3.82-3.73(m，
5H)，2.91-2.82(m，9H)，2.63(s，3H)。

[0200] 实例3

[0201] 本发明的化合物G的合成概述于图6中，其中细节于下文给出。

[0202] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-吗啉基乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物G)

[0203]

[0204] 将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(91mg，0.39mmol)、CS2CO3(127mg，0.39mmol)及吗啉(68mg，0.79mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(50mg，0.13mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。1
在80℃的外部温度下剧烈搅拌过夜后，由制备型HPLC纯化溶液以得到化合物G(35mg)。H NMR(CD3OD)：δ7.60-7.40(m，3H)，7.12-7.09(m，2H)，6.85(d，2H，J ＝ 8.4Hz)，4.60(d，1H，J ＝ 3.2Hz)，4.24-4.11(m，4H)，4.09-3.90(m，4H)，3.83-3.78(m，9H)，3.72-3.70(m，4H)，+
3.65-3.64(m，2H)，3.04-2.98(m，5H)；MS ESI(m/z)538(M+H)，计算值537。

[0205] 实例4

[0206] 本发明的化合物K及L的合成概述于图7中，其中细节于下文给出。

[0207] 制备4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(中间体H)

[0208]

[0209] 在-78℃的温度下将BBr3(在二氯甲烷中，1M，18.5mL，18.5mmol)添加至4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(中间体B)(3.0g，9.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物温至室温，且使用TLC(PE∶EA＝10∶1)监控反应。当TLC显示反应完成时，将混合物倾于冰上且用二氯甲烷提取。将有机层用饱和NaHCO3溶液、水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且于减压下蒸发以获得中间体H(2.75g，产率90％)。1HNMR(CDCl3)：
δ7.23～7.29(m，3H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.8Hz)，4.00(s，1H)。

[0210] 制备2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙醇(中间体I)

[0211]

[0212] 将CS2CO3(12g，36mmol)添加至4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(中间体H)(5.5g，18mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌0.5小时后，逐滴添加2-溴乙醇(4.6g，36mmol)，且将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯提取两次，且将有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且于减压下蒸发以获得中间体I(4.8g，产率76％)。

[0213] 制备4-溴-2-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)苄基)-1-氯苯(中间体J)

[0214]

[0215] 在0℃下将NaH(0.084g，1.76mmol)添加至2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙醇(中间体I)(0.5g，1.46mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌0.5小时，且接着逐滴添加1-溴丁-2-炔(0.23g，1.76mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜且接着倾于冰之上且用乙酸乙酯提取。将有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，于减压下浓缩且由法纯化以获得中间体J(0.45g，产率78.1％)。

[0216] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲 基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三 醇(化合物K) 及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物L)

[0217]

[0218] 在氩气下将在己烷中的n-BuLi(2.5M，0.22mL)添加至4-溴-2-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)苄基)-1-氯苯(中间体J)(0.2g，0.50mmol)在10mL无水THF∶甲苯(1∶2)中的-78℃溶液中。继添加后搅拌30分钟之后，将此溶液转移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(亦称为(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮)(0.28g，0.60mmol)在10mL甲苯中的搅拌-78℃溶液中。将溶液搅拌2小时，随后通过添加10mL含有MeSO3H(0.1mL)的MeOH中止。将混合物搅拌30分钟，通过添加NaHCO3水溶液中止，用10mL H2O稀释且用EtOAc提取两次。将被合并的EtOAc级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发且直接用于下一步骤。将Et3SiH(0.06g，1.0mmol)、接着BF3·Et2O(0.1g，0.76mmol)添加至上述粗产物于CH2Cl2(10mL)中的搅拌0℃溶液中。将溶液在此温度下搅拌5小时，通过添加NaHCO3饱和水溶液中止，且于减压下除去有机挥发物。将残余物在各10mL的EtOAc与H2O之间分
1
配，且将有机层蒸发且由制备型HPLC纯化以获得化合物K及L。化合物K：H NMR(CD3OD)：
δ7.30～7.37(m，3H)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，4.18～4.20(m，
2H)，4.09～4.11(m，3H)，4.03(d，2H，J＝8Hz)，3.87～3.90(m，3H)，3.82(m，1H)，3.39～+ 1
3.44(m，3H)，3.30(m，1H)；MSESI(m/z)：477(M+H)，计算值476。化合物L：H NMR(CD3OD)：
δ7.31～7.34(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.58(d，1H，J＝
4Hz)，4.19(m，3H)，4.10(m，2H)，4.09(s，4H)，4.03(d，1H，J＝4.0Hz)，3.82(m，3H)，3.82(m，
1H)。

[0219] 实例5

[0220] 本发明的化合物M及N的合成概述于图8中，其中细节于下文给出。

[0221] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物M)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四
氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物N)

[0222]

[0223]

[0224] 将CS2CO3(0.30g，0.94mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(200mg，0.47mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌0.5小时，且接着逐滴添加甲磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(112mg，0.56mmol)。接着将混合物在50℃下搅拌过夜，其后将混合物蒸发1
且由制备型HPLC纯化以获得化合物M(17.6mg)及N(13.9mg)。化合物M：HNMR(CD3OD)：
δ7.31～7.48(m，3H)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，4.06～4.09(m，
3H)，4.01(d，2H，J＝8Hz)，3.79～3.81(m，3H)，3.66～3.68(m，3H)，3.53～3.56(m，2H)，+
3.39(m，3H)，3.35(s，3H)，3.29(m，1H)；MS ESI(m/z)483(M+H)，计算值482。化合物N：
1
H NMR(CD3OD)：δ7.28～7.32(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，
4.61(s，3H)，4.56(d，1H，J ＝ 4.0Hz)，4.16(m，1H)，4.07(m，2H)，3.99(m，4H)，3.91(m，1H)，
3.79(m，3H)，3.56(m，3H)，3.35(m，2H)，3.30(s，3H)。

[0225] 实例6

[0226] 本发明的化合物P及Q的合成概述于图9中，其中细节于下文给出。

[0227] 制备2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)苄基)-4-溴-1-氯苯(中间体O)

[0228]

[0229] 在0℃下将NaH(84mg，1.76mmol)添加至2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙醇(中间体I)(0.5g，1.47mmol)在无水THF中的搅拌溶液中。将混合物在此温度下搅拌30分钟，且接着添加烯丙基溴(3-溴丙-1-烯)(0.21g，1.75mmol)且使混合物的温度升至室温。通过将其倾于冰-水之上中止反应，且用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且接着由柱色谱法(EA∶PE＝1∶20至1∶10)纯化以获得中间体O(0.3g，产率54％)。

[0230] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲 基)四氢-2H-吡喃-3，4，5- 三醇(化合物 P)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡
喃-3，4，5-三醇(化合物Q)

[0231]

[0232] 在-78℃下将n-BuLi(2.5M，1.1mL)逐滴添加至在氩气下的2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)苄基)-4-溴-1-氯苯(中间体O)(1.0g，2.6mmol)在20mL无水THF∶甲苯(1∶2)中的搅拌溶液中。继添加后搅拌30分钟之后，将此溶液转移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(亦称为(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮)(1.47g，3.1mmol)在
20mL甲苯中的搅拌溶液中。将溶液在-78℃下搅拌1小时，随后通过添加10mL含有甲磺酸(0.20mL)的MeOH中止。将混合物搅拌1小时，且接着通过添加NaHCO3水溶液中止反应。用乙酸乙酯提取混合物，且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发以获得粗产物(1.20g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。在-5℃下将Et3SiH(0.28g，4.8mmol)添加至在二氯甲烷(20mL)中的粗产物中，接着添加BF3·Et2O(0.45mL，3.6mmol)。将溶液在0℃下搅拌3小时。当LC-MS揭示反应完成时，通过添加NaHCO3水溶液(20mL)中止反应，于减压下除去有机挥发物，且将残余物在各20mL的EtOAc与H2O之间分配。使相分离后，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发且由制备型HPLC纯化以获得化合物P及Q。化合物P：1H NMR(CD3OD)：δ7.27～7.36(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，
5.90(m，1H)，5.28 ～ 5.38(m，1H)，5.17 ～ 5.20(m，1H)，4.07 ～ 4.11(m，3H)，3.99(d，1H，J ＝ 8.0Hz)，3.87(m，1H)，3.76(m，2H)，3.68(m，1H)，3.38(m，3H)，3.28(m，1H)；MS ESI(m/z)：465(M+H)+，计算值464。化合物Q：1H NMR(CD3OD)：δ7.12～7.34(m，3H)，7.09(d，2H，J＝ 8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝ 8.8Hz)，5.90(m，1H)，5.28～ 5.33(m，2H)，4.86～ 5.20(m，
2H)，4.58(d，1H，J＝ 4.0Hz)，4.19(m，1H)，4.01～ 4.10(m，8H)，3.94(m，1H)，3.78(m，3H)，
3.76(m，1H)。

[0233] 实例7

[0234] 本发明的化合物R及S的合成概述于图10中，其中细节于下文给出。

[0235] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物R)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物S)

[0236]

[0237] 将CS2CO3(0.26g)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(200mg)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，且接着逐滴添加甲磺酸2-(丙-2-炔基氧基)乙酯(140mg)。将混合物在60℃下搅拌过夜，其后LC-MS显示中间体D完全消耗。将混合物过滤，于减压
1
蒸发且由制备型HPLC纯化以得到化合物R(35mg)及S(20.9mg)。化合物R：HNMR(CD3OD)：
δ7.32～7.35(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.23(d，1H，J＝
2.4Hz)，4.07 ～ 4.10(m，3H)，4.02(d，2H，J ＝ 8.4Hz)，3.83 ～ 3.85(m，3H)，3.65(m，1H)，+
3.35(m，3H)，3.32(s，1H)，2.86(t，1H，J＝2.4Hz)；MS ESI(m/z)：463(M+H)，计算值462。
1
化合物S：H NMR(CD3OD)：δ7.30～7.33(m，3H)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝
8.8Hz)，4.92(d，1H，J＝4.0Hz)，4.25(d，2H，J＝2Hz)，4.17(m，1H)，4.10(m，2H)，4.00(m，
4H)，3.92(m，1H)，3.85(m，3H)，3.81(m，1H)。

[0238] 实例8

[0239] 本发明的化合物T的合成概述于图11中，其中细节于下文给出。

[0240] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(1-(丙-2-炔基氧基)丙烷-2-基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物T)

[0241]

[0242] 将CS2CO3(64mg，0.20mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(50mg，0.13mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中且将混合物搅拌0.5小时。接着添加甲磺酸1-(丙-2-炔基氧基)丙-2-基酯(38mg，0.20mmol)，且将混合物在40℃下搅拌过夜。接着将混合物过滤，于减压下蒸1
发，且由制备型HPLC纯化残余物以获得呈白色粉末状的化合物T(8.9mg)。HNMR(CD3OD)：
δ7.25 ～ 7.34(m，3H)，7.08(d，2H，J ＝ 8.8Hz)，6.82(d，2H，J ＝ 8.8Hz)，4.56(S，1H)，
4.18(m，1H)，5.28 ～ 5.33(m，2H)，4.07(m，2H)，4.01(d，1H，J ＝ 8.0Hz)，3.87(d，1H，J ＝
1.2Hz)，3.85(m，1H)，3.60(m，3H)，3.38(m，3H)，3.28(m，1H)，2.82(m，1H)，1.24(d，2H)。

[0243] 实例9

[0244] 本发明的化合物V的合成概述于图12中，其中细节于下文给出。

[0245] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物V)

[0246]

[0247] 在室温下将(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(30mg，78.7mmol)、甲磺酸2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)乙酯(26.8mg，94.5mmol)及CS2CO3(30.8mg，94.5mmol)溶解于DMF(3ml)中且搅拌过夜。接着将混合物用EtOAc提取，用NH4Cl及NaCl洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发以得到粗产物2-(2-(4-(2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苯氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体U)(40mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。将粗中间体U溶解于MeOH(0.5mL)中，添加MeSO3H(6μL)，且将混合物在室温下搅拌过夜。接着用NaHCO3中止反应，用乙酸乙酯提取混合物，且将有机层用盐水1
洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且由制备型HPLC分离以获得化合物V(11.6mg)。H NMR(CD3OD)：
δ7.40 ～ 7.27(m，3H)，7.14 ～ 7.10(m，2H)，6.87 ～ 6.85(m，2H)，4.54(d，J ＝ 16，1H)，
4.19～4.18(m，1H)，4.16～4.14(m，2H)，4.05～4.01(m，4H)，3.94～3.93(m，1H)，3.88～
3.86(m，2H)，3.83～3.76(m，3H)，3.67～3.57(m，1H)，3.16～3.13(m，2H)；MS ESI(m/z)：
+
468(M+H)，计算值467。

[0248] 实例10

[0249] 本发明的化合物W的合成概述于图13中，其中细节于下文给出。

[0250] 制备甲磺酸4-(4-(2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苯氧基)丁-2-炔基酯(化合物W)

[0251]

[0252] 将CS2CO3(51.5mg)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(30mg)及二甲磺酸丁-2-炔-1，4-二基酯(16.9mg)在无水DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，其后LC-MS显示中间体D耗尽。接着将混合物倾入水中且用EtOAc提取，用水及盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥。接着于减压下蒸发溶剂，且由制备型HPLC纯化粗产物以获得化合物W(21.36mg，产1
率51.3％)。H NMR(CD3OD)：δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，
2H)，4.93(t，J＝1.2Hz，2H)，4.81(t，J＝1.2Hz，2H)，4.59(d，J＝3.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，+
4.02(m，4H)，3.94(m，1H)，3.83(m，1H)，3.67(m，1H)，2.99(s，3H)；MS ESI(m/z)：527(M+H)，计算值526。

[0253] 实例11

[0254] 本发明的化合物X及Y的合成概述于图14中，其中细节于下文给出。

[0255] 制 备 (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯 -3-(4-(4-羟 基 丁 -2-炔 基 氧 基 ) 苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物X)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-羟基丁-2-炔基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡
喃-3，4，5-三醇(化合物Y)

[0256]

[0257] 将K2CO3(51.5mg)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(30mg)及4-氯丁-2-炔-1-醇(16.9mg)在无水DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，其后LC-MS显示中间体D耗尽。接着将混合物倾入水中且用EtOAc提取，用水及盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥。接着于减压下蒸发溶剂，且由制备型HPLC纯化粗产物以获得化合物X(17.68mg)及化合物1
Y(10.32mg)。化合物X：H NMR(CD3OD)：δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.71(t，J＝1.2Hz，2H)，4.19(t，J＝1.2Hz，2H)，4.05(m，3H)，3.87(m，1H)，+
3.67(m，1H)，3.42(m，3H)，3.27(m，1H)；MS ESI(m/z)：449(M+H)，计算值448。化合物Y：
1
H NMR(CD3OD)：δ7.32(m，3H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(t，J＝1.2Hz，2H)，4.58(d，J＝4.0Hz，1H)，4.20(t，J＝1.2Hz，2H)，4.18(m，1H)，4.02(m，4H)，
3.94(m，1H)，3.82(m，1H)，3.66(m，1H)。

[0258] 实例12

[0259] 本发明的化合物Z及AA的合成概述于图15中，其中细节于下文给出。

[0260] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-甲 氧基丁-2-炔 基氧基) 苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物Z)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-甲氧基丁-2-炔基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AA)

[0261]

[0262] 将K2CO3(27.1mg)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D)(30mg)及1-溴-4-甲氧基丁-2-炔(30mg)在无水DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，其后LC-MS显示中间体D耗尽。接着将混合物倾入水中且用EtOAc提取，用水及盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥。接着于减压下蒸发溶剂，且由制备型HPLC纯化粗产物以获得化合物Z(9.68mg)及化合物1
AA(5.87mg)。化合物Z：H NMR(CD3OD)：δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(t，J＝1.2Hz，2H)，4.58(d，J＝4.0Hz，1H)，4.11(t，J＝1.2Hz，2H)，+
4.03(m，3H)，3.87(m，1H)，3.69(m，1H)，3.42(m，3H)，3.29(s，3H)；MS ESI(m/z)：463(M+H)，
1
计算值462。化合物AA：H NMR(CD3OD)：δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(t，J＝1.2Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.56(t，J＝1.2Hz，1H)，4.17(m，1H)，
3.87(m，1H)，4.11(m，2H)，3.92(m，1H)，3.80(s，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.12(m，1H)。

[0263] 实例13

[0264] 本发明的化合物AD的合成概述于图16中，其中细节于下文给出。

[0265] 制备4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙酯(中间体AB)

[0266]

[0267] 将吡啶(2.0当量)添加至2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙醇(中间体I)(3.41g)在无水DCM(20mL)中的溶液中，且接着将混合物搅拌且冷却至0℃。接着逐份添加TsCl(1.3当量)，且将混合物温至室温且搅拌过夜。TLC(PE∶EA＝4∶1)显示反应完成。
接着将混合物倾入水中且用DCM提取，用水及盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥。接着于减压下蒸发溶剂，且由柱色谱法(PE∶EA＝30∶1)纯化固体粗产物以获得中间体AB(4.05g，产率81.7％)。

[0268] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-(环戊基氧基)乙氧基)苄基)苯(中间体AC)

[0269]

[0270] 在0℃下将NaH(2.0当量)逐份添加至环戊醇(0.86g)在无水THF(8.6mL)中的溶液中，且接着将混合物在0℃下搅拌3小时。接着逐份添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙酯(中间体AB)(2.43g，0.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，其后TLC显示反应完成。接着将反应混合物用饱和NH4Cl中止，用EtOAc提取，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩成粗油。由柱色谱法(PE∶EA＝100∶1)纯化该粗油以获得油AC(1.0g，产率约50％)。

[0271] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(环戊基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AD)

[0272]

[0273] 在-78℃下将n-BuLi(1.3当量)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(环戊基氧基)乙氧基)苄基)苯(中间体AC)(0.41g)在无水甲苯/THF(体积/体积＝2∶1，
10mL)中的溶液中且搅拌1小时。接着在-78℃下将混合物转移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(亦称为(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮)(1.5当量)在无水甲苯
(10mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时直至起始物质消耗为止。用甲磺酸(在10mL MeOH中，0.3g)中止反应，且将混合物温至室温且搅拌过夜。接着添加20mL水。
分离有机相，且用EtOAc提取水相。将有机相合并，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤，且接着经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。在急骤柱(0.8g，Rf＝0.1-0.2，EA∶PE＝2∶1)上纯化残余物以收集粗产物。将粗产物溶解于无水CH3CN(10mL)中，添加Et3SiH(1mL)，将混合物冷却至-5℃，且逐滴添加BF3·Et2O(0.6mL)。接着将反应物温至20℃且搅拌过夜。反应达到完成后，用NaHCO3饱和水溶液中止其。于减压下除去溶剂且将残余物用EtOAc提取且用水及盐水洗涤。将产物经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩成固体且由制备型HPLC纯化以在
1
冷冻-干燥后即获得呈白色粉末状的化合物AD。H NMR(CD3OD)：δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.07(m，5H)，3.87(s，1H)，3.71(m，3H)，3.15(m，1H)，+
3.10(m，2H)，3.07(m，6H)，1.72(m，6H)，1.55(m，2H)；MS ESI(m/z)：494(M+H)，计算值493。

[0274] 实例14

[0275] 本发明的化合物AF的合成概述于图17中，其中细节于下文给出。

[0276] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-(环己氧基)乙氧基)苄基)苯(中间体AE)

[0277]

[0278] 在0℃下将NaH(60％，0.18g，7.56mmol)逐份添加至环己醇(0.76g，7.56mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，且接着逐份添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙酯(中间体AB)(0.66g，1.26mmol)。接着将混合物在室温下搅拌过夜，其后TLC显示反应完成。接着将反应混合物用饱和NH4Cl中止，用EtOAc提取，用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩成粗油。由柱色谱法(PE∶EA＝100∶1)1
纯化该粗油以获得油AE(0.3g，产率56.6％)。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.28-7.21(m，
3H)，7.07(d，2H，J ＝ 8.8Hz)，6.86(d，2H，J ＝ 8.4Hz)，4.08(t，2H，J ＝ 4.8Hz)，3.98(s，
2H)，3.80(t，2H，J ＝ 4.8Hz)，3.40-3.20(m，1H)，1.95-1.93(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，
1.32-1.22(m，6H)。

[0279] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(环己氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AF)

[0280]

[0281] 在 -78 ℃ 下 将 n-BuLi(2.5N，0.39mL，0.96mmol) 逐 滴 添 加 至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(环己氧基)乙氧基)苄基)苯(中间体AE)(0.3g，0.64mmol)在无水甲苯/THF(体积/体积＝2∶1，6mL)中的溶液中且搅拌1小时。接着在-78℃下将混合物转移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(亦称为(3R，4S，5R，
6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮)(0.447g，0.96mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌
2小时直至起始物质消耗为止。用甲磺酸(在10mL MeOH中，0.3g)中止反应，且将混合物温至室温且搅拌过夜。接着添加20mL水。分离有机相，且用EtOAc提取水相。将有机相合并，用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤，且接着经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于无水CH3CN(4mL)中，添加Et3SiH(0.2mL，1.25mmol)且将混合物冷却至-20℃。接着逐滴添加BF3·Et2O(0.12mL，0.94mmol)，且将混合物温至20℃且搅拌过夜。反应达到完成后，用NaHCO3饱和水溶液中止其。于减压下除去溶剂且将残余物用EtOAc提取且用水及盐水洗涤。
将产物经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩成固体且由制备型HPLC纯化以在冷冻-干燥后即获
1
得呈白色粉末状的化合物AF。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.30(m，3H)，7.12(d，2H，J＝
8.8Hz)，6.85(d，2H，J ＝ 8.8Hz)，4.11-4.03(m，5H)，3.87-3.79(m，4H)，3.47-3.33(m，4H)，
3.32-3.30(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.76-1.75(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.33-1.28(m，+
5H)；MS ESI(m/z)：508(M+H)，计算值507。

[0282] 实例15

[0283] 本发明的化合物AS的合成概述于图18中，其中细节于下文给出。

[0284] 制备(5-溴-2-氯苯基)(对甲苯基)甲酮(中间体AG)

[0285]

[0286] 将0.5mL DMF添加至化合物5-溴-2-氯苯甲酸(20g，85.5mmol)在200mL含有乙二酰氯(11.2mL)的CH2Cl2中的搅拌悬浮液中。一旦气体剧烈释出停止，即将反应物搅拌过夜且接着于减压下除去挥发物。将粗5-溴-2-氯苄酰氯溶解于150mL甲苯中的后，将溶液冷却至-10℃。接着添加AlCl3(22.4g，170mmol)，同时确保温度不超过0℃。通过使气体穿过搅拌的浓NaOH溶液之上来截留HCl气体放出。HPLC-MS揭示添加完成后反应98％完成。通过倾于冰之上中止反应。将悬浮液用H2O稀释且用CH2Cl2提取3次。将被合并的有机提取物用1N HCl洗涤2次，用H2O洗涤1次，用1M NaOH洗涤2次且用盐水洗涤2次，随后经Na2SO4干燥。除去挥发物后，粗产物从乙醇(80mL)结晶得到中间体AG(16g)。

[0287] 制备(5-溴-2-氯苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(中间体AH)

[0288]

[0289] 将NBS(10.08g，57mmol)及AIBN(0.848g)添加至(5-溴-2-氯苯基)(对甲苯基)甲酮(中间体AG)(16g，48.9mmol)在CCl4(80mL)中的溶液中。接着将混合物加热至90℃。3小时后，于减压下除去CCl4。将残余物溶解于CH2Cl2中且将溶液用HCl(1M)洗涤1次且用盐水洗涤2次，随后经Na2SO4干燥。于减压下除去溶剂以获得粗中间体AH(20.75g)。

[0290] 制备4-溴-2-(4-(溴甲基)苄基)-1-氯苯(中间体AI)

[0291]

[0292] 在30℃下将CF3SO3H(0.05mL)添加至Et3SiH(17mL)及(5-溴-2-氯苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(中间体AH)(20.75g，54mmol)在TFA(100mL)中的搅拌溶液中。数分钟内溶液的温度增加，致使其猛烈回流。3小时后，于减压下除去挥发物。将残余物倾入盐水中且用乙酸乙酯提取3次。将被合并的有机层用H2O洗涤3次，用Na2SO4水溶液洗涤2次且用盐水洗涤2次，且经Na2SO4干燥。于减压下蒸发溶剂，且由柱色谱法纯化产物以获得纯中间体AI(15.5g)。

[0293] 制备乙酸4-(5-溴-2-氯苄基)苄酯(中间体AJ)

[0294]

[0295] 将NaOAc(16.27g)添加至4-溴-2-(4-(溴甲基)苄基)-1-氯苯(中间体AI)(15.5g)在DMF(70mL)中的溶液中。将溶液加热至70℃。3小时后，添加H2O(100mL)及乙酸乙酯(200mL)。将有机层分离，用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。于减压下蒸发溶剂，且由柱色谱法纯化产物以获得纯中间体AJ(8.86g)。

[0296] 制备(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)甲醇(中间体AK)

[0297]

[0298] 将LiOH·H2O(2.10g)添加至乙酸4-(5-溴-2-氯苄基)苄酯(中间体AJ)(8.86g)在60mL THF∶MeOH∶H2O(体积/体积/体积＝2∶3∶1)的混合物中的溶液中。在室温下搅拌溶液。1小时后，添加H2O(10mL)及乙酸乙酯(100mL)。将水层用乙酸乙酯提取2次。将被合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。于减压下蒸发溶剂，且由柱色谱法纯化产物以获得纯中间体AK(6g)。

[0299] 制备4-(5-溴-2-氯苄基)苯甲醛(中间体AL)

[0300]

[0301] 在0℃下将戴斯-马丁高碘烷(DMP)(1.22g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加至(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)甲醇(中间体AK)(1g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物温至室温，且由TLC监控反应。1小时后，添加CH2Cl2以稀释溶液且添加1M NaOH以中止反应。将CH2Cl2层分离且用NaHSO3水溶液及盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。于减压下蒸发溶剂，且由柱色谱法纯化产物以获得纯中间体AL(0.62g)。

[0302] 制备4-溴-1-氯-2-(4-乙烯基苄基)苯(中间体AM)

[0303]

[0304] 在室温下将KN(TMS)2(在甲苯中，0.5M，4.8mL)逐滴添加至Ph3PCH3I(0.97g)在甲苯(5mL)中的溶液中。10分钟后，逐滴添加4-(5-溴-2-氯苄基)苯甲醛(中间体AL)(0.62g)在甲苯(2mL)中的溶液。2小时后，添加NaHCO3水溶液以中止反应，且用乙酸乙酯提取所得混合物。将有机层合并，用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。于减压下蒸发溶剂，且由柱色谱法纯化产物以获得纯中间体AM(0.5g)。

[0305] 制备(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙烯基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-2-醇(中间体AN)

[0306]

[0307] 在-78℃下将n-BuLi(0.34mL，在己烷中，2.5M)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-乙烯基苄基)苯(中间体AM)(215mg)在甲苯∶THF(2∶1)(3mL)中的溶液中。45分钟后，将上述混合物逐滴添加至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(453mg)在甲苯(3mL)中的预冷却(-78℃)溶液中。在-78℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl中止且用乙酸乙酯稀释。将有机层分离，用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。浓缩得到粗产物，由色谱法纯化该粗产物以得到呈油状的中间体AN(712mg)。

[0308] 制 备 (2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5- 三 ( 苄 氧 基 )-2-( 苄 氧 基 甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙烯基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体AO)

[0309]

[0310] 在-15℃下将Et3SiH(0.146mL)、接着将BF3·Et2O(0.09mL)添加至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙烯基苄基)苯基)四
氢-2H-吡喃-2-醇(中间体AN)(350mg)在4mL CH2Cl2∶CH3CN(1∶1)中的搅拌溶液中。
在添加时段期间，将温度维持于约-5℃至-10℃下。经5小时将搅拌溶液温至0℃。由TLC监控反应，且起始物质消耗后，通过添加NaHCO3饱和水溶液中止反应。于减压下除去溶剂。
接着将残余物溶解于40mL的乙酸乙酯与水(1∶1)的混合物中。分离有机层后，将水相用
20mL乙酸乙酯提取2次。将有机相合并且用盐水及水洗涤，随后经Na2SO4干燥。浓缩溶液得到黄色凝胶剂，由制备型TLC纯化该凝胶剂以获得纯中间体AO(100mg)。

[0311] 制备4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苯甲醛(中间体AP)

[0312]

[0313] 在-78℃下使O3鼓泡至(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙烯基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体AO)(100mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中直至溶液颜色变成蓝色为止。TLC显示起始物质消耗后，在-78℃下逐滴添加PPh3(70mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。接着经1小时时段将溶液温至室温。通过过滤除去沉淀物，且于减压下从滤液除去溶剂。由制备型TLC纯化粗产物以获得中间体+
AP(83mg)。MS ESI(m/z)：770(M+NH4)。

[0314] 制备N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苄基)环丙胺(中间体AQ)

[0315]

[0316] 将4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苯甲醛(中间体AP)(40mg)在CH2Cl2∶CH3CN(体积/体积＝1∶1)(1.0mL)中的溶液冷却至0℃，接着添加环丙胺(15mg)及乙酸(1mg)。30分钟后，添加NaBH3CN(17mg)。由LC-MS监控反应。起始物质消耗后，添加乙酸乙酯(20mL)及水(5mL)以中止反应。分离有机层且用乙酸乙酯提取水层。将有机提取物合并且用盐水洗涤。
于减压下除去乙酸乙酯且由制备型TLC纯化粗产物得到中间体AQ(30mg)。MS ESI(m/z)：
+
794(M+H)。

[0317] 制备N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苄基)-N-环丙基乙酰胺(中间体AR)

[0318]

[0319] 在室温下将EDCI(96mg)及HOBt(68mg)添加至乙酸(0.11g)及Et3N(0.14mL)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。逐滴添加N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苄基)环丙胺(中间体AQ)(40mg)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液。由LC-MS监控反应。起始物质消耗后，添加CH2Cl2以稀释溶液。接着用H2O、1N HCl、NaHCO3水溶液及盐水洗涤所得混合物。于减压下除去CH2Cl2，且由制备型TLC纯化粗产物以得到中间体AR(20mg)。MS ESI(m/+ +
z)：836(M+H)，853(M+NH4)。

[0320] 制备 N-(4-(2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三 羟基 -6-(羟 甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苄基)-N-环丙基乙酰胺(化合物AS)

[0321]

[0322] 在室温下将Pd/C及1，2-二氯苯(0.05mL)添加至N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苄基)-N-环丙基乙酰胺(中间体AR)(20mg)在THF∶CH3OH(体积/体积＝1∶1)(4mL)中的溶液中。于H2下搅拌混合物。LC-MS显示起始物质消耗后，通过过滤除去Pd/C，且于减压下除去溶剂。由制
1
备型LC-MS纯化粗产物以得到化合物AS(4mg)。H NMR(400Hz，CD3OD)：δ0.77-0.87(4H，m)，
2.26(3H，s)，2.62-2.66(1H，m)，3.26(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36-3.46(3H，m)，3.66-3.69(1H，m)，3.86(1H，d，J ＝ 12.8Hz)，4.02-4.12(3H，m)，4.56(2H，s)，7.11-7.16(4H，m)，-
7.26-7.29(1H，m)，7.33-7.35(2H，m)；MS ESI(m/z)：520(M+HCO2)。

[0323] 实例16

[0324] 本发明的化合物AV及AW的合成概述于图19中，其中细节于下文给出。

[0325] 制备3-环丙基丙-2-炔-1-醇(中间体AT)

[0326]

[0327] 在氩气下，将在己烷中的正丁基锂(3.33mL，2.5M，8.33mmol)逐滴添加至0℃下的乙炔基环丙烷(0.5g，7.58mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。添加完成后，将溶液搅拌1小时。将多聚甲醛(0.273g，9.09mmol)添加至此溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，且温至室温再历时2小时。用在冰浴中的6N HCl(2mL)逐渐中止反应。将水层用20mL乙酸乙酯提取两次。将有机层用饱和NaHCO3溶液及水洗涤，随后经无水Na2SO4干燥。浓缩有机相以得到粗中间体AT(550mg)，其未经纯化而用于下一步骤。

[0328] 制备4-甲基苯磺酸3-环丙基丙-2-炔基酯(中间体AU)

[0329]

[0330] 在0℃下将TsCl(1.33g，6.87mmol)及DMAP(0.035g，0.2865mmol)添加至粗3-环丙基丙-2-炔-1-醇(中间体AT)(0.55mg)在10mLCH2Cl2中的搅拌溶液中。将三乙胺(0.96mL，6.87mmol)逐滴添加至混合物中且使反应温度保持不超过0℃。搅拌3小时后，用
10mL水中止混合物。将水层用各20mL的CH2Cl2提取两次。用20％HCl及水洗涤有机层，随后经无水Na2SO4干燥。浓缩有机相且由硅胶柱色谱法纯化粗产物以获得中间体AU(0.4g)。

[0331] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-环丙基丙-2-炔基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AV)

[0332]

[0333] 在室温下将CS2CO3(21ng，0.063mmol)及4-甲基苯磺酸3-环丙基丙-2-炔基酯(中间体AU)(20mg，0.079mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(20mg，0.0526mmol)在1mL DMF中的搅拌溶液中。搅拌2小时后，用1mL冰水中止反应。将混合物用乙酸乙酯(各5mL)提取3次。将被合并的有机层用水(各5mL)及盐水洗涤两次，随后经Na2SO4干燥。浓缩溶液且
1
由制备型LC-MS纯化粗产物得到化合物AV(10mg)。H NMR(CD3OD)：δ7.37～7.34(2H，m)，
7.30～7.28(1H，dd，J＝8.8，2Hz)，7.13～7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87～6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，4.61(2H，d，J＝2Hz)，4.11(1H，d，J＝9.2Hz)，4.10～4.04(2H，dd，J＝23.6，
14.8Hz)，3.90～3.87(1H，m)，3.72～3.68(1H，m)，3.49～3.39(3H，m)，3.31～3.28(1H，m)，1.31～1.24(1H，m)，0.79～0.75(2H，m)，0.62～0.59(2H，m)。

[0334] 制备(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-环丙基丙-2-炔基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AW)

[0335]

[0336] 化合物AW通过在CS2CO3存在下使用如上文对于化合物AV所述的相同程序使(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三
1
醇(中间体D2)与4-甲基苯磺酸3-环丙基丙-2-炔基酯(中间体AU)反应来制备。H
NMR(CD3OD)：δ7.34～7.30(3H，m)，7.11～7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86～6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，4.61(2H，d，J＝1.6Hz)，4.58(1H，d，J＝4Hz)，4.19～4.17(1H，m)，4.03～
4.00(4H，m)，3.94 ～ 3.93(1H，q)，3.84 ～ 3.80(1H，m)，3.68 ～ 3.64(1H，q)，1.29 ～
1.24(1H，m)，0.78～0.75(2H，m)，0.62～0.59(2H，m)。

[0337] 实例17

[0338] 本发明的化合物BE的合成概述于图20中，其中细节于下文给出。

[0339] 制备三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙酰基苄基)-4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体AY)

[0340]

[0341] 在120℃下将K2CrO7(6.3g，21.42mmol)以一份添加至三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体AX)(10g，10.83mmol)(由类似于US20040138439中所述的方法的方法制备)在AcOH(130mL)中的搅拌溶液中。将混合物在同一温度下搅拌22小时。于减压下除去挥发物，添加AcOEt，且通过过滤除去固体。用NaHCO3饱和溶液及盐水洗涤有机层，随后经Na2SO4干燥。浓缩有机溶液且由硅胶柱(PE∶EA＝3∶1)纯化所得残余物得到中间体AY(2.3g)。

[0342] 制 备 三 乙 酸 (2R，3R，4R，5S，6S)-2-( 乙 酰 氧 基 甲基)-6-(4-氯-3-(4-(丙-1-烯-2-基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体AZ)

[0343]

[0344] 将KN(TMS)2(0.5M，1.8mL)逐滴添加至Ph3PMeI(378mg，0.935mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中。搅拌40分钟后，添加在甲苯(5mL)中的三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙酰基苄基)-4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体AY)(360mg，0.626mmol)。搅拌过夜后，用NaHCO3饱和溶液中止反应。将混合物用AcOEt提取3次。将被合并的有机提取物用盐水洗涤1次，随后经Na2SO4干燥。浓缩溶液得到油性残余物，将其再溶解于3mL CH2Cl2中，且接着添加0.2mL吡啶(2.47mmol)、0.23mL Ac2O(2.44mmol)及DMAP(催化量)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加额外CH2Cl2(20mL)，将混合物用1N HCl洗涤2次且用盐水洗涤1次，随后经Na2SO4干燥。浓缩溶液且由硅胶柱纯化粗产物得到中间体AZ(286mg)。

[0345] 制 备 三 乙 酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-( 乙 酰 氧 基 甲 基 )-6-(3-(4-(3- 溴丙-1-烯-2-基)苄基)-4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体BA)

[0346]

[0347] 将 三 乙 酸 (2R，3R，4R，5S，6S)-2-( 乙 酰 氧 基 甲基)-6-(4-氯-3-(4-(丙-1-烯-2-基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体AZ)(236mg，0.412mmol)及NBS(110mg，0.618mmol)在氯苯(5mL)中的混合物在135℃下搅拌2小时。过滤固体且用AcOEt洗涤。将有机部分用H2O洗涤1次且用盐水洗涤1次，随后经Na2SO4干燥。浓缩且由制备型TLC纯化所得残余物得到中间体AZ(144mg)。

[0348] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体BB)

[0349]

[0350] 将 三 乙 酸 (2R，3R，4R，5S，6S)-2-( 乙 酰 氧 基 甲 基 )-6-(3-(4-(3- 溴丙-1-烯-2-基)苄基)-4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体BA)(110mg，0.169mmol)及4mL 0.3M NaOMe在MeOH(新近蒸馏)中的溶液在70℃下搅拌2.5小时。接着用H2O中止反应。除去挥发物后，将水层用AcOEt提取3次。将有机部分用NH4Cl饱和溶液洗涤1次且用盐水洗涤1次，随后经Na2SO4干燥。浓缩且由制备型TLC纯化粗产物得到中间体BA(48mg)。

[0351] 制备三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体BC)

[0352]

[0353] 将吡啶(0.1mL、1.06mmol)、接着Ac2O(0.09mL，1.11mmol)及DMAP(催化量)以一份添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体BB)(48mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。接着添加20mL CH2Cl2，且将混合物用1N HCl洗涤2次且用盐水洗涤1次，随后经Na2SO4干燥。浓缩且由制备型TLC纯化粗产物得到中间体BC(32mg)。

[0354] 制备三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(1-(甲氧基甲基)环丙基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体BD)

[0355]

[0356] 将TFA(12μL，0.16mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的 溶液添 加至ZnEt2(0.16mL，0.16mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的冷却(0℃)溶液中。搅拌20分钟后，添加CH2I2(43mg，
0.16mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液。再搅拌20分钟后，添加三乙酸(2R，3R，4R，5S，
6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)苄基)苯基)四
氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体BC)(32mg，0.053mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的溶液。
将混合物搅拌过夜，随后用NaHCO3饱和溶液中止。将混合物用CH2Cl2提取3次，且将有机部分用盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥。浓缩溶液得到粗中间体BC(25mg)。

[0357] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(1-(甲氧基甲基)环丙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BE)

[0358]

[0359] 将LiOH·H2O(4.66mg)添加至上述粗三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(1-(甲氧基甲基)环丙基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中间体BD)(25mg)在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1)(1mL)中的溶液中。搅拌
约2.5小时后，用旋转式蒸发器除去挥发物。用水(5mL)及AcOEt(20mL)溶解残余物，分离有机层，且将水层用AcOEt提取3次。将被合并的有机相用盐水洗涤1次，随后经Na2SO4
1
干燥。浓缩且由制备型HPLC纯化粗产物得到化合物BE(7.5mg)。H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.35-7.33(m，2H)，7.27(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝
8.4Hz，2H)，4.11-4.01(m，3H)，3.87(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.48(s，2H)，+ +
3.45-3.34(m，4H)，3.26(s，3H)，0.83-0.82(m，4H)；MS ESI(m/z)：449(M+H)，466(M+NH4)，-
493(M+HCO2)。

[0360] 实例18

[0361] 本发明的化合物BN的合成概述于图21中，其中细节于下文给出。此实例中所合成的化合物的结构使用以下程序来证实：在300MHz下于Varian Mercury 300光谱仪上获得1
H NMR数据，其中化学位移参考内部TMS。在由Shimadzu LC-10AD vp系列HPLC泵及双波长UV检测器、Gilson 215自动进样器、Sedex 75c蒸发光散射(ELS)检测器及PE/SciexAPI
150EX质谱仪组成的仪器上进行液相色谱电喷雾电离质谱(LC-ESI-MS)分析。将ELS检测器设定于40℃的温度、7的增益设定及3.3大气压的N2压力。在离子喷雾电压为5kV、温度为300℃且孔电压及环电压分别为5V及175V的API 150上使用Turbo IonSpray源。在Q1中自160m/z至650m/z扫描阳离子。对各样品而言，在Phenomenex Gemini 5μm C18柱上进行5.0μL注射。流动相由含有0.05％甲酸的HPLC级水(A)与HPLC级乙腈(B)组成，以2mL/min的流动速率使用以下梯度：0.00min，95％A，5％B；4.00min，0％A，100％B；
5.80min，0％A，100％B；6.00min，95％A，5％B；7.00min，95％A，5％B。

[0362] 制备乙酸4-(5-溴-2-氯苯甲酰基)苯乙酯(中间体BF)

[0363]

[0364] 将催化量的DMF、接着将乙二酰氯(1.95mL，22.3mmol)添加至市售5-溴-2-氯苯甲酸(5g，21.23mmol)在30mL无水DCM中的溶液中且在室温下搅拌2小时。在冰浴中冷却三氯化铝(3.68g，27.6mmol)及乙酸苯乙酯(3.38mL，21.23mmol)在15mL DCM中的混合物且使用导管将酸氯化物转移至其中。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倾入100mL冰-冷水中且分离有机层。用25mL DCM提取水溶液。将被合并的有机溶液用盐水(25mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。在硅胶上使用ISCO柱以5∶1己烷∶EtOAc、接
1
着以10∶1己烷∶EtOAc纯化得到中间体BF(2.1g，产率26％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，7.56(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.31(t，J＝6.9，
6.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.9，6.6Hz，2H)，2.04(s，3H)。

[0365] 制备乙酸4-(5-溴-2-氯苄基)苯乙酯(中间体BG)

[0366]

[0367] 在密封管中将乙酸4-(5-溴-2-氯苯甲酰基)苯乙酯(中间体BF)(1g，2.62mmol)、三氟化硼二乙醚(0.65mL，10.4mmol)及三乙基硅烷(0.84mL，10.4mmol)的混合物在85℃下加热2小时。将反应容器冷却至室温且添加冰-水(50mL)。将产物用乙酸乙酯(2×25mL)提取，用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。在硅胶上使用ISCO柱以
1
在己烷中的5％乙酸乙酯纯化得到中间体BG(620mg，产率65％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ7.27-7.10(m，7H)，4.27(t，J ＝ 6.9，7.2Hz，2H)，4.03(s，2H)，2.92(t，J ＝ 6.9，7.2Hz，
2H)，2.05(s，3H)。

[0368] 制备2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)乙醇(中间体BH)

[0369]

[0370] 在室温下乙酸4-(5-溴-2-氯苄基)苯乙酯(中间体BG)(400mg，1.09mmol)及碳酸钾(481mg，3.48mmol)在3mL甲醇与0.5mL水的混合物中搅拌3小时。蒸发溶剂，溶解在25mL乙醚中的残余物用水(5mL)及盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。使用ISCO柱在硅胶上以15∶1己烷∶EtOAc纯化，得到中间体BH(271mg，产率76％)。
1
H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27-7.07(m，7H)，4.02(s，2H)，3.84(m，2H)，2.86(m，3H)；
LC-ESI-MS(m/z)：325(M+H)。

[0371] 制备2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)苄基)-4-溴-1-氯苯(中间体BI)

[0372]

[0373] 2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)乙醇(中间体BH)(245mg，0.75mmol)、烯丙基溴(2.6mL，3.01mmol)、氢氧化钾(84mg，1.5mmol)及四正丁基碘化铵(13.9mg，0.037mmol)的混合物在室温搅拌6小时。添加水(1mL)，且用氯仿(3×1mL)提取，用盐水(1mL)洗且干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。使用10∶1己烷∶EtOAc的制备型TLC得到中间体BI(246mg，产1
率89％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.08(m，7H)，5.90(m，1H)，5.22(m，2H)，4.02(s，
2H)，3.99(m，2H)，3.64(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)。

[0374] 制备(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)苄基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃(中间体BJ)

[0375]

[0376] 正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(0.63mL)经15分钟逐滴添加至氩气下且保持于-78℃下的2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)苄基)-4-溴-1-氯苯(中间体BI)(123mg，0.34mmol)及(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(362mg，0.67mmol)在无水THF(1.5mL)中的混合物中。混合物在-78℃搅拌1.5小时。将甲磺酸(0.1mL)在甲醇(1mL)中的溶液添加至反应混合物中，且随时间加温至室温。混合物在室温搅拌21小时。将碳酸氢钠饱和溶液缓慢添加至反应混合物中以使pH达到8。添加水(2mL)，且将产物提取至乙酸乙酯(3×2mL)中，合并的乙酸乙酯溶液用盐水(1.5mL)洗，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。使用12∶1己烷∶EtOAc的制备型薄层色谱法(TLC)得到中间体BJ(80mg，产率28％)。LC-ESI-MS(m/z)：807(M-OMe)。

[0377] 制备(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)苄基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃(中间体BK)

[0378]

[0379] 将(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)苄基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃(中间体BJ)(55mg，0.065mmol)溶解于保持在氩气下的1mL无水DCM中，且添加三乙基硅烷(31.4μL，0.197mmol)。使混合物达到-20℃且添加三氟化硼二乙醚络合物(20.1μL，0.164mmol)。将混合物加温且在-5℃至0℃下搅拌3小时。添加水(0.5mL)以中止反应且分离有机层。用DCM(1mL)提取水层，且将被合并的有机溶液用盐水(1mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。使用10∶1
1
己烷∶EtOAc的制备型TLC得到中间体BK(39.5mg，产率60％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ7.30-7.03(m，27H)，5.90(m，1H)，5.22(m，2H)，4.88-4.70(m，3H)，4.65-4.38(m，5H)，
4.16-4.08(m，3H)，4.05-3.88(m，4H)，3.82-3.72(m，5H)，3.60-3.52(m，3H)；LC-ESI-MS(m/z)：808(M+H)。

[0380] 制备2-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苯基)乙醇(中间体BL)

[0381]

[0382] 将(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)苄基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃(中间体BK)(50mg，0.061mmol)溶解于90％乙酸水溶液(1mL)中，且添加乙酸钠(30.4mg，0.37mmol)，接着添加氯化钯(II)(27.4mg，0.154mmol)。将混合物在70℃下加热5小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于2mL DCM中，且经短Celite 垫过滤混合物。用大量DCM洗涤垫直至所有物质已洗脱为止。溶剂蒸发后，通过TLC使用4∶1己烷∶EtOAc纯化残余物以获得中间体BL(20mg，产率42％)。
LC-ESI-MS(m/z)：770(M+H)，791(M+H+Na)。

[0383] 制 备 (2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5- 三 ( 苄 氧 基 )-2-( 苄 氧 基 甲基)-6-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体BM)

[0384]

[0385] 将2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(4.63mg，2.7μL，0.026mmol)添加至保持于45℃下的2-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苯基)乙醇(中间体BL)(20mg，0.020mmol)及硫酸钠(0.40mg，
0.003mmol)在无水乙腈(0.5mL)中的混合物中。将混合物在此温度下搅拌1小时且倾入
3mL水中。将产物提取至乙醚(3×1mL)中，干燥(Na2SO4)且蒸发。通过TLC使用6∶1己烷∶EtOAc纯化残余物以获得中间体BM(7mg，产率33％)。

[0386] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BN)

[0387]

[0388] 将 (2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5- 三 ( 苄 氧 基 )-2-( 苄 氧 基 甲基)-6-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(中间体BM)溶解于4∶1甲醇∶四氢呋喃(0.5mL)的混合物中且添加9.6μL 1，2-二氯苯，接着添加炭载钯(10％，5mg)。将混合物在室温下于氢气球下搅拌30分钟。使混合物穿过短Celite垫以除去催化剂，且用甲醇(1mL)洗涤垫。蒸发溶剂且通过TLC使用8∶1二氯甲烷∶甲
1
醇纯化产物以获得化合物BN(2.5mg，产率64％)。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.11(m，
7H)，6.30(t，JC-F ＝ 75.6Hz，1H)，4.13(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.04(m，4H)，3.86-3.80(m，3H)，
3.64(t，J＝4.5，6.6Hz，2H)，3.47-3.41(m，2H)，2.90(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)；LC-ESI-MS(m/z)：457(M-H)。

[0389] 实例19

[0390] 本发明的化合物BQ的合成于下文给出。

[0391] 制备2-环丙氧基乙醇(中间体BO)

[0392]

[0393] 将在THF(8mL)中的BrCH2CH2Br(4.6g，24.5mmol)缓慢添加至Mg粉(0.87g，36.1mmol)及碘(催化)在THF(4mL)中的悬浮液中。在冰浴中冷却放热反应。BrCH2CH2Br添加完成后，逐滴添加2-(2-溴乙基)-1，3-二氧杂环戊烷(1g，5.6mmol)的溶液。接着将反应混合物在回流下保持24小时，通过添加NH4Cl水溶液中止，且用DCM提取。将被合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到呈黄色油状的粗中间体BO(400mg)。

[0394] 制备4-甲基苯磺酸2-环丙氧基乙酯(中间体BP)

[0395]

[0396] 将TsCl(821mg，4.31mmol)及Et3N(0.6mL，4.31mmol)添加至2-环丙氧基乙醇(400mg，3.92mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。接着添加1N HCl，且用DCM提取反应物。将被合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到黄色油。由制备型TLC纯化该油以获得呈黄色油状的中间体BP(50mg)。

[0397] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BQ)

[0398]

[0399] 将4-甲基苯磺酸2-环丙氧基乙酯(中间体BP)(20mg，0.08mmol)及CS2CO3(52mg，0.16mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(30mg，0.08mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时。接着将反应混合物倾入水中，用EA提取，用盐水洗涤，经无水
1
Na2SO4干燥且浓缩成油。由制备型HPLC纯化该油以获得呈无色油状的化合物BQ(11mg)。H NMR(CD3OD)：δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.13(m，5H)，+
3.85(m，3H)，3.81(m，1H)，3.40(m，4H)，3.30(m，1H)，0.52(m，4H)；MS ESI(m/z)465(M+H)，计算值464。

[0400] 实例20

[0401] 本发明的化合物BT的合成于下文给出。

[0402] 制备2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇(中间体BR)

[0403]

[0404] 将2，2，2-三氟乙醇(15g)、1，3-二氧戊环-2-酮(19.8g)及Et3N(15g)混合在一起，且接着将混合物加热至100℃且搅拌24小时。接着蒸馏反应混合物以获得中间体BR(12.7g)。

[0405] 制备4-甲基苯磺酸2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酯(中间体BS)

[0406]

[0407] 将2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇(中间体BR)(12.7g)溶解于无水吡啶中，接着添加TsCl(1.3当量)，且将混合物在室温下搅拌16小时，其后TLC显示反应完成。接着将混合物倾入水中，用EA提取，用水及盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂且油柱色谱法纯化残余物以获得中间体BS(0.3g)。

[0408] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BT)

[0409]

[0410] 将4-甲基苯磺酸2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酯(中间体BS)(1.5当量)及CS2CO3(2当量)添加至在无水DMF中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(200mg)中。将混合物在室温下搅拌12小时，其后LC-MS显示反应完成。将反应混合物倾入水中，用EA提取，用水及盐水洗涤，且接着经无水Na2SO4干燥且浓缩成油。由制备型HPLC纯化该油以获得化合物BT(117mg)。1
H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝ 8.8Hz，2H)，
4.62(s，2H)，4.08～4.12(m，3H)，4.02～4.05(m，3H)，4.00～3.94(m，2H)，3.90～3.87(m，+
1H)，3.72～3.68(m，1H)，3.46～3.39(m，3H)，3.30～3.27(m，1H)；MS ESI(m/z)507(M+H)，计算值506。

[0411] 实例21

[0412] 本发明的化合物BW的合成于下文给出。

[0413] 制备2-(环己-2-烯基氧基)乙醇(中间体BU)

[0414]

[0415] 将乙二醇(3当量)及CS2CO3(5g)添加至3-溴环己-1-烯(0.5g)在无水DMF(5mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃且搅拌过夜，其后TLC(PE∶EA＝20∶1)显示反应完成。接着将混合物倾入水中且用EA提取，用水及盐水洗涤且浓缩成油，由柱色谱法纯化该油以获得中间体BU(0.3g)。

[0416] 制备4-甲基苯磺酸2-(环己-2-烯基氧基)乙酯(中间体BV)

[0417]

[0418] 将TsCl(1.3当量)添加至在无水吡啶中的2-(环己-2-烯基氧基)乙醇(中间体BU)(0.3g)中。将混合物在室温下搅拌16小时，其后TLC显示反应完成。将混合物倾入水中，用EA提取，用水及盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥。除去溶剂且油柱色谱法纯化残余物以获得中间体BV(0.3g)。

[0419] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(环己-2-烯基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BW)

[0420]

[0421] 将4-甲基苯磺酸2-(环己-2-烯基氧基)乙酯(中间体BV)(1.5当量)及CS2CO3(2当量)添加至在无水DMF中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(30mg)中。将混合物在室温下搅拌16小时，其后LC-MS显示反应完成。将反应混合物倾入水中，用EA提取，用水及盐水洗涤，且接着经无水Na2SO4干燥且浓缩成油。由制备型HPLC纯化粗油以获得化合物BW(17.1mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝ 8.8Hz，2H)，
5.87～5.76(s，2H)，4.59(s，1H)，4.11～3.89(m，6H)，3.89～3.76(m，3H)，3.72～3.68(m，
1H)，3.49～3.40(m，3H)，2.03～1.98(m，2H)，1.89～1.84(m，1H)，1.80～ 1.62(m，2H)，
1.79～1.51(m，1H)；MS ESI(m/z)506(M+H)+，计算值505。

[0422] 实例22

[0423] 本发明的化合物BZ的合成于下文给出。

[0424] 制备(E)-3-环丙基丙-2-烯-1-醇(中间体BX)

[0425]

[0426] 在0℃下将LiAlH4(0.79g，0.021mol)在无水乙醚(10ml)中的悬浮液小心添加至3-环丙基丙-2-炔-1-醇(中间体AT)(1g，0.0096mol，纯度92％)在10ml无水乙醚中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3.5小时，且接着用20mL冰-水中止。用3×10ml乙醚提取水层，且将被合并的有机层用饱和NH4Cl及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩以获得呈粗黄色油状的中间体BX(0.75g，纯度62％，产率79.8％)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0427] 制备(E)-(3-溴丙-1-烯基)环丙烷(中间体BY)

[0428]

[0429] 在0℃下将三溴化磷(0.36ml，3.83mmol)添加至(E)-3-环丙基丙-2-烯-1-醇(中间体BX)(0.375g，2.37mmol，纯度62％)在无水乙醚(4ml)中的溶液中。在同一温度下搅拌2小时后，将混合物温至室温且再搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，且将水层用10ml乙醚提取3次。将被合并的有机层用水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩以获得呈粗黄色油状的中间体BY(0.15g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0430] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-((E)-3-环丙基烯丙基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BZ)

[0431]

[0432] 在室温下将CS2CO3(48mg，0.146mmol)及(E)-(3-溴丙-1-烯基)环丙烷(中间体BY)(50mg)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(37mg，0.097mmol)在1.5ml DMF中的搅拌溶液中。搅拌3小时后，用2mL冰水中止反应。将混合物用乙酸乙酯(5ml)提取3次，且将被合并的有机层用水(5ml)及盐水洗涤2次，经Na2SO4干燥，浓缩且由制备型LC-MS纯化以获得化合物
1
BZ(8.6mg)。H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.37～7.33(2H，m)，7.30～7.27(1H，dd，J＝8.2，
2Hz)，7.11～7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82～6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，5.77～5.70(1H，dt，J＝15.2，6Hz)，5.39～5.33(1H，dd，J＝15.2，8.8Hz)，4.43～4.41(2H，dd，J＝6.4，
1.0Hz)，4.10(1H，d，J＝9.6Hz)，4.08～3.98(2H，dd，J＝23.6，15.2Hz)，3.90～3.87(1H，m)，3.72～3.67(1H，m)，3.49～3.39(3H，m)，3.31～3.27(1H，m)，1.47～1.45(1H，m)，+
0.76～0.71(2H，m)，0.41～0.37(2H，m)；MS ESI(m/z)461(M+H)，计算值460。

[0433] 实例23

[0434] 本发明的化合物CC的合成概述于图22中，其中细节于下文给出。此实例中所合成的化合物的结构使用如实例18中所述的分析程序来证实。

[0435] 制备2-(2-氟乙氧基)乙醇(中间体CA)

[0436]

[0437] 将2-氟乙醇(5.0g，78mmol)、三乙胺(8.4g，83mmol)及四丁基溴化铵(0.50g，1.5mmol)合并且在周围温度下搅拌5分钟。添加碳酸乙二酯(7.6g，86mmol)且将所得混合物在100℃下加热18小时。在大气压力下进行反应混合物的初步蒸馏以除去低沸点液体。
在高真空下进行混合物的后续蒸馏以获得呈澄清油状的标题化合物(1.2g，14％)。当在高
1
真空下收集产物时蒸馏头的温度为110-115℃。H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.52(dt，2H，J1＝64.0Hz，J2＝5.2Hz)，3.75-3.55(m，6H)，3.16(brs，1H)。

[0438] 制备4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯(中间体CB)

[0439]

[0440] 在0℃下将2-(2-氟乙氧基)乙醇(0.11g，1.0mmol)、对甲苯磺酰氯(0.19g，1.0mmol)及DMAP(0.12g，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，其后使其直接经受使用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱法以得到呈澄清油状的标题
1
化合物(70mg，27％)。观测到柱的尺寸影响反应产率，愈小柱得到愈好产率。H NMR(CDCl3，
300MHz)：δ7.79(d，2H，J＝11.6Hz)，7.33(d，2H，J＝11.6Hz)，4.48(dt，2H，J1＝64.0Hz，J2＝5.6Hz)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.66(dt，2H，J1＝5.6Hz，J2＝39.2Hz)，2.44(br S，3H)。

[0441] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CC)

[0442]

[0443] 在室温下将溶解于无水DMF(3mL)中的4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯(52mg，0.19mmol)添加至含有在DMF(3mL)中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(57mg，0.15mmol)的烧瓶中。将碳酸铯(0.12g，0.36mmol)添加至烧瓶中，且将所得混合物在室温下搅拌48小时。用乙醚(50mL)稀释反应混合物且将有机层用氯化铵(50mL)、碳酸氢钠(50mL)及NaCl(50mL)的水溶液洗涤，接着经硫酸钠干燥。于真空中浓缩有机层，继之以使用二氯甲烷中的15％
1
甲醇作为流动相的制备型TLC以得到标题化合物(4.5mg，5.0％)。H NMR(CDCl3，300MHz)：
δ7.30(d，1H，J＝ 11.6Hz)，7.17-7.12(br m，2H)，7.04(d，2H，J ＝ 11.6Hz)，6.78(d，2H，J＝11.6Hz)，4.52(dt，2H，J1＝5.6Hz，J2＝63.6Hz)，4.33(br s，1H)，4.13(br s，1H)，
4.04-3.96(m，4H)，3.81-3.67(m，5H)，3.63-3.49(m，2H)，3.38-3.21(m，3H)，2.78(br s，
1H)，1.77(br s，2H)；LC/MS：理论质量＝470.15；观测值M+1＝471.6，M+Na＝493.4。

[0444] 实例24

[0445] 本发明的化合物CF的合成概述于图23中，其中细节于下文给出。此实例中所合成的化合物的结构使用如实例18中所述的分析程序来证实。

[0446] 制备(中间体CD)

[0447]

[0448] 将2，2-二氟乙醇(5.1g，63mmol)、三乙胺(6.7g，66mmol)及四丁基溴化铵(0.40g，1.3mmol)在周围温度下混合5分钟。添加碳酸乙二酯(6.1g，69mmol)且将被合并的混合物在100℃下回流18小时。首先在大气压力下进行蒸馏以脱去低沸点液体。接着在高真空下进行蒸馏以得到呈澄清油状的标题化合物(4.7g，59％)。当在高真空下收集1
标题化合物时蒸馏头的温度为109-113℃。H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.86(ttd，1H，J1＝
73.6Hz，J2＝5.6Hz，J3＝0.8Hz)，3.74-3.61(m，6H)，2.65(br s，1H)。

[0449] 制备4-甲基苯磺酸2-(2，2-二氟乙氧基)乙酯(中间体CE)

[0450]

[0451] 在0℃下将2-(2，2-二氟乙氧基)乙醇(0.13g，1.0mmol)、对甲苯磺酰氯(0.19g，1.0mmol)及DMAP(0.12g，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中且在此温度下搅拌2小时。
将反应混合物装载于小柱上，用二氯甲烷洗脱其以得到呈澄清油状的标题化合物(53mg，
1
19％)。观测到柱的尺寸影响反应产率，愈小柱得到愈好产率。H NMR(CDCl3，300MHz)：
δ7.78(d，2H，J ＝ 11.2Hz)，7.34(d，2H，J ＝ 11.2Hz)，5.76(tt，1H，J1 ＝ 5.6Hz，J2 ＝
73.6Hz)，4.17(t，2H，J＝6.0Hz)，3.75(t，2H，J＝6.0Hz)，3.64(td，2H，J1＝6.0Hz，J2＝
20Hz)，2.45(br s，3H)。

[0452] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2-二氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CF)

[0453]

[0454] 在室温下将溶解于无水DMF(3mL)中的4-甲基苯磺酸2-(2，2-二氟乙氧基)乙酯(53mg，0.19mmol)添加至含有在DMF(3mL)中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(57mg，0.15mmol)的反应烧瓶中。将碳酸铯(98mg，0.30mmol)添加至烧瓶中，且将所得混合物在室温下搅拌48小时。用乙醚(50mL)稀释反应物且用氯化铵(50mL)、碳酸氢钠(50mL)及NaCl(50ml)的水溶液洗涤有机层，随后将其经硫酸钠干燥，过滤且于真空中浓缩。通过制备型TLC使用在二氯甲烷中的15％甲醇作为流动相来纯化残余物以得到标题化合物(4.6mg，5.0％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.33(d，1H，J＝11.2Hz)，7.15(d，1H，J＝11.2Hz)，7.14(s，1H)，
7.06(d，2H，J＝11.6Hz)，6.79(d，2H，J＝11.6Hz)，5.86(tt，1H，J1＝5.2Hz，J2＝66.4Hz)，
4.07-3.98(m，3H)，3.87-3.84(m，3H)，3.84-3.71(m，2H)，3.74(td，2H，J1 ＝ 5.6Hz，J2 ＝
18.4Hz)，3.66-3.54(m，3H)，3.30-3.36(m，2H)，2.78(br s，1H)，2.42(br s，1H)，1.65(s，
2H)；LC/MS：理论质量＝488.14；观测值M+1＝489.2，M+Na＝511.4。

[0455] 实例25

[0456] 本发明的化合物CH的合成概述于图24中，其中细节于下文给出。

[0457] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体CG)

[0458]

[0459] 将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(182mg，0.79mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(100mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)及碳酸铯(162mg，0.52mmol)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释溶液且用乙酸乙酯提取水层。于减压下浓缩被合并的有机层。由制备型TLC纯化残余物以得到30mg黄色油(21％产率)，其未经纯化而用于下一步骤。

[0460] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CH)

[0461]

[0462] 将吡咯烷(26mg，0.38mmol)添加至(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(20mg，0.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)及碳酸铯(25mg，0.08mmol)中的搅拌悬浮液中。将混合物在50℃下搅拌5小时。用水稀释溶液且用乙酸乙酯提取水层。于减压下浓缩被合并的有机层。由制备型HPLC纯化残余物以得到15mg白色固体(76％产率；HPLC纯度：99％)。
HPLC保留时间：1.85min；配备有Waters 2996光电二极管数组检测器及Waters Micromass ZQ检测器的Waters 2695分离模块；Waters XTerra C18 3.5μm，20mm×2.1mm柱，1.0mL/min，于190～400nm下检测；1.7min梯度10-50％A，继之以1.8min梯度50-95％A，在95％A下保持1min；溶剂A：在乙腈中的0.045％甲酸；溶剂B：在Milli-Q水中的0.1％甲酸。
1
H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28-7.36(m，3H)，7.12-7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84-6.86(d，J＝ 8.8Hz，2H)，4.15-4.17(m，2H)，4.00-4.14(m，2H)，3.68-3.72(m，1H)，3.23-3.48(m，6H)，- -
2.01-2.03(m，5H)，1.34-1.30(m，2H)；MS ES(m/z)：566(M+45)。

[0463] 实例26

[0464] 本发明的化合物CK的合成概述于图25中，其中细节于下文给出。

[0465] 制备(S)-3-(2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙氧基)四氢呋喃(中间体CI)[0466]

[0467] 在0℃下将氢化钠(145mg，3.63mmol，60％)缓慢添加至(R)-四氢呋喃-3-醇(320mg，3.63mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。将反应物在此温度下搅拌30分钟且接着添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙酯(中间体AB)
(300mg，0.61mmol)。将反应物温至室温且接着加热至回流过夜。将反应物用饱和氯化铵中止且用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩成黄色油。由急骤色谱法纯化粗油以得到200mg无色油(80％产率)。

[0468] 制备(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体CJ)

[0469]

[0470] 将正丁基锂(在己烷中，2.5M，0.3mL)逐滴添加至(S)-3-(2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙氧基)四氢呋喃(200mg，0.49mmol)在无水甲苯/四氢呋喃(6mL，体积/体积＝2∶1)中的-65℃溶液中，且将浅黄色混合物在-65℃下搅拌30分钟。将混合物转移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(280mg，0.73mmol)在甲苯(4mL)中的-65℃溶液中。将混合物在-65℃下搅拌2小时直至起始物质消耗为止。用在甲醇(6mL)中的甲磺酸(0.04mL，1.7mmol)中止反应，且将混合物温至20℃且搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠中止反应。分离有机相，且用乙酸乙酯提取水相。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠、接着用水及接着用盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。除去挥发物得到200mg粗固体产物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0471] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CK)

[0472]

[0473] 将三乙基硅烷(0.12mL，0.76mmol)添加至来自先前步骤的粗产物(200mg，约0.38mmol)在1∶1无水乙腈/二氯甲烷(4mL)中的-15℃溶液中。逐滴添加三氟化硼二乙醚络合物(0.08mL，0.57mmol)，且接着将混合物在-10℃下搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。于减压下除去挥发物，且将残余物用乙酸乙酯提取，用水及接着用盐水洗涤。将残余物经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩成固体，由制备型HPLC-MS纯化该固体以得到
12mg纯产物(HPLC纯度：99％)。HPLC保留时间：2.2min；配备有Waters 2996光电二极管数组检测器及Waters MicromassZQ检测器的Waters 2695分离模块；Waters XTerra C18
3.5μm，20mm×2.1mm柱，1.0mL/min，于190～400nm下检测；1.7min梯度10-50％A，继之以1.8min梯度50-95％A，在95％A下保持1min；溶剂A：在乙腈中的0.045％甲酸；溶剂B：
1
于Milli-Q水中的0.1％甲酸。H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28-7.36(m，3H)，7.11-7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83-6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(s，1H)，4.03-4.25(m，5H)，3.71-3.89(m，- -
8H)，3.32-3.34(m，3H)，3.27-3.32(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)；MSES(m/z)：539(M+45)。

[0474] 实例27

[0475] 本发明的化合物CM的合成于下文给出。

[0476] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丁氧基乙氧基)苄基)苯(中间体CL)

[0477]

[0478] 在0℃下将氢化钠(138mg，5.7mmol)逐份添加至环丁醇(260mg，3.6mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，且接着逐份添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙酯(中间体AB)(300mg，0.6mmol)。将混合物回流3小时，其后TLC显示反应完成。将反应混合物用饱和氯化铵中止，用乙酸乙酯提取，用水及接着用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且浓缩成粗油。由柱色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化该粗油以得到呈油状产物的中间体CL(117mg，产率：约49％)。

[0479] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丁氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CM)

[0480]

[0481] 在-78℃下将n-BuLi(0.17mL，2.5M)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丁氧基乙氧基)苄基)苯(110mg，0.3mmol)在无水甲苯/四氢呋喃(体积/体积＝2/1，2mL)中的溶液中。在-78℃下将混合物搅拌30分钟且接着转移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(195mg，0.4mmol)在无水甲苯(1mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时直至起始物质消耗为止。用甲磺酸(在1.4mL甲醇中，54μL)中止反应，且将混合物温至室温且搅拌过夜。
接着添加水，分离有机相，且用乙酸乙酯提取水相。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠、接着用水及接着用盐水洗涤，且接着经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到粗产物。将粗产物溶解于乙腈/二氯甲烷(1.2mL)中，添加三乙基硅烷(0.3mL，1.9mmol)，将混合物冷却至-40℃，且快速添加三氟化硼二乙醚络合物(1.8μL，1.4mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。于减压下除去挥发物且将残余物用乙酸乙酯提取，用水及接着用盐水洗涤，且接着经无水硫酸钠干燥。将残余物过滤，浓缩且由制备型LC-MS
1
纯化以获得16mg纯产物。H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.25-7.34(m，3H)，7.09-7.11(m，2H)，
6.81-6.83(m，2H)，4.01-4.09(m，6H)，3.85-3.88(m，1H)，3.65-3.70(m，3H)，3.37-3.44(m，
3H)，3.26-3.28(m，1H)，2.18-2.23(m，2H)，1.90-1.95(m，2H)，1.55-1.72(m，1H)，- - + + +
1.48-1.53(m，1H)；MS ES(m/z)：523(M+45) ；MS ES(m/z)：479(M+1)，496(M+18)。

[0482] 实例28

[0483] 本发明的化合物CP的合成概述于图26中，其中细节于下文给出。制备2-(1-甲基环丙氧基)乙醇(中间体CN)

[0484]

[0485] 经由漏斗经3小时将1，2-二溴乙烷(0.7mL)缓慢添加至悬浮于THF(10mL)中的Mg粉(250mg，10.25mmol)中以维持平缓回流。再经1小时后，当混合物已冷却至46℃以下时，经1小时缓慢添加2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷(1g，5.1mmol)以维持温度低于46℃。添加额外部分的THF(5mL)，且将混合物在40～46℃下搅拌过夜。通过在0℃下添加至氯化铵中来中止反应，且将混合物搅拌2小时，随后将其转移至提取器中且分离。于真空下浓缩有机层，且用二氯甲烷(20mL×2)提取水层。将被合并的有机层用盐水洗涤且浓缩以获得呈黄色油状的粗产物(0.32g，粗)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0486] 制备4-甲基苯磺酸2-(1-甲基环丙氧基)乙酯(中间体CO)

[0487]

[0488] 在0-5℃下将在二氯甲烷(6mL)中的4-甲基苯-1-磺酰氯(2.1g，11.2mmol)添加至在4.6N氢氧化钠(6.3mL，2.52mmol)及四氢呋喃(3mL)的混合物中的来自先前步骤的粗2-(1-甲基环丙氧基)乙醇(0.32g)中。将溶液在0-5℃下搅拌3小时，且接着用二氯甲烷提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩以获得粗产物(100mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0489] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(1-甲基环丙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CP)

[0490]

[0491] 将4-甲基苯磺酸2-(1-甲基环丙氧基)乙酯(54mg，0.20mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体D1)(140mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)及碳酸铯(130mg，0.4mmol)的搅拌悬浮液中。将混合物在50℃下搅拌过夜。用水稀释溶液且用乙酸乙酯提取水层。于减压下浓缩被合并的有机层，且由制备型HPLC-MS纯化残余物以得到30mg白色固体(31％产率；HPLC纯度97.5％)。HPLC保留时间：3.27min；配备有Waters2996光电二极管数组检测器及Waters Micromass ZQ检测器的Waters2695分离模块；Waters XTerra C18 5μm，
50mm×2.1mm柱；1.0mL/min，于190～400nm下检测；6min梯度10-95％A，在95％A下保持
1
8min；溶剂A：在乙腈中的0.045％甲酸，溶剂B：在Milli-Q水中的0.1％甲酸。HNMR(CD3OD，
400MHz)：δ7.28-7.36(m，3H)，7.12-7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83-6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，
4.64(s，1H)，4.02-4.12(m，5H)，3.81-3.91(m，3H)，3.71-3.73(m，1H)，3.28-3.48(m，5H)，- -
1.42(s，3H)，0.81-0.83(d，J＝5.6Hz，2H)，0.44-0.46(m，2H)；MS ES(m/z)：523(M+45)。

[0492] 实例29

[0493] 本发明的化合物CT的合成概述于图27中，其中细节于下文给出。

[0494] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)乙基)苄基)苯(中间体CQ)

[0495]

[0496] 在氩气下将乙酸乙烯酯(0.27mL，2.91mmol)添加至2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)乙醇(中间体BH)(500mg，1.46mmol)、[IrCl(cod)]2(9.8mg，0.015mmol)及碳酸钠(93mg，0.87mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中。将反应混合物加热至100℃且搅拌2小时。将溶液冷却至室温，且接着用50mL乙酸乙酯稀释。将混合物用水(20mL)及接着用盐水(20mL)洗涤，且经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且由柱色谱法洗脱剂EA∶PE∶Et3N＝1
1∶20∶0.01)纯化以得到445mg黄色固体。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22～7.14(m，
3H)，7.10(d，2H)，7.04(d，2H)，6.40(dd，J ＝ 14.4 及 6.8Hz，1H)，4.11(dd，J ＝ 14.4 及
2.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.93(dd，J＝6.8及2.0Hz，1H)，3.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)。

[0497] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙基)苄基)苯(中间体CR)

[0498]

[0499] 在室温下在氩气下在20分钟内将二碘甲烷(0.06mL，0.68mmol)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)乙基)苄基)苯(100mg，0.27mmol)及Et2Zn(0.68mL，
0.68mmol，在己烷中，1.0M)在无水乙醚(2mL)中的搅拌混合物中。搅拌过夜后，在搅拌下将反应混合物缓慢倾入冰冷稀盐酸盐溶液中。用乙酸乙酯(3×10mL)提取混合物。将被合并的有机层用水(10mL)及接着用盐水(10mL)洗涤，且接着经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且由制备型TLC(洗脱剂EA∶PE＝1∶25)纯化以获得呈淡黄色油状的中间体CR(86mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32 ～ 7.24(m，3H)，7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，4.05(s，2H)，
3.73(t，J＝7.2Hz，2H)，3.32～3.29(m，1H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，0.57～0.44(m，4H)。

[0500] 制备(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体CS)

[0501]

[0502] 在 -65 ℃ 下 将 n-BuLi( 在 己 烷 中，2.5M，0.14mL) 逐 滴 添 加 至4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙基)苄基)苯(105mg，0.29mmol)在无水甲苯/
THF(1.2mL，体积/体积＝2∶1)中的溶液中，且将混合物在-65℃下搅拌30分钟。接着经15分钟逐滴添加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(148mg，0.32mmol)在甲苯(1.2mL)中的-65℃溶液。将混合物在-65℃下搅拌3小时直至起始物质消耗为止。用在甲醇(1mL)中的甲磺酸(0.04mL，0.60mmol)中止反应，且将混合物温至室温且搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠中止反应，分离有机相且用乙酸乙酯提取水相。将被合并的有机相用饱和碳酸氢盐、接着用水及接着用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。除去挥发物得到残余物(134mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0503] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CT)

[0504]

[0505] 将三乙基硅烷(0.18mL，1.12mmol)添加至来自先前步骤的粗产物(134mg，0.28mmol)在无水乙腈/二氯甲烷(2mL，1∶1)中的-15℃溶液中。接着逐滴添加
BF3·Et2O(0.11mL，0.84mmol)，且将混合物在-15℃下搅拌3小时。用饱和碳酸氢盐水溶液中止反应且于减压下除去挥发物。将残余物用乙酸乙酯提取，用水、接着用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。将样品浓缩且由制备型HPLC-MS纯化以得到42mg白色固体。1H NMR(CD3OD，
400MHz)：δ7.37～7.28(m，3H)，7.12(s，4H)，4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，4.13～4.03(dd，J＝24.4及14.8Hz，2H)，3.88(d，J＝14.4Hz，1H)，3.72～3.68(m，3H)，3.48～3.39(m，3H)，
3.32～3.28(m，2H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，0.47～0.44(m，4H)；MS ESI(m/z)：449[M+H]+，计算值448。

[0506] 实例30

[0507] 本发明的化合物CX的合成概述于图28中，其中细节于下文给出。

[0508] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(乙烯氧基甲基)苄基)苯(中间体CU)

[0509]

[0510] 在氩气下将乙酸乙烯酯(0.84mL，9.10mmol)添加至(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)甲醇(中间体AK)(1.5g，4.81mmol)、[IrCl(cod)]2(31mg，0.046mmol)及碳酸钠(0.29g，2.73mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中。将反应混合物加热至100℃且搅拌4小时。将溶液冷却至室温，且接着用50mL乙酸乙酯稀释。将混合物用水(20mL)及接着用盐水(20mL)洗涤，且经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且由柱色谱法洗脱剂EA∶PE∶Et3N＝1∶30∶0.01)
1
纯化以得到1.09g白色固体。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36～7.28(m，5H)，7.22(d，2H)，
6.61(dd，J＝14.4及6.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.37～4.33(dd，J＝14.4及2.4Hz，1H)，
4.14～4.12(dd，J＝6.8及2.4Hz，1H)，4.09(s，2H)。

[0511] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(环丙氧基甲基)苄基)苯(中间体CV)

[0512]

[0513] 在室温下在氩气下在20分钟内将二碘甲烷(0.42mL，5.18mmol)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(乙烯氧基甲基)苄基)苯(0.7g，2.07mmol)及Et2Zn(5.18mL，
5.18mmol，在己烷中，1.0M)在无水乙醚(10mL)中的搅拌混合物中。搅拌过夜后，在搅拌下将反应混合物缓慢倾入冰冷稀盐酸盐溶液中。用乙酸乙酯(3×20mL)提取混合物。将被合并的有机层用水(20mL)及接着用盐水(20mL)洗涤，且接着经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且
1
由柱色谱法(洗脱剂EA∶PE＝1∶200)纯化以获得呈无色油状的中间体CV(0.6g)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.33～7.24(m，5H)，7.18(d，2H)，4.55(s，2H)，4.07(s，2H)，3.40～
3.37(m，1H)，0.69～0.49(m，4H)。

[0514] 制备(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(环丙氧基甲基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体CW)

[0515]

[0516] 在 -65 ℃ 下 将 n-BuLi( 在 己 烷 中，2.5M，0.82mL) 逐 滴 添 加 至4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基甲基)苄基)苯(0.6g，1.71mmol)在无水甲苯/THF(6mL，体积/体积＝2∶1)中的溶液中，且将混合物在-65℃下搅拌30分钟。接着经15分钟逐滴添加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(0.87g，1.88mmol)在甲苯(6mL)中的-65℃溶液。将混合物在-65℃下搅拌3.5小时直至起始物质消耗为止。用在甲醇(6mL)中的甲磺酸(0.23mL，
3.58mmol)中止反应，且将混合物温至室温且搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠中止反应，分离有机相且用乙酸乙酯提取水相。将被合并的有机相用饱和碳酸氢盐、接着用水及接着用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。除去挥发物得到残余物(0.75g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0517] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(环丙氧基甲基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CX)

[0518]

[0519] 将三乙基硅烷(1.01mL，6.42mmol)添加至来自先前步骤的粗产物(0.75g，1.61mmol)在无水乙腈/二氯甲烷(6mL，1∶1)中的-15℃溶液中。接着逐滴添加
BF3·Et2O(0.61mL，4.81mmol)，且将混合物在-15℃下搅拌3小时。用饱和碳酸氢盐水溶液中止反应且于减压下除去挥发物。将残余物用乙酸乙酯提取，用水、接着用盐水洗涤，且经
1
硫酸钠干燥。将样品浓缩且由制备型HPLC-MS纯化以得到0.35g白色固体。H NMR(CD3OD，
400MHz)：δ7.38 ～ 7.30(m，3H)，7.25(d，2H)，7.19(d，2H)，4.52(s，2H)，4.13 ～ 4.07(m，
3H)，3.91～3.88(m，1H)，3.73～3.68(m，1H)，3.49 ～3.35(m，4H)，3.32～3.28(m，1H)，+
0.61～0.47(m，4H)；MS ESI(m/z)：435[M+H]，计算值434。

[0520] 实例31

[0521] 本发明的化合物DC的合成于下文给出。

[0522] 制备1-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)丙-2-醇(中间体CY)

[0523]

[0524] 将1-溴丙-2-醇(2.8g，20.1mmol)添加至4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(中间体H)(3g，10.1mmol)及碳酸铯(6.6g，20.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液中。将溶液加热至80℃且搅拌过夜。接着将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯提取，用氯化钠铵及接着用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且由柱色谱法纯化成中
1
间体CY(2.95g，产率：82％)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24-7.32(m，3H)，7.12-7.14(m，
2H)，6.87-6.89(m，2H)，4.20-4.24(m，1H)，4.02(s，2H)，3.94-3.97(m，1H)，3.78-3.82(m，
1H)，1.29-1.31(m，3H)。

[0525] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-(1-乙氧基乙氧基)丙氧基)苄基)苯(中间体CZ)

[0526]

[0527] 将乙基 乙烯基 醚(1.2mL，12mmol)及对甲 苯磺酸 吡啶(24mg)添加 至1-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)丙-2-醇(857mg，2.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，且将混合物在室温下搅拌2小时，其后通过TLC(洗脱剂PE∶EA＝1∶1)测定，起始物质已完全消耗。添加固体碳酸氢钠(5g)，且将混合物搅拌10分钟。添加水(25mL)，且将混合物用乙酸乙酯提取，用氯化钠洗涤，且经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且由柱色谱法纯化以
1
获得呈黄色油状的中间体CZ(900mg，产率87％)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.23-7.30(m，
3H)，7.09-7.11(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，4.86-4.94(m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，4.00(s，
2H)，3.84-3.99(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，1.19-1.37(m，9H)。

[0528] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)丙氧基)苄基)苯(中间体DA)

[0529]

[0530] 在0℃在氩气下将三乙胺(0.2mL，2.2mmol)、接着三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(240mg，2.2mmol)添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(1-乙氧基乙氧基)丙氧基)苄基)-苯(550mg，1.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。1小时后，添加1.0M氢氧化钠(4mL)，接着添加乙醚(20mL)。将有机相分离，经硫酸钠干燥且浓缩成油，由柱色谱法(PE/EA＝10∶1)纯化该油以获得中间体DA(290mg，产率59％)。

[0531] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基丙氧基)苄基)苯(中间体DB)

[0532]

[0533] 在0℃在氩气下将在二氯甲烷(2mL)中的二碘甲烷(0.15mL)缓慢添加至二乙基锌(1.9mL，在己烷中，1.0M)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，逐滴添加在二氯甲烷(3mL)中的4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)丙氧基)苄基)苯(290mg，0.76mmol)。将反应混合物温至室温且搅拌过夜，且接着用饱和氯化铵水溶液中止。用乙酸乙酯提取水层，且将被合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及接着用盐水洗涤，且接着经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且由制备型TLC纯化以获得呈油状的中间体DB(200mg，产率
1
66％)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24-7.31(m，3H)，7.10-7.12(m，2H)，6.87-6.89(m，2H)，
3.90-4.01(m，5H)，3.47-3.48(m，1H)，1.31-1.33(m，3H)，0.64(m，2H)，0.50-0.53(m，2H)。

[0534] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基丙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物DC)

[0535]

[0536] 在 -78 ℃ 下 将 n-BuLi(0.22mL，在 己 烷 中，2.5M) 逐 滴 添 加 至4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基丙氧基)苄基)苯(180g，0.45mol)在无水甲苯/四氢
呋喃(体积/体积＝2∶1，1mL)中的溶液中。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，且接着转移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(276mg，0.6mmol)在无水甲苯(1mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时直至起始物质消耗为止。用甲磺酸(在1.2mL甲醇中，60μL)中止反应，且将混合物温至室温且搅拌过夜。接着添加水，分离有机相，且用乙酸乙酯提取水相。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠、接着用水及接着用盐水洗涤，且接着经无水硫酸钠干燥。将残余物过滤且浓缩以得到粗产物，接着将该粗产物溶解于乙腈/二氯甲烷(2mL，
1∶1)中。添加三乙基硅烷(0.3mL，1.9mmol)，将混合物冷却至-40℃，且快速添加三氟化硼二乙醚络合物(1.8μL，1.4mmol)。添加后，将混合物在0℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。于减压下除去挥发物，且将残余物用乙酸乙酯提取且用水及接着用盐水洗涤，且接着经无水硫酸钠干燥。将残余物过滤，浓缩且由制备型LC-MS纯化以
1
获得化合物DC(7.2mg)。H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.28-7.37(m，3H)，7.11-7.13(m，2H)，
6.83-6.85(m，2H)，3.88-4.12(m，7H)，3.69-3.73(m，1H)，3.40-3.53(m，4H)，3.28-3.33(m，- - +
1H)，1.27-1.29(d，J＝8Hz，3H)，0.48-0.60(m，4H)；MSES(m/z)：523(M+45) ；MS ES(m/z)：
+ +
479(M+1)，496(M+18)。

[0537] 实例32

[0538] 本发明的化合物DJ的合成概述于图29中，其中细节于下文给出。

[0539] 制备(5-溴-2-氯苯基)(4-(3-溴丙基)苯基)甲酮(中间体DD)

[0540]

[0541] 将0.05mL DMF添加至5-溴-2-氯苯甲酸(2.31g，9.80mmol)及乙二酰氯(1.41g，11.11mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌悬浮液中。一旦气体剧烈释出停止，即将反应物搅拌过夜且接着于减压下除去挥发物。将所得粗5-溴-2-氯苄酰氯溶解于二氯甲烷(30mL)中，且将溶液冷却至0～5℃。接着逐份添加AlCl3(1.31g，9.8mmol)，将混合物搅拌30分钟，且添加在二氯甲烷(4mL)中的(3-溴丙基)苯(1.50g，6.53mmol)。将反应溶液温至室温且搅拌4小时。通过倾入冰水中中止反应。将悬浮液用水稀释且用CH2Cl2提取3次。将被合并的有机提取物用1N HCl洗涤2次，用水洗涤1次，用1M NaOH洗涤2次且用盐水洗涤2次，且接着经Na2SO4干燥。除去挥发物后，由柱色谱法(洗脱剂EA∶PE＝1∶20)纯化粗产
1
物以获得呈淡黄色油状的中间体DD(2.4g)。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.68～7.66(d，2H)，
7.50～7.47(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.28～7.19(m，3H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.17～2.10(m，2H)。

[0542] 制备4-溴-2-(4-(3-溴丙基)苄基)-1-氯苯(中间体DE)

[0543]

[0544] 在30℃下将CF3SO3H(0.05mL)添加至Et3SiH(1.4mL，8.50mmol)及(5-溴-2-氯苯基)(4-(3-溴丙基)苯基)甲酮(2.36g，5.67mmol)在TFA(10mL)中的搅拌溶液中。数分钟内溶液的温度增加，致使其猛烈回流。搅拌2.5小时后，添加额外Et3SiH(0.45mL，2.85mmol)且将混合物加热至50℃。搅拌4.5小时后，反应完成，且于减压下除去挥发物。将残余物倾入盐水中且用乙酸乙酯提取3次。将被合并的有机层用水洗涤3次，用Na2CO3水溶液洗涤2次且用盐水洗涤2次，且经Na2SO4干燥。于减压下蒸发溶剂，且残余物(2.3g)未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0545] 制备3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)丙-1-醇(中间体DF)

[0546]

[0547] 将乙酸钠(0.7g，8.5mmol)添加至4-溴-2-(4-(3-溴丙基)苄基)-1-氯苯(2.3g，5.7mmol)在DMF(12mL)中的溶液中。将溶液加热至90℃且搅拌过夜。添加水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)。将有机层分离，用饱和NH4Cl、接着用水及接着用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。于减压下蒸发溶剂以获得黄色油(2.3g)，将其溶解于THF∶MeOH∶H2O(体积/体积/体积＝3∶5∶2，10mL)的混合物中。添加氢氧化钠(0.3g，7.23mmol)，且将混合物搅拌
1.5小时。用20mL水中止反应，于减压下除去挥发物，且用乙酸乙酯(3×50mL)提取残余物。将被合并的有机层用2N稀盐酸盐(2×20mL)、接着用水及接着用盐水洗涤，且接着经硫酸钠干燥。浓缩后，由柱色谱法(洗脱剂EA∶PE-5∶1)纯化残余物以获得呈黄色油状
1
的中间体DF(1.6g)。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32～7.25(m，3H)，7.17(d，2H)，7.12(d，
2H)，4.05(s，1H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95～1.88(m，2H)。

[0548] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(3-(乙烯氧基)丙基)苄基)苯(中间体DG)

[0549]

[0550] 在氩气下将乙酸乙烯酯(0.48mL，5.18mmol)添加至3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯基)丙-1-醇(0.88g，2.59mmol)、[IrCl(cod)]2(17mg，0.026mmol)及碳酸钠(0.17g，1.56mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中。将反应混合物加热至100℃且搅拌5小时。将溶液冷却至室温，且接着用60mL乙酸乙酯稀释。将混合物用水(20mL)及接着用盐水(20mL)洗涤，且经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且由柱色谱法(洗脱剂EA∶PE∶Et3N＝1∶30∶0.01)纯化以得到0.75g白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.29～7.24(m，3H)，7.15(d，2H)，
7.11(d，2H)，6.50(dd，J＝14.4及6.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝14.4及2.0Hz，1H)，4.04(s，
2H)，4.00(dd，J＝ 6.8及 2.0Hz，1H)，3.71(t，J＝ 6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝ 7.2Hz，2H)，
2.06～1.96(m，2H)。

[0551] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(3-环丙氧基丙基)苄基)苯(中间体DH)

[0552]

[0553] 在室温下在氩气下在20分钟内将二碘甲烷(0.41mL，5.11mmol)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(3-(乙烯氧基)丙基)苄基)苯(0.75g，2.04mmol)及Et2Zn(5.11mL，
5.11mmol，在己烷中，1.0M)在无水乙醚(10mL)中的搅拌混合物中。搅拌过夜后，在搅拌下将反应混合物缓慢倾入冰冷稀盐酸盐溶液中。用乙酸乙酯(3×20mL)提取混合物。将被合并的有机层用水(20mL)及接着用盐水(20mL)洗涤，且接着经硫酸钠干燥。将残余物浓缩且
1
由制备型TLC(洗脱剂EA∶PE＝1∶40)纯化以获得呈淡黄色油状的中间体DH(0.64g)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32～7.25(m，3H)，7.15(d，2H)，7.11(d，2H)，4.05(s，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31～3.26(m，1H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93～1.86(m，2H)，0.61～
0.45(m，4H)。

[0554] 制备(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-环丙氧基丙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体DI)

[0555]

[0556] 在 -65 ℃ 下 将 n-BuLi( 在 己 烷 中，2.5M，0.81mL) 逐 滴 添 加 至4-溴-1-氯-2-(4-(3-环丙氧基丙基)苄基)苯(0.64g，1.69mmol)在无水甲苯/THF(6mL，体积/体积＝2∶1)中的溶液中，且将混合物在-65℃下搅拌30分钟。接着经15分钟逐滴添加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(0.86g，1.85mmol)在甲苯(6mL)中的-65℃溶液。将混合物在-65℃下搅拌3.5小时直至起始物质消耗为止。用在甲醇(6mL)中的甲磺酸(0.23mL，
3.58mmol)中止反应，且将混合物温至室温且搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠中止反应，分离有机相且用乙酸乙酯提取水相。将被合并的有机相用饱和碳酸氢盐、接着用水及接着用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。除去挥发物得到残余物(0.73g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0557] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-环丙氧基丙基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物DJ)

[0558]

[0559] 将三乙基硅烷(0.78mL，4.87mmol)添加至来自先前步骤的粗产物(0.60g，1.22mmol)在无水乙腈/二氯甲烷(6mL，1∶1)中的-15℃溶液中。接着逐滴添加
BF3·Et2O(0.46mL，3.65mmol)，且将混合物在-15℃下搅拌3小时。用饱和碳酸氢盐水溶液中止反应且于减压下除去挥发物。将残余物用乙酸乙酯提取，用水、接着用盐水洗涤，且经
1
硫酸钠干燥。将样品浓缩且由制备型HPLC-MS纯化以得到0.29g白色固体。H NMR(CD3OD，
400MHz)：δ7.38～7.29(m，3H)，7.12(d，2H)，7.09(d，2H)，4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，4.13～
4.03(dd，J ＝24.4 及 14.8Hz，2H)，3.91 ～ 3.88(m，1H)，3.73 ～ 3.68(m，1H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47～3.40(m，3H)，3.30～3.27(m，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.87～+
1.80(m，2H)，0.54～0.44(m，4H)；MS ESI(m/z)：463[M+H]，计算值462。

[0560] 实例33

[0561] 本发明的化合物DM的合成概述于图30中，其中细节于下文给出。

[0562] 制备2-环丙氧基乙醇(中间体BO)

[0563]

[0564] 以维持反应温度介于40-55℃之间的速率将在无水THF(2L)中的1，2-二溴乙烷(460g，2.4mol)缓慢添加至Mg粉(86.7g，3.6mol)及I2(催化)在无水THF(0.7L)中的悬浮液中。逐滴添加2-(2-溴乙基)-1，3-二氧杂环戊烷(100g，0.56mol)在无水THF(750mL)中的溶液，且将反应混合物在40-55℃下保持16小时。通过添加氯化铵水溶液中止反应。用二氯甲烷提取混合物。将有机层经硫酸钠干燥且浓缩以得到呈黄色油状的中间体BO(27g)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0565] 制备4-甲基苯磺酸2-环丙氧基乙酯(中间体BP)

[0566]

[0567] 在-5℃至0℃下将来自先前步骤的粗2-环丙氧基乙醇(27g，0.26mol)添加至氢氧化钠(32g，0.8mol)在水(180mL)及THF(180mL)中的搅拌溶液中。逐滴添加对甲苯磺酰氯(52g，0.27mol)在THF(360mL)中的溶液，且将反应混合物在-5℃至0℃下保持16小时。接着将反应混合物在室温下培育30分钟，分离有机层且用乙酸乙酯(2×1.0L)提取水层。将被合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到呈黄色油状分粗中间体BP(53.3g)，其未经进一步纯化而用于制备以下中间体DK。

[0568] 制备4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(中间体H)

[0569]

[0570] 在-78℃下将三溴化硼(1.15kg，4.62mol)缓慢添加至4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(中间体B)(747g，2.31mol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中。将反应混合物温至室温。当通过TLC测量，反应完成时，用水中止反应。用二氯甲烷提取混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用水及接着用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。将残余物浓缩且接着在石油醚中重结晶以获得呈白色固体状的中间体H(460g，产率68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.23～7.29(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01(s，
1H)，4.00(s，2H)。

[0571] 制备4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯(中间体DK)

[0572]

[0573] 将4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(56.7g，210mmol)及CS2CO3(135g，420mmol)在DMF(350mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，且接着添加4-甲基苯磺酸2-环丙氧基乙酯(来自上文第二前述步骤的粗中间体BP)(53.3g，210mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且接着用水(3L)稀释且用EtOAc提取。将有机层用水、接着用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。将残余物浓缩且接着由急骤柱色谱法在硅胶上(洗脱剂PE∶EA＝10∶1)纯化1
以得到呈液体状分中间体DK(51g，产率64％)。HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22～7.29(m，
3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86(t，J＝
4.8Hz，2H)，3.38-3.32(m，1H)，0.62-0.66(m，2H)，0.49-0.52(m，2H)。

[0574] 制备(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中间体DL)

[0575]

[0576] 在-60±5℃下将n-BuLi(在己烷中，2.5M，245.9mL)逐滴添加至在氩气下的4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯(213g)在无水THF/甲苯(1∶2体积/
体积，1.7L)中的搅拌溶液中。在-60±5℃下将混合物搅拌30分钟，且接着转移至(3R，4S，
5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(310.5g)在甲苯(1.6L)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-60±5℃下连续搅拌
1小时，随后用饱和氯化铵水溶液(1.5L)中止。将混合物温至室温且搅拌1小时。分离有机层且用乙酸乙酯(3×500mL)提取水层。将被合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。将残余物溶解于甲醇(450mL)中，且于0℃下添加甲磺酸(9.2mL)。将溶液温至室温且搅拌20小时。用碳酸氢钠(50g)在水(500mL)中的水溶液中止反应且接着添加额外水(900mL)。用乙酸乙酯(3×1.0L)提取混合物。将被合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

[0577] 制备(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇、双(L-脯氨酸)复合物(复合物DM)

[0578]

[0579] 在-5℃下将三乙基硅烷(28.2mL，563mmol)、接着BF3·Et2O(52.3mL，418.9mmol)添加至来自先前步骤的粗(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇在CH2Cl2/CH3CN(1∶1，1.3L)中的搅拌溶液中。将反应物搅拌16小时，同时使温度逐渐温至室温。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液至pH 8.0来中止反应。于真空下除去有机挥发物。将残余物在乙酸乙酯(2.25L)与水(2.25L)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到粗产物(230g，纯度82.3％)。将于EtOH/H2O(15∶1体积/体积，2.09L)中的L-脯氨酸(113.7g)添加至粗产物中，且将混合物在80℃下搅拌1小时直至其变成澄清溶液为止。经
50分钟逐滴添加己烷(3.0L)，同时将温度维持于约60℃下。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤且用EtOH/H2O(15∶1体积/体积，2×300mL)、己烷(2×900mL)洗涤且在45℃于真空下干燥10小时以得到呈白色固体状的纯复合物DM(209g；HPLC纯度99.2％
1
(UV))。H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.25～7.34(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝ 8.8Hz，2H)，4.03-4.11(m，5H)，3.96-4.00(m，2H)，3.83-3.90(m，3H)，3.68-3.72(m，1H)，
3.36-3.46(m，6H)，3.21-3.30(m，3H)，2.26-2.34(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.94-2.02(m，
4H)，0.56-0.57(m，2H)，0.52-0.53(m，2H)。

[0580] 通过X射线粉末衍射使用CuKα1辐射来分析结晶复合物DM。衍射图形展示于图31中且概述于表1中(仅列出2θ至多30°的峰)。复合物DM的熔点由差示扫描热量测定(DSC)测定为151±1℃(作为起始温度评估；以10℃/min从50℃加热至200℃)。DSC光谱展示于图32中。

[0581] 表1

[0582]

[0583] 实例34

[0584] 本发明的化合物的SGLT抑制作用通过以下程序来证明。

[0585] 制备人类SGLT2表达载体

[0586] 将表现人类SGLT2(GenScript Corporation)的全长cDNA克隆亚克隆至pEAK15表达载体的Hind III及Not I位点中。由限制性分析来鉴别拥有cDNA插入物的克隆。

[0587] 制备稳定表现人类SGLT2的细胞系

[0588] 将含有人类SGLT2的质粒用Nsi I线性化且由琼脂糖凝胶剂电泳来纯化。使用Lipofectamine 2000转染试剂(Invitrogen Corporation)，将DNA转染至HEK293.ETN细胞中且在37℃于5％CO2下在含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中培养24小时。在补充有嘌呤霉素(Invitrogen Corporation)的相同生长培养基中选择转染物历时两周。回收抗嘌呤霉素细胞且将其接种于新鲜96孔板上(单个细胞14
/孔)且在嘌呤霉素存在下培养直至细胞变成融合为止。在下文所述的甲基-α-D-[U- C]吡喃葡萄糖苷吸收试验中评估抗嘌呤霉素克隆的SGLT2活性。展现最高信号-背景比的克
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隆用于甲基-α-D-[U- C]吡喃葡萄糖苷吸收试验。

[0589] 制备人类SGLT1表现细胞

[0590] pDream2.1表达载体上的全长人类SGLT1 cDNA获自GenScriptCorporation且使用含有胺苄青霉素的Luria-Bertani(LB)培养基在大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)菌株DH5α中繁殖。使用QIAGEN质粒中量试剂盒(QIAGEN Inc.)分离质粒DNA。根据制造商所建议的方案使用Lipofectamine 2000转染试剂将人类SGLT1表达质粒DNA转染至COS-7细胞(美国菌种保存中心(American Type Culture Collection))中。在-80℃下将经转染的细胞储存于含有10％二甲亚砜(DMSO)的DMEM中。

[0591] 甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷吸收试验

[0592] 将表达SGLT1或SGLT2的细胞接种于含有10％FBS的DMEM中的96孔ScintiPlate5
闪烁板(PerkinElmer，Inc.)中(于100μL培养基中的1×10 个细胞/孔)，试验前在37℃于5％CO2下培育48小时。将细胞用150μL的钠缓冲液(137mM NaCl，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM三(羟甲基)氨基甲烷/N-2-羟乙基哌嗪-N′-乙磺酸[Tris/Hepes]，pH7.2)或无钠缓冲液(137mM N-甲基-葡糖胺，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM Tris/Hepes，pH 7.2)洗涤两次。96孔板的每孔添加各50μL的含有40μCi/
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ml甲基-α-D-[U- C]吡喃葡萄糖苷(AmershamBiosciences/GE Healthcare)的钠缓冲液或无钠缓冲液中的测试化合物，具有(圆括号中的符号)或不具有(无圆括号的符号)25％人类血清，且在37℃下于震荡下培育2小时(SGLT1检定)或1.5小时(SGLT2检定)。将细胞用150μL洗涤缓冲液(137mM N-甲基葡糖胺，10mM Tris/Hepes，pH7.2)洗涤两次且
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使用TopCount闪烁计数器(PerkinElmer，Inc.)量化甲基-α-D-[U- C]吡喃葡萄糖苷吸收。通过从使用钠缓冲液获得的值减去用无钠缓冲液获得的值来测量钠依赖性吡喃葡萄糖苷吸收(一式三份测定的平均值)。

[0593] 表2

[0594]