橙皮苷或其衍生物在预防和/或治疗松弛皮肤中的用途

摘要

本发明涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作为皮肤紧致剂的口服应用。

权利要求

1.有效量的橙皮苷或其衍生物作为皮肤紧致剂的口服美容用途。

2.有效量的橙皮苷或其衍生物作为预防和/或治疗松弛皮肤活性剂的口服美容用途。

3.有效量的橙皮苷或其衍生物作为维持和/或恢复皮肤的张力和/或紧致度的活性剂的口服美容用途。

4.有效量的橙皮苷或其衍生物作为减少脂肪团外观和橘皮外观的活性剂的口服美容用途。

5.有效量的橙皮苷或其衍生物作为治疗拉伸纹或预防其出现的活性剂的口服美容用途。

6.有效量的橙皮苷或其衍生物用于制备预防和/或治疗松弛皮肤的口服组合物的口服美容用途。

7.前述任一权利要求所述的用途，其特征在于橙皮苷衍生物选自它的苷元形式，查尔酮形式，糖基化形式和甲基化形式，以及在血流中作为代谢产物被发现的硫化或葡萄糖苷酸化形式。

8.前述任一权利要求所述的用途，其中衍生物是通过酶处理获得或可选地通过合成获得。

9.前述任一权利要求所述的用途，特征在于使用了选自橙皮素和橙皮素葡萄糖苷酸的橙皮苷或其衍生物。

10.前述任一权利要求所述的用途，其中有效量的橙皮苷或其衍生物可按相对于含有其组合物总重量的0.00001％-20％重量，例如0.001％-10％重量的比例使用。

11.前述任一权利要求所述的用途，其中有效量的橙皮苷或其衍生物可与选自维生素A、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B8、维生素C、维生素D，、维生素E或PP，姜黄素类，类胡萝卜素，多酚和矿物质，糖，氨基酸，含硫氨基酸，3和6多不饱和脂肪酸，益生菌，牛磺酸和植物甾醇的至少一种其他活性剂组合。

12.治疗和/或预防松弛皮肤和/或拉伸纹的美容方法，包括个体口服有效量的橙皮苷或其衍生物。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述个体是孕期妇女。

14.如权利要求12所述的方法，其中所述个体是在减肥饮食的个体。

15.如权利要求12-14任一所述的方法，其中有效量的橙皮苷或其衍生物如权利要求

7-11所定义的。

说明书

橙皮苷或其衍生物在预防和/或治疗松弛皮肤中的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及预防和/或治疗定义为松弛皮肤的皮肤。

背景技术

[0002] 人皮肤由三种部分构成即浅表腔隙，表皮，真皮和深部腔隙，皮下组织。

[0003] 真皮为表皮提供了固体支撑。也是它的滋养单元。主要由成纤维细胞和胞外基质所构成，胞外基质本身主要由胶原，弹性蛋白和所谓基础物质的物质构成，这些成分由成纤维细胞合成。

[0004] 人皮肤的胞外基质(ECM)由负责皮肤机械强度，柔性，张力和弹性以及重要生理功能(水合作用，温度调节和皮肤渗透性的调节)的多种分子组成。

[0005] ECM的大分子被随机分为四组。前两组是由纤维性和结构性大分子，胶原和弹性蛋白构成，而其他两组是糖偶联物类(糖蛋白类和蛋白多糖类)。

[0006] 胶原占70％的ECM蛋白。多种类型的胶原构成ECM，包括尤其是纤维结构的间质胶原(I，II，III型)，其基本是由成纤维细胞产生并负责内聚性，刚性和机械强度，由邻近细胞和在皮肤中由角质形成细胞合成的基层胶原(IV型)尤其发挥机械作用，形成由表皮角质形成细胞(VII型)表达的基础膜固定纤维(真皮-表皮连接)的胶原或其他V和XII型非纤维胶原未在皮肤中发现。

[0007] 特别地，IV型胶原是基础膜所特有的而VI型胶原和VII型胶原(微纤维胶原)在真皮表皮连接中发现。

[0008] 皮肤的紧致度和抗压性尤其是张力特别取决于基础膜和真皮表皮连接的胶原纤维。

[0009] 具体而言，胶原纤维构成粘在一起的纤维，从而形成大于十种的不同结构。真皮的固体度很大程度是由于胶原纤维的缠绕，其在所有方向上紧密结合在一起。从而胶原纤维促进了皮肤和/或黏膜的弹性和张力。

[0010] 随着时间流逝，在体重变化(例如减肥饮食，妊娠等)或荷尔蒙变化(例如绝经期间)期间，胶原纤维逐渐丧失它们的密度，张力和规则排列。

[0011] 天然地，胶原纤维会不断更新，但这种更新随着年龄而减少，由此导致真皮变薄。真皮变薄也可能是由于病理原因，例如肾上腺素的过度分泌，特定病理状况或其他维生素缺乏症。

[0012] 类似地，还可接受外部因素例如紫外线，烟草或特定治疗(糖皮质激素，维生素D和衍生物，例举)也会影响皮肤和它的胶原水平。

[0013] 此外，胶原纤维对称为胶原酶的特定酶很敏感。

[0014] 胶原酶属于一类称为金属蛋白酶的酶，其本身是蛋白水解酶(内切蛋白酶或内切肽酶)的族成员。它们在人身体中的过度表达和它们的活化与许多涉及基质的破坏和改造的过程相关联，有时是病理性的。

[0015] 延长暴露于紫外射线中，尤其是A和B类射线，对胶原酶尤其是MMP1的表达具有刺激作用，并构成一种光诱导皮肤老化成分。

[0016] 此外，绝经中，有关真皮的主要变化是胶原水平和真皮厚度的降低。由于皮肤弹性降低的原因，在绝经妇女中这导致了皮肤和/或黏膜的松弛。

[0017] 最后，在超重个体中，尤其在增重期间，脂肪细胞趋于体积的快速增加(由于储藏了增加量的脂质)。脂肪细胞对真皮施加的强大压力迅速导致了皮肤表面的变形。

[0018] 最后，纤维退化和皮肤丧失基本架构，会导致它的粘弹性或生物力学特性的损害(紧致度，张力，弹性的丧失)。

[0019] 从生物角度来看，在体重上未经历任何根本性变化的个体中，当成纤维细胞经受正常组织张力时，它们活跃地合成胶原，弹性蛋白和糖胺聚糖，它们是有利于增强皮肤支撑组织的基础分子。类似地，过载脂质的脂肪细胞也对真皮施加张力，导致胶原的过度产生直至出现纤维化。在临床术语中，这由更为一致和紧致的皮肤所体现。

[0020] 另一方面，在减重期间，尤其是减肥饮食期间，脂肪细胞的快速消储导致皮下组织对支撑组织施加的张力大幅下降。结果，因为真皮不再处于拉紧状态，结缔组织逐渐丧失它的内聚性：成纤维细胞对胶原依附的丧失，新胶原量的减少，弹性蛋白纤维的膨胀，蛋白多糖的解聚合。

[0021] 因此，成纤维细胞对胞外基质的纤维作用更小。

[0022] 因此，由上可知众多因素导致胶原纤维的降解，并对皮肤和/或黏膜的结构，张力和/或紧致度具有所有可以想象的结果。

[0023] 从而可以理解胶原和糖胺聚糖对尤其是皮肤和/或黏膜组织结构的重要性，和其对抗降解从而对抗老化的重要性，无论是年份或光诱导老化，其结果是尤其在真皮的变薄和/或胶原纤维的降解，后一结果是导致尤其松弛皮肤的外观，本发明的目标准确来说就是对抗这些。

[0024] 从WO03/057210中已知黄酮类包括橙皮苷可应用于增加细胞增殖和尤其治疗瘢痕。

[0025] WO2005/058255还描述了特定黄烷酮类包括橙皮苷用于治疗皮肤和毛发疾病的作用，尤其是通过所述黄烷酮类的细胞保护和抗炎症特性。

[0026] 文献EP0774249利用了一方面从特定黄烷酮组合，另一方面从特定黄烷酮与特定神经酰胺的组合所观察到的在角质形成细胞分化上的协同效应。

[0027] 最后，文献WO01/64177描述了从大豆中提取的天然异黄酮类即尤其是其染料木苷，大豆苷，大豆黄酮，染料木黄酮，大豆黄素和乙酰和丙二酰形式用于(通过局部施用)脂肪团的美容治疗或皮肤紧致度的用途。

发明内容

[0028] 本发明人注意到橙皮苷和其衍生物被发现对皮肤张力具有有益作用。使用其可紧致皮肤，并有效地预防其松弛。

[0029] 因此本发明涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作为皮肤紧致剂的美容用途。

[0030] 本发明还涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作为预防和/或治疗松弛皮肤的活性剂的美容用途。

[0031] 针对所有预期，本发明人注意到事实上本发明所述的橙皮苷和其衍生物很好地表现出有益的皮肤重构活性，从而改善皮肤的张力，紧致度和光滑度。

[0032] 因此，使用有效量的橙皮苷或其衍生物可以治疗拉伸纹或预防其出现。

[0033] 拉伸纹表现为桃色或珠光色变的轻微凹陷条纹形式的瘢痕。它们主要位于皮肤被拉伸的位置：胃，髋部，大腿，臀部，胸部。

[0034] 本发明的主题也是有效量的橙皮苷或其衍生物作为维持和/或恢复皮肤的张力和/或紧致度的活性剂的美容用途。

[0035] 本发明还涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作为减少脂肪团外观和/或橘皮外观的活性剂的美容用途。

[0036] 还涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作为治疗拉伸纹或预防其出现的活性剂的美容用途。

[0037] 根据一个特定实施方式，其可包括一定量橙皮苷或其衍生物作为治疗拉伸纹或预防其出现的活性剂的局部美容用途。

[0038] 本发明也涉及有效量橙皮苷或其衍生物作为皮肤和/或黏膜的重构剂和/或抗松弛剂的美容用途。

[0039] 本发明的主题还是有效量橙皮苷或其衍生物用于制备组合物，特别是美容和/或皮肤病组合物，尤其是口服的以预防和/或治疗松弛皮肤的用途。

[0040] 本发明的主题也是有效量橙皮苷或其衍生物用于制备组合物，特别是美容和/或皮肤病组合物，以预防和/或治疗与皮肤萎缩和/或胶原合成退化和/或基质金属蛋白酶过度表达有关的皮肤疾病的用途。

[0041] 根据另一方面，本发明涉及有效量橙皮苷或其衍生物用于预防和/或治疗与胶原产生异常，尤其是IV和VII型胶原产生有关的结缔组织退化的用途。

[0042] 本发明还涉及用于治疗和/或预防松弛皮肤和/或拉伸纹的美容方法，包括对个体施用，例如口服，有效量的橙皮苷或其衍生物。

[0043] 根据一个实施方式，所述个体可以是孕期妇女。

[0044] 根据另一实施方式，所述个体可以是在减肥饮食的个体。

[0045] 根据本发明的目的，术语“预防”是表示降低该现象发生的风险。

[0046] 根据本发明的目的，术语“有效量”是表示足以获得所期望效果的剂量。

[0047] 橙皮苷或其衍生物可被制剂成美容或皮肤病组合物。

[0048] 根据一个实施方式，本发明所述的用途或方法可包括局部，口服或肠胃外施用有效量的橙皮苷或其衍生物。

[0049] 术语“局部”是表示通过应用于皮肤而施用本发明所述组合或含有其的组合物。

[0050] 根据另一实施方式，本发明所述的用途或方法可包括隔空或皮下施用有效量的橙皮苷或其衍生物。

[0051] 皮下施用可通过注射器或具有高注射频率的液压气动压缩注射枪的方式进行。

[0052] 可设想局部或口服施用来执行本发明。

[0053] 然而根据定义，局部产品定位作用于要治疗的区域，它们可不均匀地分布在该区域上，并需要仔细重复应用。在某些情况下，它们也会引发皮肤副反应，或甚至不适。

[0054] 相反地，口服施用具有整体作用于全身深层(真皮，皮下组织)皮肤的优势，是一种快速和相对非限制的施用方法。这是因为代谢物和其他活性营养物通过血液流动方式主要分布在真皮基质内。口服施用或贴皮施用也是具有快速和相对非限制优势的施用方法。

[0055] 根据一个优选实施方式，本发明所述的美容用途通过口服进行而本发明所述的方法包括口服施用有效量的橙皮苷或其衍生物。

[0056] 橙皮苷

[0057] 橙皮苷属于黄烷酮类，是在柑桔类水果即柑桔种水果例如桔子，柠檬，苦柑，或可选地葡萄中发现的天然糖苷化合物。

[0058] 它们主要存在于柑桔类水果的果皮中，也在果肉中并进而在柑桔类水果的果汁被大量发现。

[0059] 橙皮苷是含有橙皮素的黄烷酮核(3’，5’，5-三羟基4’-甲氧基黄烷酮)的葡萄糖基化合物，其中芸香糖(L-鼠李糖基-(α1-6)-葡萄糖)的糖苷部分与存在于橙皮素7位碳原子上的羟基共价键合。

[0060] 术语“橙皮苷”是表示化合物(S)-7-[[6-O-(6-脱氧-α-L-甘露糖吡喃糖基)-β-D-葡萄糖吡喃糖基]-2，3-二氢-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。

[0061] 橙皮苷衍生物可选自它的苷元形式，查尔酮形式，糖基化形式和甲基化形式，以及在血流中作为代谢产物被发现的硫化或葡萄糖苷酸化形式。

[0062] 橙皮苷衍生物可通过多种本领域技术人员已知的方法获得，例如酶处理，或可选择地通过合成获得。葡萄糖-7-橙皮素可通过以鼠李糖苷酶或橙皮苷酶处理而制备。

[0063] 作为橙皮苷衍生物，尤其可包括以下化合物：

[0064] -橙皮素化合物，由橙皮苷的非糖基化黄烷酮核组成，其具有以下化学式：(S)-2，3-二氢-5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；3’，5，7-三羟基-4’-甲氧基黄烷酮。

[0065] -α-葡萄糖基橙皮苷，其含有通过1，4连接键相互连接的1-20个葡萄糖残基链，葡萄糖残基链本身通过1，4型连接键与橙皮苷4位上的葡萄糖残基相连；这些橙皮苷衍生物和其制备方法在专利申请EP0825196和专利US6048712中有描述；

[0066] -甲基橙皮苷化合物，尤其是化合物31-甲基-7-(鼠李糖基-2-甲基葡萄糖基)1
橙皮苷和化合物3-甲基橙皮苷，这些化合物及其制备方法在专利US858784中有描述；

[0067] -作为橙皮苷在血流中的代谢产品被发现的橙皮素和硫化物或葡萄糖苷酸与橙皮素的偶联物。

[0068] 根据一个实施方式，优选使用选自橙皮素和橙皮素葡萄糖苷酸的橙皮苷和其衍生物。

[0069] 通常，有效量的橙皮苷或其衍生物可按相对于含有其组合物总重量的0.00001％-20％重量，例如0.001％-10％重量的比例使用。

[0070] 本发明所述的组合物可以是所选施用方法常规可用的任何制剂形式。

[0071] 载体可以是符合所考虑的组合物类型的不同种类。

[0072] 关于局部施用的组合物，它们可以是水性，水醇或油性溶液，溶液型的分散液或洗液或清液型的分散液，牛奶一般的液态或半液态的乳液，霜型的悬浮液或乳液，水性或无水凝胶，微乳液，微胶囊，微粒，或离子和/或非离子型囊泡分散液。组合物也可制剂成贴片形式。

[0073] 可根据通常方法制备这些组合物。

[0074] 在已知方式中，专用于局部施用的制剂形式还可包括化妆品，药物和/或皮肤病学领域中惯用的佐剂，例如亲水或亲脂凝胶剂，亲水或亲脂活性剂，防腐剂，抗氧化剂，溶剂，芳香剂，填充剂，筛，抗菌剂，气味吸附剂和染料。这些佐剂的量是本领域常规用量，例如组合物总重量的0.01％-20％。根据它们的特性，这些佐剂可被导入脂肪相和/或水相中。

[0075] 对于本发明所用的脂肪，可包括矿物油，例如氢化聚异丁烯和液化石油胶，植物油，例如牛油树脂的液态部分，葵花油和杏仁油，动物油，例如氢化角鲨烯，人造油，尤其是purcellin oil(辛酸鲸蜡硬质基酯)，异丙基肉豆蔻酸盐和乙基己基棕榈酸盐，不饱和脂肪酸和氟油，例如全氟聚醚。也可包括脂肪醇和脂肪酸，例如硬脂酸，和例如蜡，尤其是石蜡，巴西棕榈蜡和蜂蜡。还可包括硅酮化合物例如硅酮油和，例如环甲硅油和二甲硅油，和硅酮蜡，树脂和胶。

[0076] 关于本发明可施用的乳化剂，可包括例如甘油基硬脂酸酯，聚山梨酯60，由Henkel公司以Sinnowax 商品名销售的十六烷基硬脂酸醇/含有33mol乙烯氧化物的氧乙烯化十六烷基硬脂酸醇的混合物，由Gattefosse公司以 商品名销售的PEG-6/PEG-32/甘油硬脂酸酯的混合物，PPG-3肉豆蔻醚，硅酮乳化剂例如十六烷基二甲硅油共聚物和山梨糖醇单-或三硬脂酸酯，PEG-40硬脂酸酯，或氧乙烯化山梨糖醇单硬脂酸酯(20EO)。

[0077] 关于本发明所用的溶剂，可包括低级醇，尤其是乙醇和异丙醇，和丙烯基甘油醇。

[0078] 本发明的组合物也可有利地含有泉水和/或矿物水，尤其是选自Vittel水，来自Vichy basin和La Roche Posay水的水。

[0079] 在本发明所述口服用途的情况下，优选采用可吸收载体。

[0080] 可吸收载体可以是符合所考虑的组合物类型的不同种类。

[0081] 片剂或锭剂，干燥形式的口服附加剂和液态形式的口服附加剂尤其适合作为药物或食物载体。

[0082] 例如它们可包含于食物附加剂中，尤其可通过生产糖衣片剂，凝胶胶囊，凝胶，乳剂，片剂和胶囊的常规工艺进行制剂。

[0083] 在口服摄入的情况下，橙皮苷或其衍生物的日剂量为0.5-2500mg/d，尤其是5-500mg/d。

[0084] 此外，本发明可用的橙皮苷或其衍生物可与用于口服组合物或食物附加剂的常规辅料和成分配合，即尤其是食物环节中惯用的脂质和/或水性成分，润湿剂，增稠剂，防腐剂，质构剂，调香剂和/或包被剂，抗氧化剂，防腐剂和染料。

[0085] 用于口服组合物尤其是食物附加剂的原料和辅料是本领域已知的，本文不再赘述。

[0086] 无论所考虑的施用方法，有效量的橙皮苷或其衍生物还可有利地与至少一种其他活性剂组合。

[0087] 对于可用的活性剂，可由维生素维生素A、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B8、维生素C、维生素D，、维生素E或PP，，姜黄素类，类胡萝卜素，多酚化合物和矿物质，糖，氨基酸，含硫氨基酸，3和6多不饱和脂肪酸，益生菌，牛磺酸和植物甾醇制成。

[0088] 特别是，可以采用含有维生素C和E，和至少一种类胡萝卜素，特别是选自β-胡萝卜素，番茄红素，虾青素，玉米黄素和叶黄素，黄酮例如儿茶素，原花色素，花色素，泛醌，含有多酚和/或原花色素的咖啡提取物，甘椒提取物，大豆提取物，其他来源的具有抗氧化特性的黄酮，脂肪酸，益生元，牛磺酸，白藜芦醇，含硒氨基酸，和谷胱甘肽前体的抗氧化复合物。

[0089] 在黄酮中，优先选择儿茶素和OPCs(低聚原花色素)。

[0090] 蛋白或蛋白水解物，氨基酸，多元醇，尤其是C2-C10多元醇，例如甘油醇，山梨醇，丁烯甘油醇和聚乙烯甘油醇，尿素，尿囊素，糖和糖衍生物，水溶性维生素，淀粉，细菌提取物或植物提取物，例如芦荟，更可用作局部制剂形式的亲水活性剂。

[0091] 关于亲脂活性剂，可使用视黄醇(维生素A)和其衍生物，生育酚(维生素E)和其衍生物，神经酰胺，精油和不皂化物(生育三烯酸，芝麻素，γ-谷维素，植物甾醇，角鲨烯，蜡和萜烯)。

[0092] 关于在口服或局部制剂中尤其可与橙皮苷或其衍生物组合的活性剂，也可考虑任何通常使用和/或批准的成分，尤其是用于预防和/或治疗皮肤问题的活性剂。

[0093] 通过举例方式，可以包括维生素，矿物质，精油，微量元素，多酚，黄酮，植物雌激素，抗氧化剂例如硫辛酸和辅酶Q10，类胡萝卜素，益生菌，益生元，蛋白和氨基酸，单糖和多糖，氨基糖，植物甾醇和植物源的三萜醇。

[0094] 它们特别是维生素A、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B8、维生素C、维生素D，、维生素E或PP，和B族维生素。在类胡萝卜素中，优先选择β-胡萝卜素，番茄红素，虾青素，玉米黄素和叶黄素。特别可用的矿物质和微量元素是锌，钙，镁，铜，铁，碘，锰，硒和铬(III)。在多酚化合物中，尤其可选择来自葡萄，茶，橄榄，可可，咖啡，苹果，蓝莓，接骨木，草莓，酸果蔓和洋葱的多酚。优选地，在植物雌激素中，选择游离形式或糖基化形式的异黄酮，例如染料木苷，大豆苷，染料木黄酮，大豆黄素或其他木酚素，尤其是来自亚麻和来自北五味子的。益生菌优选自由乳酸菌和双歧杆菌组成的组。氨基酸或含有例如牛磺酸，苏氨酸，半胱氨酸，色氨酸或甲硫氨酸的肽和蛋白。脂质优选属于含有单不饱和和多不饱和脂肪酸，例如油酸，亚油酸，α-亚油酸，γ-亚油酸，十八碳四烯酸，长链鱼ω-3脂肪酸例如EPA和DHA，来自植物和动物的偶联脂肪酸，例如CLAs(偶联亚油酸)的油的组。

[0095] 因此，特别在本发明所考虑的橙皮苷或其衍生物用于口服施用时，其还可与选自番茄红素，维生素C，维生素E和多酚化合物的至少一种营养活性剂组合。

[0096] 从口服应用角度而言，橙皮苷或其衍生物也可与选自以下的其他营养活性剂组合：

[0097] -抗老化营养活性剂，例如食物抗氧化剂，具有淬灭自由基特性的营养素和抗氧化内源酶的辅助因子，维生素A，C和E，类胡萝卜素，叶黄素，异黄酮，某些矿物质例如锌，铜，镁，硒，硫辛酸，辅酶Q10，超氧化物歧化酶(SOD)或牛磺酸。在抗老化活性剂中，特别可用从植物源脂质提取的不可皂化部分，芦荟，天然或水解海产胶原，富含ω-3和ω-6脂肪酸的植物或海产油(包含γ-亚油酸)，

[0098] -光保护营养活性剂例如：抗氧化剂和自由基淬灭剂：维生素A，C，E，类胡萝卜素，叶黄素，某些矿物质例如锌，铜，镁，硒，辅酶Q10，超氧化物歧化酶(SOD)，益生菌，[0099] -具有补水或免疫调节特性的营养成分，例如青石莲提取物，富含ω-3和ω-6脂肪酸的植物或海产油，包含γ-亚油酸，

[0100] -在绝经(例如热潮红等)的临床信号中活跃的营养活性剂，例如异黄酮，木酚素，DHEA，山药，鼠尾草，或蛇麻草的提取物，钙，镁，蛋白水解物，富含ω-3脂肪酸的植物或海产油，

[0101] -用于节食环节的营养成分，例如绿茶，马栗树、可乐树、咖啡因、可可碱、昔内弗林、菠萝蛋白酶、麻黄、橙子、钙、乌鸡、藤黄、壳聚糖、植物纤维(仙人掌，苹果，菠萝，等)、茴香、黑醋栗、绣线菊和黑萝卜等的提取物。

[0102] 本发明的用于预防和/或治疗松弛皮肤和/或拉伸纹的美容治疗方法，尤其是减少脂肪团外观和橘皮外观的美容治疗方法可根据使用这些组合物的惯用技术以应用美容和/或皮肤病组合物或上述组合而进行。

[0103] 在局部施用中，如上所述，在拉伸皮肤区尤其是拉伸纹所在的区域进行按摩也是有利的。

[0104] 根据一个实施方式，本发明所述的美容治疗方法可先于减肥饮食。

[0105] 本发明所述的美容方法可通过例如每日局部或口服，优选口服施用美容和/或皮肤病组合物或本发明所述的组合而进行，例如其可以被制剂成凝胶，洗液，乳液或可吸收载体的形式。

[0106] 本发明所述的方法可包括单一施用。

[0107] 根据另一实施方式，可重复施用，例如每日两到三次或更多，通常持续至少4周时间，或甚至4-15周，并在其中适当地间断一段或多段时间。

[0108] 在以下的说明和实施例中，除非另外指出，百分比是重量百分比而以“在……之间”的形式书写的数值范围包含所指定的上限和下限。在制剂之前在本领域技术人员易于确定的条件下按顺序混合成分。

[0109] 下文以非限制发明范围的举例方式给出实施例和附图。

附图说明

[0110] 图1：报道了相对于对照人群，在摄入口服橙皮苷附加剂的个体人群的真皮表皮连接中观察到的胶原IV表达。

[0111] 图2：报道了相对于对照人群，在摄入口服橙皮苷附加剂的个体人群的乳头状真皮中观察到的胶原VII表达。

具体实施方式

[0112] 实施例1：胶囊

[0113]mg/胶囊
维生素C 60
由Selectchemie公司销售的橙皮苷(微 15
粒形式，93％纯度)
mg/胶囊
甘油 150
硬脂酸镁 0.02
天然调味剂 qs

[0114] 每日可摄入一到三个这种胶囊。

[0115] 实施例2

[0116] 在配方中添加含有60mg维生素C，100μg维生素E和6mg β-胡萝卜素的维生素复合物。

[0117] 实施例3

[0118] 将每个胶囊含有100mg维生素C，100μg维生素E和6mg番茄红素的维生素复合物添加到实施例2的配方中。

[0119] 实施例4：喷雾型的身体洗液 (％重量)

[0120] 橙皮苷 5.00

[0121] 抗氧化剂 0.05

[0122] 异丙醇 40.00

[0123] 防腐剂 0.35

[0124] 水 qs 100.00

[0125] 实施例5：紧致身体霜 (％重量)[0126] 橙皮素葡萄糖苷酸 5.00[0127] 抗氧化剂 0.05[0128] 异丙醇 40.00[0129] 甘油基硬脂酸酯 1.00[0130] 十六烷基硬脂酸醇/含有33mol EO的氧乙烯化十六烷基硬脂酸醇(由Henkel[0131] 公司销售的SinnowaxAO) 3.00[0132] 十六烷基醇 1.00[0133] 二甲硅油(由Dow Corning公司销售的DC200流体) 1.00[0134] 液体石油胶 6.00[0135] 异丙基肉豆蔻酸酯(由Unichema销售的Estol IPM 1514) 3.00[0136] 抗氧化剂 0.05[0137] 甘油 20.00[0138] 防腐剂 0.30[0139] 水 qs 100.00[0140] 实施例6：身体凝胶 (％重量)[0141] 橙皮素 5.00[0142] 抗氧化剂 0.05[0143] 维生素C 2.50[0144] 抗氧化剂 0.05[0145] 异丙醇 40.00[0146] 防腐剂 0.30[0147] 水 qs 100.00[0148] 实施例7：身体贴(商业可供的基质经皮装置) (％重量)[0149] 橙皮素葡萄糖苷酸 5.00[0150] 抗氧化剂 0.05[0151] 异丙醇 40.00[0152] 防腐剂 0.30[0153] 水 qs 100.00

[0154] 实施例8：橙皮苷对于胶原IV和VII影响的研究

[0155] 24周内对中老年健康个体供给任选含有橙皮苷的饮食以进行该研究。

[0156] 第一组个体(E组)是供给不含橙皮苷标准饮食的对照组。

[0157] 第二组个体(F组)是供给相对于标准饮食含有0.1％重量橙皮苷的饮食的组，其对应于每天每kg个体体重为50mg橙皮苷。

[0158] 第三组个体(G组)是供给相对于标准饮食含有0.5％重量橙皮苷的饮食的组，其对应于每天每kg个体体重为250mg橙皮苷。

[0159] 获取皮肤样品并通过免疫荧光分析研究真皮表皮连接的皮肤纹特征胶原IV和胶原VII的表达。

[0160] a)橙皮苷对胶原IV的影响

[0161] 试验方案

[0162] 通过免疫组织化学以“抗IV型胶原多克隆”一抗[Rockland(由TebuBio销售)]和“抗兔FITC”二抗[Santa Cruz，1/100稀释]对胶原IV进行免疫标记。

[0163] 在来源于皮肤样品的5μm厚的冰冻切片中进行标记。

[0164] 将载玻片在PBS稳定5分钟，并在室温下与第一抗体避光温育1小时，在PBS中冲洗两次五分钟，然后与室温下与第二抗体避光温育1小时，然后在PBS中再冲洗两次五分钟。

[0165] 然后以含有DAPI(4，6-二氨基-2-苯基吲哚)的Vectashield(载体)包埋载玻片，并盖上盖玻片。

[0166] 结果

[0167] 标记的胶原IV位于表皮，并专门在内部结构的真皮表皮连接(DEJ)和真皮中。

[0168] 在基底层中相对于对照在两个处理组中观察到更强的胶原IV表达(图1)。

[0169] 下表摘录了每组中发现在DEJ中胶原IV标记的强度是中等和强的切片数量。

[0170]组 具有中等和强标记DEJ切片数量(超出12) ％
E 6 50
F 7 58
组 具有中等和强标记DEJ切片数量(超出12) ％
G 12 100

[0171] 橙皮苷使在真皮组织中获得重构胶原网络并增加胶原IV表达变得可能，其是真皮表皮连接所特有的标记之一。

[0172] b)橙皮苷对于胶原VII的影响

[0173] 试验方案

[0174] 如上所述对胶原VII进行免疫标记，但使用“抗VII型胶原多克隆”[EUROMEDEX(由Chemicon销售)，1/500稀释]作为一抗和“抗鼠Ig FITC”[Dako，1/100稀释]作为二抗。

[0175] 结果

[0176] 标记的胶原VII位于真皮表皮连接中且有时也存在与乳头状真皮中。

[0177] 注意到G组DEJ和乳头状真皮中荧光强度的增加尤其明显(图2)。

[0178] 下表摘录了在DEJ和乳头状真皮中具有胶原VII标记的切片数量，与多种处理和相关百分比的函数：

[0179]组 在DEJ中具有标记和在乳头状真皮中标记的切片 ％
数量(超出12)
E 3 25
F 6 50
G 11 92

[0180] 橙皮苷使在真皮组织中获得重构胶原网络并增加胶原VII表达变得可能，其是真皮表皮连接所特有的标记之一。