5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法转让专利
申请号 : CN200880104814.2
文献号 : CN101790532A
文献日 : 2010-07-28
发明人 : J-M·吉米内斯 , P·克里尔 , A·米勒 , J·格林 , 高淮 , S·L·J-L·哈蒙 , A·C·德洛斯
申请人 : 沃泰克斯药物股份有限公司
摘要 :
本发明涉及高收率和纯度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的合成方法。本发明还涉及5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的合成方法。这些方法用于制备生物活性化合物，特别是一些GSK-3抑制剂或其衍生物。试剂和条件：i.Pd(OAc)2，PPh3，Et3N，H2CO2；ii.1)(COCl)2，CH2Cl2，催化剂DMF；2)NH3(g)，二噁烷，iii.TFAA，Et3N，CH2Cl2，0℃；iv.H2NNH2·H2O，正丁醇，回流。
权利要求 :
1.制备式5的化合物的方法：
包括在适当脱氯条件下选择性地使式1的化合物脱氯的步骤：
从而形成式2的化合物：
2.权利要求1的方法，还包括用适当的酰胺形成条件处理式2的化合物而形成式3的化合物的步骤：
3.权利要求2的方法，还包括在适当还原条件下还原式3的化合物而形成式4的化合物的步骤：
4.权利要求3的方法，还包括在适当环化条件下用H2NNH2·H2O环化式4的化合物而形成式5的化合物的步骤。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述脱氯条件包括加入钯催化剂、适合的碱和适合的酸。
6.权利要求5的方法，其中所述钯催化剂选自Pd(OAc)2或PPh3，所述碱是Et3N，且所述酸是甲酸。
7.权利要求5或6的方法，其中所述脱氯还原在低于60℃的温度下进行。
8.权利要求7的方法，其中所述脱氯反应在约50℃的温度下进行。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述脱氯反应在DMF中进行。
10.权利要求9的方法，其中在反应完成时将反应体系冷却至约0℃并且与水混合。
11.权利要求10的方法，其中通过C盐过滤所述混合物。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中所述酰胺形成条件包括如下两步：(a)从式2的羧酸形成酰氯；
(b)使酰氯与氨反应。
13.权利要求12的方法，其中将所述羧酸与选自草酰氯或亚硫酰氯的氯化剂在DMF或DCM的存在下合并。
14.权利要求12或13的方法，其中使氨进入酰氯在疏质子溶剂中的溶液发泡。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述还原条件包括向在碱和溶剂存在下的冷却的酰胺混悬液中滴加TFAA。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述环化条件选自在丁醇存在下加热原料与一水合肼至完成。
17.制备式I的化合物的方法：
其中
Z2是N或CRZ；
Rx是T1-R3；
Ry是T2-R10；或
Rx和Ry与它们的居间原子一起形成具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的稠合芳族或非芳族5-8元环，其中所述Rx和Ry形成的稠合环上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的环上的任意可取代的氮被R4取代；
Rz是H，卤素，或C1-6脂族基团，其中所述脂族基团任选被1-5个选自卤素，-CN，和-OR的基团取代；
T和T1各自独立地是键或C1-4亚烷基链；
T2独立地是键或C1-4亚烷基链，其中该亚烷基链的至多三个亚甲基单元任选被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代；
环D是选自杂环基环、芳基环、杂芳基环或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环或杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D的可取代环碳各自独立地被氧代、R1、或-R5取代，且任意可取代的环氮独立地被-R4取代；
R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，5-6元杂环基环，或C1-6脂族取代，所述苯基，杂芳基，和杂环基环各自任选被至多三个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氧代、或-R8，所述C1-6脂族基团任选被卤素、氰基、硝基、或氧取代，或者R1和相邻取代基与它们的居间原子一起形成所述与环D稠合的环；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
R3和R10各自独立地选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R′′，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；
R各自独立地选自氢或任选取代的选自如下的基团：C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环，或具有4-10个环原子的杂环基环；R各自任选被0-5个R9或J取代；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的两个R4一起形成3-8元杂环基环或杂芳基环；其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-3个J4取代；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2；
R6各自独立地选自氢或任选被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或同一氮上的两个R6基团与氮原子一起形成5-6元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J6取代；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起形成5-8元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J″取代；
R8各自独立地选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基团，其中所述C1-4脂族基团任选被0-3个J8取代；
R9各自是-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O；
R′各自独立地是氢或任选被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与所连接的一个或多个原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选被0-4个J′取代，且其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；
R″各自独立地是任选被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；且J4，J′，和J″各自独立地是NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)，或卤代C1-4脂族基团；
J各自是卤素，OH，或C1-6脂族基团；
J6和J8各自独立地是-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2个J6或J8基团与所连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环；
该方法包括下列步骤：根据权利要求1-16任一项的方法合成式5的化合物
并且在适当反应条件下合并所述化合物与式6的化合物：
其中LG是适合的离去基；且Rx，Ry，Z2和环D如本文对式I的化合物所定义；
从而形成式I的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基，且环D上的任意可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代。
19.权利要求17或18的化合物，其中所述化合物选自下式的化合物：
20.权利要求17-19任一项的方法，其中LG是F，Cl，Br，I，C6芳基磺酰氧基，C1-4烷基磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，C1-6烷基磺酰基，或C1-6烷基亚砜。
21.权利要求20的方法，其中LG是卤素。
22.权利要求21的方法，其中LG是氯。
23.权利要求17-22任一项的方法，其中环D是5-10元脂环族基团或5-10元杂环基，其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；其中所述脂环族基团或杂环基任选被1-5个-R5取代。
24.权利要求23的方法，其中环D是5-10元脂环族基团。
25.权利要求24的方法，其中环D是环己基。
26.权利要求17-22任一项的方法，其中环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，所述杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子。
27.权利要求26的方法，其中环D是苯基或吡啶基。
28.权利要求27的方法，其中环D是苯基。
29.权利要求26-28任一项的方法，其中环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基；且环D上的任意可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代。
30.权利要求29的方法，其中环D具有选自-R1的1个邻位取代基。
31.权利要求29或30的方法，其中R1是-卤素，-CN，或任选被卤素取代的C1-4脂族基团。
32.权利要求31的方法，其中R1是Cl，且R5是氢。
33.权利要求17-32任一项的方法，其中RX是氢，C1-4脂族基团，或卤素。
34.权利要求33的方法，其中Rx是甲基。
35.权利要求17-34任一项的方法，其中Ry是C1-4烷基。
36.权利要求35的方法，其中Ry是甲基。
37.权利要求17-34任一项的方法，其中Ry是
38.权利要求17的方法，其中
RX是氢或C1-4脂族基团；
RY是任选被0-2个J取代的C1-4烷基；或含有1-2个选自O、N或S的杂原子的6元杂环基；
J是卤素，OH，或C1-4脂族基团；
环D是苯基，C3-10环烷基，或含有1-2个选自O、N或S的杂原子的5-7元杂环基；且R1是C1-4烷基，CF3，或卤素。
39.权利要求17的方法，其中
RX是氢，甲基，或乙基；
RY是甲基，CF3，Cl，吗啉基，或C(CH3)2OH；
环D是苯基，四氢-2H-吡喃，金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基；
R1是甲基，CF3，或卤素；且
R5是H。
40.权利要求17的方法，其中
RX是氢或甲基；
RY是甲基；
环D是苯基或环己基；
R1是甲基，CF3，或Cl；且
R5是H。
41.权利要求17的方法，其中所述化合物选自如下化合物：
说明书 :
技术领域
本发明涉及合成高收率和纯度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的方法。本发明还涉及合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的方法。该方法用于制备生物活性化合物，特别是某些GSK-3抑制剂或其衍生物。
背景技术
已知5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物是GSK-3抑制剂(WO2004/013140)。
大规模生产作为用于合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的关键的中间体的2-氯-5-氟烟酰胺在先尝试因需要大量催化剂和氢气而无法再现。此外，大规模合成该中间体产生原料和产物的混合物，需要分离它们。
因此，对便利合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺以获得高收率和纯度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的方法存在需求。
大规模生产作为用于合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的关键的中间体的2-氯-5-氟烟酰胺在先尝试因需要大量催化剂和氢气而无法再现。此外，大规模合成该中间体产生原料和产物的混合物，需要分离它们。
因此，对便利合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺以获得高收率和纯度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的方法存在需求。
发明内容
本发明提供了制备式5的化合物的方法：
包括：
1)在适当脱氯条件下选择性地使式1的化合物脱氯
以形成式2的化合物：
2)使用适当的酰胺形成条件处理式2的化合物以形成式3的化合物：
3)在适当还原条件下还原式3的化合物以形成式4的化合物：
4)在适当环化条件下用H2NNH2·H2O环化式4的化合物而形成式5的化合物。
本发明还提供了制备式I的化合物的方法：
其中Rx，Ry，Z2和环D如本文所定义。本发明的方法包括在适当反应条件下合成式5的化合物并使其与式6的化合物合并的步骤：
其中Rx，Ry，Z2和环D如本文所定义且LG是适合的离去基；从而形成式I的化合物。
本发明的方法具有能够制备高收率和纯度的式I的化合物的优势，即易于按比例扩大以进行大规模制备。
这些式I的化合物特别用作GSK-3抑制剂。这些化合物及其药学可接受的组合物还用于治疗或预防各种疾病、障碍或病症，包括，但不限于自身免疫、炎症、增殖或过度增殖疾病、神经变性疾病或免疫介导的疾病。
包括：
1)在适当脱氯条件下选择性地使式1的化合物脱氯
以形成式2的化合物：
2)使用适当的酰胺形成条件处理式2的化合物以形成式3的化合物：
3)在适当还原条件下还原式3的化合物以形成式4的化合物：
4)在适当环化条件下用H2NNH2·H2O环化式4的化合物而形成式5的化合物。
本发明还提供了制备式I的化合物的方法：
其中Rx，Ry，Z2和环D如本文所定义。本发明的方法包括在适当反应条件下合成式5的化合物并使其与式6的化合物合并的步骤：
其中Rx，Ry，Z2和环D如本文所定义且LG是适合的离去基；从而形成式I的化合物。
本发明的方法具有能够制备高收率和纯度的式I的化合物的优势，即易于按比例扩大以进行大规模制备。
这些式I的化合物特别用作GSK-3抑制剂。这些化合物及其药学可接受的组合物还用于治疗或预防各种疾病、障碍或病症，包括，但不限于自身免疫、炎症、增殖或过度增殖疾病、神经变性疾病或免疫介导的疾病。
具体实施方式
本发明的1个方面提供了制备式5的化合物的方法：
包括下列步骤：
1)在适当的脱氯条件下选择性地使式1的化合物脱氯
而形成式2的化合物：
另1个实施方案还包括用适当酰胺形成条件处理式2的化合物而形成式3的化合物的步骤：
另1个实施方案还包括在适当还原条件下还原式3的化合物而形成式4的化合物的步骤：
另1个实施方案还包括在适当环化条件下用H2NNH2·H2O环化式4的化合物而形成式5的化合物的步骤。
脱氯条件
在1个实施方案中，脱氯条件包括加入钯催化剂(例如Pd(OAc)2)，PPh3，适当的碱(例如Et3N)，和适当的酸(例如甲酸HCOOH)。在一些实施方案中，该反应在N2气环境中和DMF中进行。可以通过分析，例如通过1H NMR分析取自反应混合物的等分部分来监测反应。在一些实施方案中，如果反应不完全，则再加入催化剂和HCOOH/Et3N，且可以将该反应体系搅拌更长时间。在一些实施方案中反应在低于60℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在50℃下进行。在一些实施方案中，在反应完成时将该反应混合物冷却至约0℃，向其中加入水。在一些实施方案中，然后通过C盐过滤该反应混合物。将该反应混合物碱化至pH 9(使用碱，例如30％NaOH水溶液)，然后用有机溶剂(例如EtOAc)洗涤。然后将该混合物酸化至pH 1(使用酸，例如12N HCl)，然后用饱和NaCl洗涤该混合物。在一些实施方案中，在减压下浓缩有机相而得到88％收率的浅褐色固体，可以不经进一步纯化用于下一步。
酰胺形成条件
从羧酸的适当酰胺形成条件是本领域技术人员已知的。在1个实施方案中，酰胺形成条件包括两步法。在第一步中，生成酰氯(式2-1)。在第二步中，加入氨(NH3)。
用各种本领域技术人员已知的试剂由羧酸形成酰氯。这种试剂的实例包括，但不限于草酰氯和亚硫酰氯。在一些实施方案中，这样的氯化反应在DMF和DCM存在下进行。在一些实施方案中，在加入氯化剂前将羧酸溶液在DMF和DCM的溶液中冷却至约0℃。在一些实施方案中，将得到的反应混合物在室温下搅拌至反应进行完成。在一些实施方案中，在真空中浓缩得到的反应混合物以形成酰氯。
在第二步中，一般使氨进入含酰氯和适当溶剂的溶液发泡。适当的溶剂包括，但不限于疏质子溶剂。疏质子溶剂是不能提供氢键的溶剂。疏质子溶剂的实例包括二噁烷、四氢呋喃、乙醚、CH2Cl2，和氯仿。
还原条件
适当的还原条件是本领域技术人员已知的。在1个实施方案中，还原条件包括向冷却的(例如0℃)2-氯-5-氟烟酰胺、Et3N和DCM的混悬液中滴加TFAA。将该反应混合物在0℃下搅拌约90分钟。反应完成时，用适当溶剂(例如DCM)稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用适当干燥剂(例如Na2SO4，MgSO4)干燥。过滤有机层并且浓缩而得到所需化合物。在一些实施方案中，通过柱色谱法纯化所需化合物。
适当的环化条件
适当环化条件是本领域技术人员已知的。在1个实施方案中，将2-氯-5-氟烟腈与一水合肼一起在丁醇中回流。在一些实施方案中，将所述反应体系回流约4小时。然后将该混合物冷却至室温并且浓缩。然后将沉淀物依次用水、Et2O在滤膜上洗涤，在真空中干燥过夜，得到所需化合物。
式5的化合物可以用于制备如本文所述的式I的化合物。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法：
其中
Z2是N或CRZ；
Rx是T1-R3；
Ry是T2-R10；或
Rx和Ry与它们的居间原子一起形成具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的稠合芳族或非芳族5-8元环，其中所述Rx和Ry形成的稠合环上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的环上的任意可取代的氮被R4取代；
Rz是H，卤素，或C1-6脂族基团，其中所述脂族基团任选被1-5个选自卤素，-CN，和-OR的基团取代；
T和T1各自独立地是键或C1-4亚烷基链；
T2独立地是键或C1-4亚烷基链，其中该亚烷基链的至多三个亚甲基单元任选被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代；
环D是选自杂环基环、芳基环、杂芳基环、或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环或杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D的可取代环碳各自独立地被氧代、R1、或-R5取代，且任意可取代的环氮独立地被-R4取代；
R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，5-6元杂环基环，或C1-6脂族取代，所述苯基，杂芳基，和杂环基环各自任选被至多三个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氧代、或-R8，所述C1-6脂族基团任选被卤素、氰基、硝基、或氧取代，或者R1和相邻取代基与它们的居间原子一起形成所述与环D稠合的环；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
R3和R10各自独立地选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；
R各自独立地选自氢或任选取代的选自如下的基团：C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环，或具有4-10个环原子的杂环基环；R各自任选被0-5个R9或J取代；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的两个R4一起形成3-8元杂环基环或杂芳基环；其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-3个J4取代；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2；
R6各自独立地选自氢或任选被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或同一氮上的两个R6基团与氮原子一起形成5-6元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J6取代；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起形成5-8元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J″取代；
R8各自独立地选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基团，其中所述C1-4脂族基团任选被0-3个J8取代；
R9各自是-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O；
R′各自独立地是氢或任选被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与所连接的一个或多个原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选被0-4个J′取代，且其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；
R″各自独立地是任选被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；且
J4，J′，和J″各自独立地是NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)，或卤代C1-4脂族基团；
J各自是卤素，OH，或C1-6脂族基团；
J6和J8各自独立地是-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2个J6或J8基团与所连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环；
该方法包括在适当反应条件下合成式5的化合物和使其与式6的化合物合并的步骤：
其中LG是适合的离去基；且Rx，Ry，Z2和环D如本文对式I的化合物所定义；
从而形成式I的化合物。
在一些实施方案中，所述环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基，在环D上任意可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法：
包括在适当反应条件下合成式5的化合物和使其与式6的化合物合并的步骤：
其中LG是适合的离去基；且Rx，Ry，Z2和环D如下文对式I的化合物所定义；
从而形成式I的化合物；其中，
Z2是N或CRZ；
Rx是T1-R3；
Ry是T2-R10；或
Rx和Ry与它们的居间原子一起形成具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的稠合芳族或非芳族5-8元环，其中所述Rx和Ry形成的稠合环上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的环上的任意可取代的氮被R4取代；
Rz是H，卤素，或C1-6脂族基团，其中所述脂族基团任选被1-5个选自卤素、-CN和-OR的基团取代；
T和T1各自独立地是键或C1-4亚烷基链；
T2独立地是键或C1-4亚烷基链，其中该亚烷基链的至多三个亚甲基单元任选被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代；
环D是选自杂环基环、芳基环、杂芳基环、或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环或杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D的可取代环碳各自独立地被氧代或-R5取代，且任意可取代的环氮独立地被-R4取代；
R3和R10各自独立地选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；
R各自独立地选自氢或任选取代的选自如下的基团：C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环，或具有4-10个环原子的杂环基环；R各自任选被0-5个R9取代；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的两个R4一起形成3-8元杂环基环或杂芳基环；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起形成5-8元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J″取代；
R9各自是-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O；
R′各自独立地是氢或任选被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与所连接的1个或多个原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选被0-4个J′取代，且其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；
R″各自独立地是任选被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；且
J′和J″各自独立地是NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)，或卤代C1-4脂族基团。
在一些实施方案中，根据本文所述的方法合成式5的化合物。
在一些实施方案中，LG选自卤素基团(例如F，Cl，Br，或I)；负电性磺酰基(例如芳基磺酰氧基，烷基磺酰氧基，三氟甲-磺酰氧基，烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和烷基亚砜(例如甲基亚砜)。在其它实施方案中，LG是卤素。在一些实施方案中，LG是氯。
在一些实施方案中，Z2是N。在一些实施方案中，Z2是CRz。
在一些实施方案中，该方法用于制备下式的化合物：
在一些实施方案中，环D是5-10元脂环族基团或5-10元杂环基，其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；其中所述脂环族基团或杂环基任选被1-5个-R5取代。在一些实施方案中，所述脂环族基团或杂环基任选被1-2个-R5取代。在一些实施方案中，环D通过碳原子与嘧啶键合。在一些实施方案中，所述脂环族基团或杂环基任选被1-2个-R5取代，其中-R5是卤素或C1-4烷基。在一些实施方案中，-R5是氟或甲基。
在一些实施方案中，环D是4-7元单环脂环族基团或杂环基环或8-10元双环脂环族基团或杂环基环。
在其它实施方案中，环D是5-7元脂环族基团。在一些实施方案中，环D是环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或环庚基或金刚烷基。在其它实施方案中，环D是含有1个杂原子的5-7元杂环基。在其它实施方案中，环D是含有1个氧原子的6-元杂环基。在一些实施方案中，环D含有至少1个氮原子。在一些实施方案中，环D是任选取代的环，该环选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基或异喹啉基。在一些实施方案中，环D是任选取代的四氢萘基、苯并二噁英基、茚满基、二氢吲哚基或异喹啉基。在另1个实施方案中，环D是四氢-2H-吡喃。
在另1个实施方案中，环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，所述杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子。在一些实施方案中，环D是任选取代的环，该环选自苯基，吡啶基，喹啉基或萘基。在其它实施方案中，环D是苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基或1，2，4-三嗪基环。在其它实施方案中，环D是苯基或吡啶基。在某些其它实施方案中，环D是苯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，萘基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，异苯并呋喃，吲哚基或吲唑基。
在一些实施方案中，环D任选被取代。在一些实施方案中，环D是苯基，其中所述苯基任选被1-5个-R5取代。
在其它实施方案中，环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基；且环D上任意可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代。在其它实施方案中，环D上的两个相邻取代基任选与它们的居间原子一起形成具有0-3个选自氧，硫或氮的杂原子的稠合的不饱和或部分不饱和的5-6元环，其中所述稠合环任选被卤素、氧代、或-R8取代。
在一些实施方案中，R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，5-6元杂环基环，或C1-6脂族基团；其中所述苯基，杂芳基，和杂环基环各自任选被至多三个独立地选自卤素，氧代，或-R8的基团取代；其中所述C1-6脂族基团任选被卤素，氰基，硝基，OH，或氧代取代。在其它实施方案中，R1和相邻取代基与它们的居间原子一起形成所述与环D稠合的环。
根据另1个实施方案，R1是-卤素，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，-COR6，-OR6，-CN，-SO2R6，-SO2NH2，-N(R6)2，-CO2R6，-CONH2，-NHCOR6，-OC(O)NH2，或-NHSO2R6。在一些实施方案中，R1是-卤素，C1-6卤代脂族基团，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，或-CN。在其它实施方案中，R1是-卤素，-CN，或任选被卤素取代的C1-4脂族基团。在一些实施方案中，R1是-卤素；在一些实施方案中，R1是氯。在一些实施方案中，R1是氯或CF3。在一些实施方案中，R1是-卤素，C1-6卤代脂族基团，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，或-CN，且Ry是氮杂环丁烷。在一些实施方案中，所述C1-6脂族基团任选被卤素取代。
在一些实施方案中，环D是任选被1-2个卤素取代的3-8元环烷基。在一些实施方案中，所述卤素是氯或氟。
在一些实施方案中，R6各自独立地选自氢或任选被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或相同氮原子上的两个R6基团与氮原子一起形成5-6元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J6取代。
在其它实施方案中，R8独立地各自选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6，或C1-4脂族基团，其中所述C1-4脂族基团任选被0-3个J8取代。
在其它实施方案中，J6和J8各自独立地是-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2个J6或J8基团与所连接的一个或多个原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环。
在一些实施方案中，RX是H或C1-6脂族基团，其中所述脂族基团任选被1-5个卤素取代。在其它实施方案中，RX是H或C1-4烷基。在一些实施方案中，所述烷基是甲基，乙基，环丙基或异丙基。在一些实施方案中，卤素是氟。在其它实施方案中，RX是氢，C1-4脂族基团，或卤素。在一些实施方案中，RX是氢，氟，甲基，或乙基。在其它实施方案中，RX是氢。
在另1个实施方案中，RY是T2-R10，其中T2是键。在一些实施方案中，Ry是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，或吗啉基。
在其它实施方案中，Ry是任选被0-2个R9取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R9是OH或F。在一些实施方案中，Ry是CH3，CF3，Cl，或C(CH3)2OH。在其它实施方案中，Ry是卤素；在一些实施方案中，Ry是氯。
在其它实施方案中，Rx和Ry均为C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx和Ry是甲基。在其它实施方案中，Rx是氢且Ry不是氢。在一些实施方案中，Rx是氢且RY是T2-R10，其中T2是键，其中R10不是氢。在一些实施方案中，Rx是氢且Ry是CH3，CF3，Cl，或C(CH3)2OH。
在其它实施方案中，RY由式ii-a表示：
在一些实施方案中，T2是键。在一些实施方案中，R9是-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7。
在另1个实施方案中，RZ是H或C1-4烷基。在另1个实施方案中，RZ是H或甲基。在一些实施方案中，R10是任选取代的氮杂环丁烷。在另1个实施方案中，RY由式i表示：
2.在另1个实施方案中，RY由式iii表示：
在一些实施方案中，RY是氮杂环丁烷，环D是任选取代的环，该环选自苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，2，4-三嗪基，咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹唑啉基，异苯并呋喃，吲哚基，吲唑基，喹啉基，或萘基。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法，其中
RX是氢或C1-4脂族基团；
RY是任选被0-2个J取代的C1-4烷基；或含有1-2个选自O、N或S的杂原子的6元杂环基；
J是卤素，OH，或C1-4脂族基团；
环D是苯基，C3-10环烷基，或含有1-2个选自O、N或S的杂原子的5-7元杂环基；
R1是C1-4烷基，CF3，或卤素；
R5是H；
其中其余的变量如本文所定义。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法，其中
RX是氢，甲基，或乙基；
RY是甲基，CF3，Cl，吗啉基，或C(CH3)2OH；
环D是苯基，四氢-2H-吡喃，金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基；
R1是甲基，CF3，或卤素；
R5是H；
其中其余的变量如本文所定义。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法，其中
RX是氢或甲基；
RY是甲基；
环D是苯基或环己基；
R1是甲基，CF3，或Cl；
R5是H；
其中其余的变量如本文所定义。
方案
下面是显示如何使用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺中间体制备本发明化合物的各种方案。
方案I
试剂和条件：(i)HCl，Et2O/MeOH，(ii)NH3，EtOH；(iii)Et3N，EtOH，回流；(iv)POCl3，回流；(v)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，DIPEA，NaI，DMF，120℃。
上述方案I表示用于制备化合物I-5的一般合成路线。可以由中间体I-1制备式I-5的化合物。通过在甲醇存在下用HCl处理腈衍生物I-1，然后用在乙醇中的NH3处理中间体酰亚胺化物，形成脒I-2。然后用相应的β-酮酯通过在EtOH中回流来处理中间体I-2。用POCl3处理相应的羟基嘧啶中间体而得到氯衍生物I-4。该反应取决于各种脒类化合物(I-3)。在DIPEA和NaI存在下用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺处理氯嘧啶I-4而得到最终的化合物I-5。
方案II
试剂和条件：(i)EtONa，EtOH，回流；(ii)POCl3，回流；(iii)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，NaI，DMF，110℃，(iv)Ry[其中Ry通过N-原子键合]正-丁醇，108℃。
上述方案II表示用于制备化合物II-5的一般合成路线，其中Ry通过氮原子与嘧啶键合。式II-5的化合物可以由中间体II-3制备。通过使丙二酸二乙酯(II-1)与相应的脒(II-2)在作为碱的EtONa存在下、在回流乙醇中反应，形成中间体II-3。然后用POCl3处理粗产物而得到二氯嘧啶中间体II-3。依次用1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和Ry胺衍生物处理二氯嘧啶中间体而得到最终的化合物II-5。这两个反应次序取决于各种胺类化合物(Ry)，例如杂环胺和烷基胺类化合物。
方案III
试剂和条件：(i)mCPBA，EtOAc；(ii)POCl3；(iii)Pd(PPh3)2Cl2，Ba(OH)2，DME-H2O，110℃；(iv)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，Pd(OAc)2，Xantphos，K2CO3，二噁烷，120℃。
上述方案III表示用于制备化合物III-5的一般合成路线。式III-5的化合物可以由中间体III-1制备。通过用在EtOAc中的m-CPBA处理相应的吡啶III-1，形成氯吡啶衍生物III-2，然后通过将其用POCl3处理，将相应的N-氧化物转化成氯吡啶。然后使用本领域技术人员众所周知的Suzuki偶联条件，将中间体III-2与相应的硼酸衍生物反应，得到化合物III-3。该反应取决于各种硼酸衍生物。然后使用与步骤1相同的两步法，m-CPBA氧化，然后进行POCl3处理，在氯吡啶衍生物III-4中转化吡啶III-3。然后用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在作为催化剂的Pd存在下处理中间体III-4而得到最终的化合物III-5。
方案IV
试剂和条件：(i)梅钟酸，DMAP，CDI，CH2Cl20℃-r.t.，然后EtOH，回流；(ii)Et3N，EtOH，回流；(iii)POCl3，回流；(iv)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，DIPEA，NaI，DMF，120℃；(v)TFA，DCM。
上述方案IV表示用于制备式IV-5的化合物的一般合成路线。式5的化合物可以由中间体IV-1制备。通过在CDI存在下用梅钟酸处理中间体IV-1形成衍生物IV-2，在偶联和脱羧后，通过用回流乙醇处理粗混合物，酯化得到的酸。然后用脒在EtOH中回流处理中间体IV-2，用POCl3处理相应的羟基嘧啶中间体而得到中间体IV-4。该反应取决于各种脒类化合物IV-3。将氯嘧啶IV-4用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在DIPEA和NaI存在下处理，最后用TFA处理以除去保护基而得到最终的化合物IV-5。
可以根据WO 2007/056221中所述的方法制备其它任选取代的氮杂环丁烷类中间体。
本发明的化合物包括一般上述那些，并且进一步由本文披露的类型、亚类和种类示例。除非另作陈述，否则应使用本文所用的下列定义。就本发明的目的而言，根据元素周期表(CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，75版)鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，和“March′s Advanced OrganicChemistry”，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文作参考。
本文所述的具体原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1，2，3，或4个原子。
本文所用的本发明化合物可以任选被1个或多个取代基取代，例如一般在上文中示例的，或通过本发明的具体类型、亚类和种类所举例的。可以理解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可互换使用。一般而言，术语“取代的”，无论是否在术语“任选”之前，均意旨指定结构上的氢基团被具体的取代基基团替代。除非另作陈述，否则任选取代的基团可以在该基团每一可取代的位置上具有取代基，且当在任意指定结构上的1个以上位置可以被1个以上选自具体基团的取代基取代时，取代基在每一位置上可以相同或不同。本发明涉及的取代基组合优选导致稳定或化学可行的化合物形成的那些。
本文所用的术语“稳定”意旨在接触使其在制备、检测、回收、纯化和本文披露的1个或多个目的中应用的条件时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定或化学可行的化合物是在没有水分或其它化学反应条件下保持在40℃以下温度下至少1周时基本上不改变的化合物。
本文所用的术语“脂族基团”或“脂族基”意旨完全饱和的或含有1个或多个不饱和单元的、具有与分子其余部分单一连接点的、直链(即非支链)或环状、支链或非支链、取代或未取代的烃链。除非另作陈述，否则脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在另一实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在再一实施方案中脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括，但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基，烯基，或炔基。具体实例包括，但不限于甲基，乙基，异丙基，正-丙基，仲-丁基，乙烯基，正-丁烯基，乙炔基和叔丁基。
术语“脂环族基团”(或“碳环”或“碳环基”或“环烷基”)意旨单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，其是完全饱和的或含有1个或多个不饱和单元，但不是芳族的，其具有与分子其余部分的单一连接点，其中所述双环环系上的任意各环具有3-7个成员。适合的脂环族基团包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括，但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环丙烯基和桥连系统，例如双环癸烷或双环庚烷。
本文所用的术语“杂环”，“杂环基”，或“杂环化合物”意旨非芳族的单环、双环或三环环系，其中1个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”，或“杂环化合物”基团具有3-14个环成员，其中1个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，且该系统上的环各自含3-7个环成员。
适合的杂环包括，但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫代吗啉代，3-硫代吗啉代，4-硫代吗啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪基，2-四氢哌嗪基，3-四氢哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基，5-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫戊环，苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如脂环族基团和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺杂环的。
术语“杂原子”意旨1个或多个氧，硫，氮，或磷(包括氮，硫或磷的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环上的可取代氮，例如N(在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(在吡咯烷基中)或NR+(在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的术语”不饱和的”意旨具有1个或多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“烷氧基”，或“烷硫基”意旨如上述定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主碳链连接的烷基。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”，“卤代脂族基团”，和“卤代烷氧基”意旨可以被1个或多个卤原子取代的烷基，烯基或烷氧基。术语“卤素”，“卤代”和“卤”意旨F，Cl，Br，或I。
术语“芳基”单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”的组成部分使用时，意旨具有总计5-14个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中的至少1个环是芳族的，且该系统中的环各自含3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语”芳基”还意旨如下文所定义的杂芳基环系。
术语“杂芳基”单独使用或作为较大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的组成部分使用时，意旨具有总计5-14个环成员的单环、双环或三环环系，其中该系统中的至少1个环是芳族的，该系统中的至少1个环含有1个或多个杂原子，且该系统中的环各自含3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基团”互换使用。适合的杂芳基环包括，但不限于2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如5-四唑基)，三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(例如2-吲哚基)，吡唑基(例如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(例如1-异喹啉基，3-异喹啉基，或4-异喹啉基)。
本文所用的术语“保护基”和“保护基团”可互换使用并且意旨用于暂时阻断多官能化合物上的1个或多个期望反应位置的试剂。在一些实施方案中，保护基具有1个或多个或优选具有如下所有特征：a)以良好收率选择性地被添加到官能团上以得到被保护的底物，该底物b)对发生在1个或多个其它反应位置上的反应而言是稳定的；和c)以良好收率可选择性地被不攻击再生的、脱保护的官能团的试剂除去。典型的保护基详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons，NewYork：1999(和该书的其它版本)中，将该文献的全部内容引入本文作参考。本文所用的术语“氮保护基”意旨用于暂时阻断多官能化合物上的1个或多个期望氮反应位置的试剂。优选的氮保护基也具有上述例示特征，某些典型氮保护基也详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，JohnWiley&Sons，New York：1999的第7章中，将该文献的全部内容引入本文作参考。
在一些实施方案中，烷基或脂族基团链的1个或多个亚甲基单元可以任选被另1个原子或原子团替代。这样的原子或基团的实例可以包括，但不限于-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或-SO2-，其中R如上述所定义。除非另作陈述，否则任选的替代形成化学稳定的化合物。任选的替代可以发生在链内和链的任一端上；即连接点和/或末端上。两种任选的替代也可以在链内彼此相邻，条件是它产生化学稳定的化合物。任选的替代还可以完全替代链内的所有碳原子。例如，C3脂族基团可以任选被-NR-，-C(O)-，和-NR-替代而形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另作陈述，否则如果在末端上出现替代，则替代原子与末端上的H键合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选被-O-替代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或-CH2CH2OH。
除非另作陈述，否则本文所示的结构还意旨包括该结构的所有异构体(例如对映体，非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如每一不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物也属于本发明的范围。
除非另作陈述，否则本发明化合物的所有互变体形式也属于本发明的范围。
除非另作陈述，否则取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，画为的取代基还可表示为
另外，除非另作陈述，否则本文所示的结构还意旨包括仅在1个或多个富含同位素的原子存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚替代或碳被富含13C或14C的碳替代的化合物属于本发明的范围。这样的化合物例如用作分析工具或生物测定中的探针。
还可以理解本发明的化合物可以作为游离形式存在用于治疗，或如果合适，作为药学可接受的盐、各种盐或其混合物存在。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意旨在合理医学判断范围内适用于接触人和低级动物的组织而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且具有相当的合理收益/风险比的化合物的盐。
药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学可接受的盐，将该文献引入本文作参考。本发明化合物的药学可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。这些盐在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。可以通过1)使纯化的游离碱形式的化合物与适当的有机或无机酸反应和2)分离由此形成的盐，从而制备酸加成盐。
药学可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法，例如离子交换，形成的氨基的盐。其它药学可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，乙醇酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对-甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自适合的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还关注本文披露的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。可以通过这样的季铵化得到水或油溶性或可分散的产物。
可以通过下列步骤制备碱加成的盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适当的有机或无机碱反应；和2)分离由此形成的盐。碱加成的盐包括碱金属或碱土金属盐。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果合适，额外的药学可接受的盐包括与抗衡离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒性铵、季铵和铵阳离子。尽管自身并非药学可接受的，但是其它酸和碱可以用于制备用作获得本发明化合物及其药学可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。
为了更完整地理解本发明，列出了如下制备实施例。这些实施例的目的仅在于示例而并非视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
本文所用的术语″HPLC Rt(min)″意旨按分钟计的化合物的HPLC保留时间。除非另作陈述，否则用于获得报告的保留时间的HPLC方法如下：
柱：ACE C8柱，4.6x150mm
梯度：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20mM Tris磷酸盐)
流速：1.5mL/分钟
检测：225nm。
本文所用的术语″LCMS Rt(min)″意旨按分钟计的化合物的LCMS保留时间。使用以单MS模式操作的MicroMass Quattro Micro质谱仪与电喷雾电离分析样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于所有质谱分析的流动相由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成，柱梯度条件是3.5min梯度时间内5％-100％乙腈-甲醇和5min在ACE C83.0x75mm柱上的运行时间。流速是1.2ml/min。
实施例1
用于合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5)的总合成方案如下所示。
方案V
试剂和条件：i.Pd(OAc)2，PPh3，Et3N，H2CO2；ii.1)(COCl)2，CH2Cl2，催化剂DMF；2)NH3(g)，二烷，iii.TFAA，Et3N，CH2Cl2，0℃；iv.H2NNH2·H2O，正丁醇，回流
2-氯-5-氟烟酸(2)
向在N2气氛下的圆底烧瓶中加入脱气的DMF(270mL)，Pd(OAc)2(0.05eq，2.7g，11.9mmol)，PPh3(0.1eq，6.2g，23.8mmol)和脱气的Et3N(6eq，200mL，1428.6mmol)。将该混合物搅拌20分钟，然后加入HCOOH(3eq，28mL，714.3mmol)，5分钟后加入2，6-二氯-5-氟烟酸(50g，238.1mmol)，在50℃下搅拌该混合物。反应后，分析(1H NMR)后处理的等分部分。当所有原料耗尽时(24h)，将该混合物冷却至0℃并且加入水(500mL)。20分钟后，将该混合物通过C盐垫过滤，用水冲洗。用30％NaOH水溶液将该混合物碱化至pH 9并且用EtOAc(2x)洗涤。缓慢加入HCl(12N)至pH 1并且用NaCl饱和该溶液。用EtOAc(3x)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩至得到37g(88％)浅褐色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.16(dd，1H)；8.58(d，1H)。
2-氯-5-氟烟酰胺(3)
向在0℃下2-氯-5-氟烟酸6(50g，285mmol)和DMF(2mL，28mmol)在DCM(400mL)中的溶液中滴加草酰氯(64mL，741mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且在真空中浓缩。将得到的黄色液体溶于1，4-二噁烷(600mL)，在0℃下冷却并且使NH3(g)通过该溶液发泡30分钟。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤得到的混合物并且浓缩滤液至得到化合物3(44g，89％)，为浅褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.84(s，1H)，7.96(dd，1H)，8.09(s，1H)，8.49(d，1H)。
2-氯-5-氟烟腈(4)
将粗化合物3(65g，372.4mmol)和Et3N(114mL，819.2mmol)在DCM(700mL)中的混悬液冷却至0℃并且滴加TFAA(57mL，409.6mmol)。将得到的黄色溶液在0℃下搅拌90分钟，用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤该混合物并且浓缩。对残余物进行Kugel Rohr蒸馏(～70℃/1mbar)，得到50g(86％)化合物4，为浅褐色固体。
还可以通过柱色谱法(SiO2，8∶1庚烷∶EtOAc)纯化化合物4。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.78(dd，1H)；8.49(d，1H)。
5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5)
向化合物4(50g，321.7mmol)在1-丁醇(1L)中的溶液中加入一水合肼(150mL，3.2mol)，将该混合物回流4h。将该混合物冷却至室温并且浓缩。依次用水(2x)和Et2O(2x)在滤膜上洗涤沉淀，在真空中干燥过夜，得到化合物5(44g，88％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ5.53(s，2H)；7.94(dd，1H)；8.35(dd，1H)；12.02(s，1H)。
根据方案II制备如下化合物：
根据方案I制备如下化合物：
根据方案III制备如下化合物：
根据方案I制备如下的化合物：
根据WO 2004/013140中所述的方法制备如下的化合物。
可以根据WO2004/013140和WO2002/022607中所述的方法测试本发明的化合物，将这些文献引入本文作参考。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是可以理解可以改变我们的基础实施例以提供使用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，可以理解本发明的范围由权利要求而非由实施例代表的具体实施方案确定。
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119，请求2007年7月31日提交的美国临时申请号US60/953,019的利益，将该文献的全部内容引入本文作参考。
包括下列步骤：
1)在适当的脱氯条件下选择性地使式1的化合物脱氯
而形成式2的化合物：
另1个实施方案还包括用适当酰胺形成条件处理式2的化合物而形成式3的化合物的步骤：
另1个实施方案还包括在适当还原条件下还原式3的化合物而形成式4的化合物的步骤：
另1个实施方案还包括在适当环化条件下用H2NNH2·H2O环化式4的化合物而形成式5的化合物的步骤。
脱氯条件
在1个实施方案中，脱氯条件包括加入钯催化剂(例如Pd(OAc)2)，PPh3，适当的碱(例如Et3N)，和适当的酸(例如甲酸HCOOH)。在一些实施方案中，该反应在N2气环境中和DMF中进行。可以通过分析，例如通过1H NMR分析取自反应混合物的等分部分来监测反应。在一些实施方案中，如果反应不完全，则再加入催化剂和HCOOH/Et3N，且可以将该反应体系搅拌更长时间。在一些实施方案中反应在低于60℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在50℃下进行。在一些实施方案中，在反应完成时将该反应混合物冷却至约0℃，向其中加入水。在一些实施方案中，然后通过C盐过滤该反应混合物。将该反应混合物碱化至pH 9(使用碱，例如30％NaOH水溶液)，然后用有机溶剂(例如EtOAc)洗涤。然后将该混合物酸化至pH 1(使用酸，例如12N HCl)，然后用饱和NaCl洗涤该混合物。在一些实施方案中，在减压下浓缩有机相而得到88％收率的浅褐色固体，可以不经进一步纯化用于下一步。
酰胺形成条件
从羧酸的适当酰胺形成条件是本领域技术人员已知的。在1个实施方案中，酰胺形成条件包括两步法。在第一步中，生成酰氯(式2-1)。在第二步中，加入氨(NH3)。
用各种本领域技术人员已知的试剂由羧酸形成酰氯。这种试剂的实例包括，但不限于草酰氯和亚硫酰氯。在一些实施方案中，这样的氯化反应在DMF和DCM存在下进行。在一些实施方案中，在加入氯化剂前将羧酸溶液在DMF和DCM的溶液中冷却至约0℃。在一些实施方案中，将得到的反应混合物在室温下搅拌至反应进行完成。在一些实施方案中，在真空中浓缩得到的反应混合物以形成酰氯。
在第二步中，一般使氨进入含酰氯和适当溶剂的溶液发泡。适当的溶剂包括，但不限于疏质子溶剂。疏质子溶剂是不能提供氢键的溶剂。疏质子溶剂的实例包括二噁烷、四氢呋喃、乙醚、CH2Cl2，和氯仿。
还原条件
适当的还原条件是本领域技术人员已知的。在1个实施方案中，还原条件包括向冷却的(例如0℃)2-氯-5-氟烟酰胺、Et3N和DCM的混悬液中滴加TFAA。将该反应混合物在0℃下搅拌约90分钟。反应完成时，用适当溶剂(例如DCM)稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用适当干燥剂(例如Na2SO4，MgSO4)干燥。过滤有机层并且浓缩而得到所需化合物。在一些实施方案中，通过柱色谱法纯化所需化合物。
适当的环化条件
适当环化条件是本领域技术人员已知的。在1个实施方案中，将2-氯-5-氟烟腈与一水合肼一起在丁醇中回流。在一些实施方案中，将所述反应体系回流约4小时。然后将该混合物冷却至室温并且浓缩。然后将沉淀物依次用水、Et2O在滤膜上洗涤，在真空中干燥过夜，得到所需化合物。
式5的化合物可以用于制备如本文所述的式I的化合物。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法：
其中
Z2是N或CRZ；
Rx是T1-R3；
Ry是T2-R10；或
Rx和Ry与它们的居间原子一起形成具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的稠合芳族或非芳族5-8元环，其中所述Rx和Ry形成的稠合环上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的环上的任意可取代的氮被R4取代；
Rz是H，卤素，或C1-6脂族基团，其中所述脂族基团任选被1-5个选自卤素，-CN，和-OR的基团取代；
T和T1各自独立地是键或C1-4亚烷基链；
T2独立地是键或C1-4亚烷基链，其中该亚烷基链的至多三个亚甲基单元任选被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代；
环D是选自杂环基环、芳基环、杂芳基环、或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环或杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D的可取代环碳各自独立地被氧代、R1、或-R5取代，且任意可取代的环氮独立地被-R4取代；
R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，5-6元杂环基环，或C1-6脂族取代，所述苯基，杂芳基，和杂环基环各自任选被至多三个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氧代、或-R8，所述C1-6脂族基团任选被卤素、氰基、硝基、或氧取代，或者R1和相邻取代基与它们的居间原子一起形成所述与环D稠合的环；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
R3和R10各自独立地选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；
R各自独立地选自氢或任选取代的选自如下的基团：C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环，或具有4-10个环原子的杂环基环；R各自任选被0-5个R9或J取代；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的两个R4一起形成3-8元杂环基环或杂芳基环；其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-3个J4取代；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2；
R6各自独立地选自氢或任选被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或同一氮上的两个R6基团与氮原子一起形成5-6元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J6取代；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起形成5-8元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J″取代；
R8各自独立地选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6或C1-4脂族基团，其中所述C1-4脂族基团任选被0-3个J8取代；
R9各自是-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O；
R′各自独立地是氢或任选被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与所连接的一个或多个原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选被0-4个J′取代，且其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；
R″各自独立地是任选被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；且
J4，J′，和J″各自独立地是NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)，或卤代C1-4脂族基团；
J各自是卤素，OH，或C1-6脂族基团；
J6和J8各自独立地是-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2个J6或J8基团与所连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环；
该方法包括在适当反应条件下合成式5的化合物和使其与式6的化合物合并的步骤：
其中LG是适合的离去基；且Rx，Ry，Z2和环D如本文对式I的化合物所定义；
从而形成式I的化合物。
在一些实施方案中，所述环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基，在环D上任意可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法：
包括在适当反应条件下合成式5的化合物和使其与式6的化合物合并的步骤：
其中LG是适合的离去基；且Rx，Ry，Z2和环D如下文对式I的化合物所定义；
从而形成式I的化合物；其中，
Z2是N或CRZ；
Rx是T1-R3；
Ry是T2-R10；或
Rx和Ry与它们的居间原子一起形成具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的稠合芳族或非芳族5-8元环，其中所述Rx和Ry形成的稠合环上的任意可取代的碳被T-R3取代，且所述Rx和Ry形成的环上的任意可取代的氮被R4取代；
Rz是H，卤素，或C1-6脂族基团，其中所述脂族基团任选被1-5个选自卤素、-CN和-OR的基团取代；
T和T1各自独立地是键或C1-4亚烷基链；
T2独立地是键或C1-4亚烷基链，其中该亚烷基链的至多三个亚甲基单元任选被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-，或-N(R4)-替代；
环D是选自杂环基环、芳基环、杂芳基环、或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环或杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D的可取代环碳各自独立地被氧代或-R5取代，且任意可取代的环氮独立地被-R4取代；
R3和R10各自独立地选自-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；
R各自独立地选自氢或任选取代的选自如下的基团：C1-6脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环，或具有4-10个环原子的杂环基环；R各自任选被0-5个R9取代；
R4各自独立地选自-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7，或同一氮上的两个R4一起形成3-8元杂环基环或杂芳基环；
R5各自独立地选自-R，卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-NO2，-CN，-S(O)R，-SO2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-SO2N(R4)2，-OC(＝O)R，-N(R4)COR，-N(R4)CO2R″，-N(R4)N(R4)2，-C(＝NH)N(R4)2，-C(＝NH)-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)SO2N(R4)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R4)2；
R7各自独立地选自氢或R″；或同一氮上的两个R7与氮一起形成5-8元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J″取代；
R9各自是-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′，或＝O；
R′各自独立地是氢或任选被0-4个J′取代的C1-6脂族基团；或两个R′与所连接的1个或多个原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选被0-4个J′取代，且其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；
R″各自独立地是任选被0-4个J″取代的C1-6脂族基团；且
J′和J″各自独立地是NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)，或卤代C1-4脂族基团。
在一些实施方案中，根据本文所述的方法合成式5的化合物。
在一些实施方案中，LG选自卤素基团(例如F，Cl，Br，或I)；负电性磺酰基(例如芳基磺酰氧基，烷基磺酰氧基，三氟甲-磺酰氧基，烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，和烷基亚砜(例如甲基亚砜)。在其它实施方案中，LG是卤素。在一些实施方案中，LG是氯。
在一些实施方案中，Z2是N。在一些实施方案中，Z2是CRz。
在一些实施方案中，该方法用于制备下式的化合物：
在一些实施方案中，环D是5-10元脂环族基团或5-10元杂环基，其中所述杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂原子；其中所述脂环族基团或杂环基任选被1-5个-R5取代。在一些实施方案中，所述脂环族基团或杂环基任选被1-2个-R5取代。在一些实施方案中，环D通过碳原子与嘧啶键合。在一些实施方案中，所述脂环族基团或杂环基任选被1-2个-R5取代，其中-R5是卤素或C1-4烷基。在一些实施方案中，-R5是氟或甲基。
在一些实施方案中，环D是4-7元单环脂环族基团或杂环基环或8-10元双环脂环族基团或杂环基环。
在其它实施方案中，环D是5-7元脂环族基团。在一些实施方案中，环D是环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或环庚基或金刚烷基。在其它实施方案中，环D是含有1个杂原子的5-7元杂环基。在其它实施方案中，环D是含有1个氧原子的6-元杂环基。在一些实施方案中，环D含有至少1个氮原子。在一些实施方案中，环D是任选取代的环，该环选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基或异喹啉基。在一些实施方案中，环D是任选取代的四氢萘基、苯并二噁英基、茚满基、二氢吲哚基或异喹啉基。在另1个实施方案中，环D是四氢-2H-吡喃。
在另1个实施方案中，环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，所述杂芳基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子。在一些实施方案中，环D是任选取代的环，该环选自苯基，吡啶基，喹啉基或萘基。在其它实施方案中，环D是苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基或1，2，4-三嗪基环。在其它实施方案中，环D是苯基或吡啶基。在某些其它实施方案中，环D是苯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，萘基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，异苯并呋喃，吲哚基或吲唑基。
在一些实施方案中，环D任选被取代。在一些实施方案中，环D是苯基，其中所述苯基任选被1-5个-R5取代。
在其它实施方案中，环D具有1或2个独立地选自-R1的邻位取代基；且环D上任意可取代的非邻位碳位置独立地被-R5取代。在其它实施方案中，环D上的两个相邻取代基任选与它们的居间原子一起形成具有0-3个选自氧，硫或氮的杂原子的稠合的不饱和或部分不饱和的5-6元环，其中所述稠合环任选被卤素、氧代、或-R8取代。
在一些实施方案中，R1选自-卤素，-CN，-NO2，T-V-R6，苯基，5-6元杂芳基环，5-6元杂环基环，或C1-6脂族基团；其中所述苯基，杂芳基，和杂环基环各自任选被至多三个独立地选自卤素，氧代，或-R8的基团取代；其中所述C1-6脂族基团任选被卤素，氰基，硝基，OH，或氧代取代。在其它实施方案中，R1和相邻取代基与它们的居间原子一起形成所述与环D稠合的环。
根据另1个实施方案，R1是-卤素，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，-COR6，-OR6，-CN，-SO2R6，-SO2NH2，-N(R6)2，-CO2R6，-CONH2，-NHCOR6，-OC(O)NH2，或-NHSO2R6。在一些实施方案中，R1是-卤素，C1-6卤代脂族基团，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，或-CN。在其它实施方案中，R1是-卤素，-CN，或任选被卤素取代的C1-4脂族基团。在一些实施方案中，R1是-卤素；在一些实施方案中，R1是氯。在一些实施方案中，R1是氯或CF3。在一些实施方案中，R1是-卤素，C1-6卤代脂族基团，任选取代的C1-6脂族基团，苯基，或-CN，且Ry是氮杂环丁烷。在一些实施方案中，所述C1-6脂族基团任选被卤素取代。
在一些实施方案中，环D是任选被1-2个卤素取代的3-8元环烷基。在一些实施方案中，所述卤素是氯或氟。
在一些实施方案中，R6各自独立地选自氢或任选被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或相同氮原子上的两个R6基团与氮原子一起形成5-6元杂环基环或杂芳基环，其中所述杂环基环或杂芳基环任选被0-4个J6取代。
在其它实施方案中，R8独立地各自选自-OR6，-SR6，-COR6，-SO2R6，-N(R6)2，-N(R6)N(R6)2，-CN，-NO2，-CON(R6)2，-CO2R6，或C1-4脂族基团，其中所述C1-4脂族基团任选被0-3个J8取代。
在其它实施方案中，J6和J8各自独立地是-卤素，-OR，氧代，C1-6脂族基团，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或-OC(＝O)N(R7)2；或相同原子或不同原子上的2个J6或J8基团与所连接的一个或多个原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环。
在一些实施方案中，RX是H或C1-6脂族基团，其中所述脂族基团任选被1-5个卤素取代。在其它实施方案中，RX是H或C1-4烷基。在一些实施方案中，所述烷基是甲基，乙基，环丙基或异丙基。在一些实施方案中，卤素是氟。在其它实施方案中，RX是氢，C1-4脂族基团，或卤素。在一些实施方案中，RX是氢，氟，甲基，或乙基。在其它实施方案中，RX是氢。
在另1个实施方案中，RY是T2-R10，其中T2是键。在一些实施方案中，Ry是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，或吗啉基。
在其它实施方案中，Ry是任选被0-2个R9取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R9是OH或F。在一些实施方案中，Ry是CH3，CF3，Cl，或C(CH3)2OH。在其它实施方案中，Ry是卤素；在一些实施方案中，Ry是氯。
在其它实施方案中，Rx和Ry均为C1-4烷基。在一些实施方案中，Rx和Ry是甲基。在其它实施方案中，Rx是氢且Ry不是氢。在一些实施方案中，Rx是氢且RY是T2-R10，其中T2是键，其中R10不是氢。在一些实施方案中，Rx是氢且Ry是CH3，CF3，Cl，或C(CH3)2OH。
在其它实施方案中，RY由式ii-a表示：
在一些实施方案中，T2是键。在一些实施方案中，R9是-R7，-COR7，-CO2R″，-CON(R7)2，或-SO2R7。
在另1个实施方案中，RZ是H或C1-4烷基。在另1个实施方案中，RZ是H或甲基。在一些实施方案中，R10是任选取代的氮杂环丁烷。在另1个实施方案中，RY由式i表示：
2.在另1个实施方案中，RY由式iii表示：
在一些实施方案中，RY是氮杂环丁烷，环D是任选取代的环，该环选自苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，2，4-三嗪基，咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹唑啉基，异苯并呋喃，吲哚基，吲唑基，喹啉基，或萘基。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法，其中
RX是氢或C1-4脂族基团；
RY是任选被0-2个J取代的C1-4烷基；或含有1-2个选自O、N或S的杂原子的6元杂环基；
J是卤素，OH，或C1-4脂族基团；
环D是苯基，C3-10环烷基，或含有1-2个选自O、N或S的杂原子的5-7元杂环基；
R1是C1-4烷基，CF3，或卤素；
R5是H；
其中其余的变量如本文所定义。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法，其中
RX是氢，甲基，或乙基；
RY是甲基，CF3，Cl，吗啉基，或C(CH3)2OH；
环D是苯基，四氢-2H-吡喃，金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基；
R1是甲基，CF3，或卤素；
R5是H；
其中其余的变量如本文所定义。
另1个实施方案提供了制备式I的化合物的方法，其中
RX是氢或甲基；
RY是甲基；
环D是苯基或环己基；
R1是甲基，CF3，或Cl；
R5是H；
其中其余的变量如本文所定义。
方案
下面是显示如何使用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺中间体制备本发明化合物的各种方案。
方案I
试剂和条件：(i)HCl，Et2O/MeOH，(ii)NH3，EtOH；(iii)Et3N，EtOH，回流；(iv)POCl3，回流；(v)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，DIPEA，NaI，DMF，120℃。
上述方案I表示用于制备化合物I-5的一般合成路线。可以由中间体I-1制备式I-5的化合物。通过在甲醇存在下用HCl处理腈衍生物I-1，然后用在乙醇中的NH3处理中间体酰亚胺化物，形成脒I-2。然后用相应的β-酮酯通过在EtOH中回流来处理中间体I-2。用POCl3处理相应的羟基嘧啶中间体而得到氯衍生物I-4。该反应取决于各种脒类化合物(I-3)。在DIPEA和NaI存在下用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺处理氯嘧啶I-4而得到最终的化合物I-5。
方案II
试剂和条件：(i)EtONa，EtOH，回流；(ii)POCl3，回流；(iii)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，NaI，DMF，110℃，(iv)Ry[其中Ry通过N-原子键合]正-丁醇，108℃。
上述方案II表示用于制备化合物II-5的一般合成路线，其中Ry通过氮原子与嘧啶键合。式II-5的化合物可以由中间体II-3制备。通过使丙二酸二乙酯(II-1)与相应的脒(II-2)在作为碱的EtONa存在下、在回流乙醇中反应，形成中间体II-3。然后用POCl3处理粗产物而得到二氯嘧啶中间体II-3。依次用1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和Ry胺衍生物处理二氯嘧啶中间体而得到最终的化合物II-5。这两个反应次序取决于各种胺类化合物(Ry)，例如杂环胺和烷基胺类化合物。
方案III
试剂和条件：(i)mCPBA，EtOAc；(ii)POCl3；(iii)Pd(PPh3)2Cl2，Ba(OH)2，DME-H2O，110℃；(iv)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，Pd(OAc)2，Xantphos，K2CO3，二噁烷，120℃。
上述方案III表示用于制备化合物III-5的一般合成路线。式III-5的化合物可以由中间体III-1制备。通过用在EtOAc中的m-CPBA处理相应的吡啶III-1，形成氯吡啶衍生物III-2，然后通过将其用POCl3处理，将相应的N-氧化物转化成氯吡啶。然后使用本领域技术人员众所周知的Suzuki偶联条件，将中间体III-2与相应的硼酸衍生物反应，得到化合物III-3。该反应取决于各种硼酸衍生物。然后使用与步骤1相同的两步法，m-CPBA氧化，然后进行POCl3处理，在氯吡啶衍生物III-4中转化吡啶III-3。然后用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在作为催化剂的Pd存在下处理中间体III-4而得到最终的化合物III-5。
方案IV
试剂和条件：(i)梅钟酸，DMAP，CDI，CH2Cl20℃-r.t.，然后EtOH，回流；(ii)Et3N，EtOH，回流；(iii)POCl3，回流；(iv)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺，DIPEA，NaI，DMF，120℃；(v)TFA，DCM。
上述方案IV表示用于制备式IV-5的化合物的一般合成路线。式5的化合物可以由中间体IV-1制备。通过在CDI存在下用梅钟酸处理中间体IV-1形成衍生物IV-2，在偶联和脱羧后，通过用回流乙醇处理粗混合物，酯化得到的酸。然后用脒在EtOH中回流处理中间体IV-2，用POCl3处理相应的羟基嘧啶中间体而得到中间体IV-4。该反应取决于各种脒类化合物IV-3。将氯嘧啶IV-4用5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺在DIPEA和NaI存在下处理，最后用TFA处理以除去保护基而得到最终的化合物IV-5。
可以根据WO 2007/056221中所述的方法制备其它任选取代的氮杂环丁烷类中间体。
本发明的化合物包括一般上述那些，并且进一步由本文披露的类型、亚类和种类示例。除非另作陈述，否则应使用本文所用的下列定义。就本发明的目的而言，根据元素周期表(CAS版本，Handbook ofChemistry and Physics，75版)鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，和“March′s Advanced OrganicChemistry”，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文作参考。
本文所述的具体原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1，2，3，或4个原子。
本文所用的本发明化合物可以任选被1个或多个取代基取代，例如一般在上文中示例的，或通过本发明的具体类型、亚类和种类所举例的。可以理解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可互换使用。一般而言，术语“取代的”，无论是否在术语“任选”之前，均意旨指定结构上的氢基团被具体的取代基基团替代。除非另作陈述，否则任选取代的基团可以在该基团每一可取代的位置上具有取代基，且当在任意指定结构上的1个以上位置可以被1个以上选自具体基团的取代基取代时，取代基在每一位置上可以相同或不同。本发明涉及的取代基组合优选导致稳定或化学可行的化合物形成的那些。
本文所用的术语“稳定”意旨在接触使其在制备、检测、回收、纯化和本文披露的1个或多个目的中应用的条件时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定或化学可行的化合物是在没有水分或其它化学反应条件下保持在40℃以下温度下至少1周时基本上不改变的化合物。
本文所用的术语“脂族基团”或“脂族基”意旨完全饱和的或含有1个或多个不饱和单元的、具有与分子其余部分单一连接点的、直链(即非支链)或环状、支链或非支链、取代或未取代的烃链。除非另作陈述，否则脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在另一实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在再一实施方案中脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括，但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基，烯基，或炔基。具体实例包括，但不限于甲基，乙基，异丙基，正-丙基，仲-丁基，乙烯基，正-丁烯基，乙炔基和叔丁基。
术语“脂环族基团”(或“碳环”或“碳环基”或“环烷基”)意旨单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，其是完全饱和的或含有1个或多个不饱和单元，但不是芳族的，其具有与分子其余部分的单一连接点，其中所述双环环系上的任意各环具有3-7个成员。适合的脂环族基团包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括，但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环丙烯基和桥连系统，例如双环癸烷或双环庚烷。
本文所用的术语“杂环”，“杂环基”，或“杂环化合物”意旨非芳族的单环、双环或三环环系，其中1个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”，或“杂环化合物”基团具有3-14个环成员，其中1个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，且该系统上的环各自含3-7个环成员。
适合的杂环包括，但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫代吗啉代，3-硫代吗啉代，4-硫代吗啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪基，2-四氢哌嗪基，3-四氢哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基，5-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫戊环，苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如脂环族基团和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺杂环的。
术语“杂原子”意旨1个或多个氧，硫，氮，或磷(包括氮，硫或磷的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环上的可取代氮，例如N(在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(在吡咯烷基中)或NR+(在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的术语”不饱和的”意旨具有1个或多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“烷氧基”，或“烷硫基”意旨如上述定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主碳链连接的烷基。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”，“卤代脂族基团”，和“卤代烷氧基”意旨可以被1个或多个卤原子取代的烷基，烯基或烷氧基。术语“卤素”，“卤代”和“卤”意旨F，Cl，Br，或I。
术语“芳基”单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”的组成部分使用时，意旨具有总计5-14个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中的至少1个环是芳族的，且该系统中的环各自含3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语”芳基”还意旨如下文所定义的杂芳基环系。
术语“杂芳基”单独使用或作为较大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的组成部分使用时，意旨具有总计5-14个环成员的单环、双环或三环环系，其中该系统中的至少1个环是芳族的，该系统中的至少1个环含有1个或多个杂原子，且该系统中的环各自含3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基团”互换使用。适合的杂芳基环包括，但不限于2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如5-四唑基)，三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(例如2-吲哚基)，吡唑基(例如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(例如1-异喹啉基，3-异喹啉基，或4-异喹啉基)。
本文所用的术语“保护基”和“保护基团”可互换使用并且意旨用于暂时阻断多官能化合物上的1个或多个期望反应位置的试剂。在一些实施方案中，保护基具有1个或多个或优选具有如下所有特征：a)以良好收率选择性地被添加到官能团上以得到被保护的底物，该底物b)对发生在1个或多个其它反应位置上的反应而言是稳定的；和c)以良好收率可选择性地被不攻击再生的、脱保护的官能团的试剂除去。典型的保护基详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons，NewYork：1999(和该书的其它版本)中，将该文献的全部内容引入本文作参考。本文所用的术语“氮保护基”意旨用于暂时阻断多官能化合物上的1个或多个期望氮反应位置的试剂。优选的氮保护基也具有上述例示特征，某些典型氮保护基也详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，JohnWiley&Sons，New York：1999的第7章中，将该文献的全部内容引入本文作参考。
在一些实施方案中，烷基或脂族基团链的1个或多个亚甲基单元可以任选被另1个原子或原子团替代。这样的原子或基团的实例可以包括，但不限于-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或-SO2-，其中R如上述所定义。除非另作陈述，否则任选的替代形成化学稳定的化合物。任选的替代可以发生在链内和链的任一端上；即连接点和/或末端上。两种任选的替代也可以在链内彼此相邻，条件是它产生化学稳定的化合物。任选的替代还可以完全替代链内的所有碳原子。例如，C3脂族基团可以任选被-NR-，-C(O)-，和-NR-替代而形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另作陈述，否则如果在末端上出现替代，则替代原子与末端上的H键合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选被-O-替代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或-CH2CH2OH。
除非另作陈述，否则本文所示的结构还意旨包括该结构的所有异构体(例如对映体，非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如每一不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物也属于本发明的范围。
除非另作陈述，否则本发明化合物的所有互变体形式也属于本发明的范围。
除非另作陈述，否则取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，画为的取代基还可表示为
另外，除非另作陈述，否则本文所示的结构还意旨包括仅在1个或多个富含同位素的原子存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚替代或碳被富含13C或14C的碳替代的化合物属于本发明的范围。这样的化合物例如用作分析工具或生物测定中的探针。
还可以理解本发明的化合物可以作为游离形式存在用于治疗，或如果合适，作为药学可接受的盐、各种盐或其混合物存在。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意旨在合理医学判断范围内适用于接触人和低级动物的组织而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且具有相当的合理收益/风险比的化合物的盐。
药学可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学可接受的盐，将该文献引入本文作参考。本发明化合物的药学可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。这些盐在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。可以通过1)使纯化的游离碱形式的化合物与适当的有机或无机酸反应和2)分离由此形成的盐，从而制备酸加成盐。
药学可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法，例如离子交换，形成的氨基的盐。其它药学可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，乙醇酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对-甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自适合的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还关注本文披露的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。可以通过这样的季铵化得到水或油溶性或可分散的产物。
可以通过下列步骤制备碱加成的盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适当的有机或无机碱反应；和2)分离由此形成的盐。碱加成的盐包括碱金属或碱土金属盐。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果合适，额外的药学可接受的盐包括与抗衡离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒性铵、季铵和铵阳离子。尽管自身并非药学可接受的，但是其它酸和碱可以用于制备用作获得本发明化合物及其药学可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。
为了更完整地理解本发明，列出了如下制备实施例。这些实施例的目的仅在于示例而并非视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
本文所用的术语″HPLC Rt(min)″意旨按分钟计的化合物的HPLC保留时间。除非另作陈述，否则用于获得报告的保留时间的HPLC方法如下：
柱：ACE C8柱，4.6x150mm
梯度：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20mM Tris磷酸盐)
流速：1.5mL/分钟
检测：225nm。
本文所用的术语″LCMS Rt(min)″意旨按分钟计的化合物的LCMS保留时间。使用以单MS模式操作的MicroMass Quattro Micro质谱仪与电喷雾电离分析样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于所有质谱分析的流动相由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成，柱梯度条件是3.5min梯度时间内5％-100％乙腈-甲醇和5min在ACE C83.0x75mm柱上的运行时间。流速是1.2ml/min。
实施例1
用于合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5)的总合成方案如下所示。
方案V
试剂和条件：i.Pd(OAc)2，PPh3，Et3N，H2CO2；ii.1)(COCl)2，CH2Cl2，催化剂DMF；2)NH3(g)，二烷，iii.TFAA，Et3N，CH2Cl2，0℃；iv.H2NNH2·H2O，正丁醇，回流
2-氯-5-氟烟酸(2)
向在N2气氛下的圆底烧瓶中加入脱气的DMF(270mL)，Pd(OAc)2(0.05eq，2.7g，11.9mmol)，PPh3(0.1eq，6.2g，23.8mmol)和脱气的Et3N(6eq，200mL，1428.6mmol)。将该混合物搅拌20分钟，然后加入HCOOH(3eq，28mL，714.3mmol)，5分钟后加入2，6-二氯-5-氟烟酸(50g，238.1mmol)，在50℃下搅拌该混合物。反应后，分析(1H NMR)后处理的等分部分。当所有原料耗尽时(24h)，将该混合物冷却至0℃并且加入水(500mL)。20分钟后，将该混合物通过C盐垫过滤，用水冲洗。用30％NaOH水溶液将该混合物碱化至pH 9并且用EtOAc(2x)洗涤。缓慢加入HCl(12N)至pH 1并且用NaCl饱和该溶液。用EtOAc(3x)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩至得到37g(88％)浅褐色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.16(dd，1H)；8.58(d，1H)。
2-氯-5-氟烟酰胺(3)
向在0℃下2-氯-5-氟烟酸6(50g，285mmol)和DMF(2mL，28mmol)在DCM(400mL)中的溶液中滴加草酰氯(64mL，741mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且在真空中浓缩。将得到的黄色液体溶于1，4-二噁烷(600mL)，在0℃下冷却并且使NH3(g)通过该溶液发泡30分钟。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤得到的混合物并且浓缩滤液至得到化合物3(44g，89％)，为浅褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.84(s，1H)，7.96(dd，1H)，8.09(s，1H)，8.49(d，1H)。
2-氯-5-氟烟腈(4)
将粗化合物3(65g，372.4mmol)和Et3N(114mL，819.2mmol)在DCM(700mL)中的混悬液冷却至0℃并且滴加TFAA(57mL，409.6mmol)。将得到的黄色溶液在0℃下搅拌90分钟，用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤该混合物并且浓缩。对残余物进行Kugel Rohr蒸馏(～70℃/1mbar)，得到50g(86％)化合物4，为浅褐色固体。
还可以通过柱色谱法(SiO2，8∶1庚烷∶EtOAc)纯化化合物4。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.78(dd，1H)；8.49(d，1H)。
5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5)
向化合物4(50g，321.7mmol)在1-丁醇(1L)中的溶液中加入一水合肼(150mL，3.2mol)，将该混合物回流4h。将该混合物冷却至室温并且浓缩。依次用水(2x)和Et2O(2x)在滤膜上洗涤沉淀，在真空中干燥过夜，得到化合物5(44g，88％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ5.53(s，2H)；7.94(dd，1H)；8.35(dd，1H)；12.02(s，1H)。
根据方案II制备如下化合物：
根据方案I制备如下化合物：
根据方案III制备如下化合物：
根据方案I制备如下的化合物：
根据WO 2004/013140中所述的方法制备如下的化合物。
可以根据WO2004/013140和WO2002/022607中所述的方法测试本发明的化合物，将这些文献引入本文作参考。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是可以理解可以改变我们的基础实施例以提供使用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，可以理解本发明的范围由权利要求而非由实施例代表的具体实施方案确定。
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119，请求2007年7月31日提交的美国临时申请号US60/953,019的利益，将该文献的全部内容引入本文作参考。