复方甘草酸单铵S药物组合物及其大容量注射剂制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种复方甘草酸单铵S药物组合物及其大容量注射剂制备方法，所述组合物为复方甘草酸单铵S氯化钠注射液，其特征在于注射液的组成为：甘草酸单铵S40-160g，盐酸半胱氨酸30-120g，甘氨酸400-1600g，无水亚硫酸钠40-160g，柠檬酸钠4-16g，氯化钠900-1800g，氢氧化钠适量，注射用水加至100-200L。本发明制备得到的大容量注射液更加稳定安全。

权利要求

1.一种复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于组分组成为：甘草酸单铵S 40-160g，盐酸半胱氨酸 30-120g，甘氨酸 400-1600g，无水亚硫酸钠 40-160g，柠檬酸钠 4-16g，氯化钠 900-1800g，氢氧化钠 适量，注射用水 适量，所述组合物为氯化钠注射液，共制备成100-200L。

2.根据权利要求1的复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于组分组成为：甘草酸单铵S 40g，盐酸半胱氨酸 30g，甘氨酸 400g，无水亚硫酸钠 40g，柠檬酸钠 4g，氯化钠 900g，氢氧化钠 适量，注射用水 适量，所述组合物为氯化钠注射液，共制备成100L。

3.根据权利要求1的复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于组分组成为：甘草酸单铵S 80g，盐酸半胱氨酸 60g，甘氨酸 800g，无水亚硫酸钠 80g，柠檬酸钠 8g，氯化钠 900g，氢氧化钠 适量，注射用水 适量，所述组合物为氯化钠注射液，共制备成100L。

4.根据权利要求1的复方甘草酸单铵S药物组合物，其特征在于组分组成为：甘草酸单铵S 160g，盐酸半胱氨酸 120g，甘氨酸 1600g，无水亚硫酸钠 160g，柠檬酸钠 16g，氯化钠 1800g，氢氧化钠 适量，注射用水 适量，所述组合物为氯化钠注射液，共制备成200L。

5.根据权利要求1-4任意一项的复方甘草酸单铵S药物组合物的制备方法，其特征为以下步骤：(1)0.9％氯化钠溶液的配制：称取处方量的氯化钠于配液罐中，加注射用水至处方量，溶解，加入0.2％g/ml针用炭，加热煮沸30分钟后过滤脱炭，再打循环降温至室温备用；

(2)复方甘草酸单铵S氯化钠注射液的配制：称取处方量的无水亚硫酸钠于浓配罐中，用为处方量体积20％的0.9％氯化钠溶液搅拌溶解，再加处方量的甘草酸单铵S；搅拌至甘草酸单铵S完全溶解后加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠，搅拌溶解；用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.4～6.7，加0.02％g/ml针用炭，室温搅拌30分钟后，用砂滤棒过滤脱炭，滤入稀配罐，用少量0.9％氯化钠溶液冲洗浓配罐2-3次，冲洗浓配罐的0.9％氯化钠溶液也滤入稀配罐；向稀配罐中注入0.9％氯化钠溶液至处方量，搅拌均匀；

(3)药液检验合格后，用双层0.22μm微孔滤膜精滤，并灌装、放膜、加塞、轧铝盖。

说明书

复方甘草酸单铵S药物组合物及其大容量注射剂制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种复方甘草酸单铵S药物组合物及其大容量注射剂制备方法，所述组合物为复方甘草酸单铵S氯化钠注射液。

背景技术

[0002] 复方甘草酸单铵用于急、慢性，迁延型肝炎引起的肝功能异常；对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。亦可用于食物中毒、药物中毒、药物过敏等。

[0003] 目前，临床应用的复方甘草酸单铵制剂有注射液、冻干粉等。将其制备成冻干粉虽然可以提高稳定性，但是由于冻干粉在临床使用时需要进一步溶解，因此增加了受污染的机会。复方甘草酸单铵稳定性不好，因此现有注射制剂一般加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠以提高其稳定性，虽然这些成分的加入延缓了制剂中活性成分的降解，但研究中发现这些组分的加入容易导致注射液中不溶性微粒的增加，特别是长时间放置后不溶性微粒变化较大，而不溶性微粒具有潜在的副作用，大量的研究证明：不溶性微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害，也是目前临床过敏反应的重要诱导因素，还会引起炎症反应、静脉炎、肺动脉炎、肉芽肿等，肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命，微粒还引起栓塞，微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底，从而造成不同程度的坏死或损伤。因此目前中国药典对于静脉注射的大容量注射液规定了不溶性微粒的检测指标。

发明内容

[0004] 针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种复方甘草酸单铵S氯化钠注射液。采用本发明的组成制备成的复方甘草酸单铵S氯化钠注射液在保持含量稳定的同时，长时间放置后不溶性微粒变化小，因此更有利于临床安全。

[0005] 本发明的目的是提供一种安全稳定的复方甘草酸单铵S的药物组合物，所述组合物的剂型为氯化钠注射液，组合物的组成为：

[0006] 原辅料 用量

[0007] 甘草酸单铵S(C42H65NO16·2H2O) 40-160g

[0008] 盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCl·H2O) 30-120g

[0009] 甘氨酸(C2H5NO2) 400-1600g

[0010] 无水亚硫酸钠 40-160g

[0011] 柠檬酸钠 4-16g

[0012] 氯化钠(NaCl) 900-1800g

[0013] 氢氧化钠 适量

[0014] 注射用水 适量

[0015] 制成 100-200L

[0016] 其优选的技术方案1)为：

[0017] 原辅料 用量

[0018] 甘草酸单铵S 40g

[0019] 盐酸半胱氨酸 30g

[0020] 甘氨酸 400g

[0021] 无水亚硫酸钠 40g

[0022] 柠檬酸钠 4g

[0023] 氯化钠 900g

[0024] 氢氧化钠 适量

[0025] 注射用水 适量

[0026] 制成 100L

[0027] 优选技术方案2)为：

[0028] 原辅料 用量

[0029] 甘草酸单铵S 80g

[0030] 盐酸半胱氨酸 60g

[0031] 甘氨酸 800g

[0032] 无水亚硫酸钠 80g

[0033] 柠檬酸钠 8g

[0034] 氯化钠 900g

[0035] 氢氧化钠 适量

[0036] 注射用水 适量

[0037] 制成 100L

[0038] 优选技术方案3)为：

[0039] 原辅料 用量

[0040] 甘草酸单铵S 160g

[0041] 盐酸半胱氨酸 120g

[0042] 甘氨酸 1600g

[0043] 无水亚硫酸钠 160g

[0044] 柠檬酸钠 16g

[0045] 氯化钠 1800g

[0046] 氢氧化钠 适量

[0047] 注射用水 适量

[0048] 制成 200L

[0049] 上述技术方案最后都制备成1000瓶。

[0050] 其制备工艺包括以下步骤：

[0051] (1)0.9％氯化钠溶液的配制：称取处方量的氯化钠于配液罐中，加注射用水至处方量，溶解，加入0.2％(g/ml)针用炭，加热煮沸30分钟后过滤脱炭，再打循环降温至室温备用。

[0052] (2)复方甘草酸单铵S氯化钠注射液的配制：称取处方量的无水亚硫酸钠于浓配罐中，用为处方量体积20％的0.9％氯化钠溶液搅拌溶解，再加处方量的甘草酸单铵S；搅拌至甘草酸单铵S完全溶解后加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠，搅拌溶解。用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.4～6.7，加0.02％(g/ml)针用炭，室温搅拌30分钟后，用砂滤棒过滤脱炭，滤入稀配罐，用少量0.9％氯化钠溶液冲洗浓配罐2-3次，冲洗浓配罐的0.9％氯化钠溶液也滤入稀配罐。向稀配罐中注入0.9％氯化钠溶液至处方量，搅拌均匀。

[0053] (3)药液检验合格后，用双层0.22μm微孔滤膜精滤，并灌装、放膜、加塞、轧铝盖。

[0054] 制备实施例

[0055] 实施例1复方甘草酸单铵S氯化钠注射液

[0056] 组成

[0057] 甘草酸单铵S 40g

[0058] 盐酸半胱氨酸 30g

[0059] 甘氨酸 400g

[0060] 无水亚硫酸钠 40g

[0061] 柠檬酸钠 4g

[0062] 氯化钠 900g

[0063] 氢氧化钠 适量

[0064] 注射用水 适量

[0065] 制成 100L

[0066] 制备方法：

[0067] (1)0.9％氯化钠溶液的配制：称取处方量的氯化钠于配液罐中，加注射用水至处方量，溶解，加0.2％(g/ml)针用炭，加热煮沸30分钟后过滤脱炭，再打循环降温至室温备用。

[0068] (2)复方甘草酸单铵S氯化钠注射液的配制：称取处方量的无水亚硫酸钠于浓配罐中，用为处方量体积20％的0.9％氯化钠溶液搅拌溶解，再加处方量的甘草酸单铵S；搅拌至甘草酸单铵S完全溶解后加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠，搅拌溶解。用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.4～6.7，加0.02％(g/ml)针用炭，室温搅拌30分钟后，用砂滤棒过滤脱炭，滤入稀配罐，用少量0.9％氯化钠溶液冲洗浓配罐2-3次，冲洗浓配罐的0.9％氯化钠溶液也滤入稀配罐。向稀配罐中注入0.9％氯化钠溶液至处方量，搅拌均匀。

[0069] (3)药液检验合格后，用双层0.22μm微孔滤膜精滤，并灌装成100ml/瓶、放膜、加塞、轧铝盖。

[0070] 实施例2复方甘草酸单铵S氯化钠注射液

[0071] 组成

[0072] 甘草酸单铵S 80g

[0073] 盐酸半胱氨酸 60g

[0074] 甘氨酸 800g

[0075] 无水亚硫酸钠 80g

[0076] 柠檬酸钠 8g

[0077] 氯化钠 900g

[0078] 氢氧化钠 适量

[0079] 注射用水 适量

[0080] 制成 100L

[0081] 制备方法参照实施例1的方法，灌装成100ml/瓶。

[0082] 实施例3复方甘草酸单铵S氯化钠注射液

[0083] 组成

[0084] 甘草酸单铵S 160g

[0085] 盐酸半胱氨酸 120g

[0086] 甘氨酸 1600g

[0087] 无水亚硫酸钠 160g

[0088] 柠檬酸钠 16g

[0089] 氯化钠 1800g

[0090] 氢氧化钠 适量

[0091] 注射用水 适量

[0092] 制成 200L

[0093] 制备方法参照实施例1方法，并灌装成200ml/瓶。

[0094] 比较实施例1复方甘草酸单铵S氯化钠注射液

[0095] 组成

[0096] 甘草酸单铵S 40g

[0097] 盐酸半胱氨酸 30g

[0098] 甘氨酸 400g

[0099] 氯化钠 900g

[0100] 氢氧化钠 适量

[0101] 注射用水 适量

[0102] 制成 100L

[0103] 制备方法参照实施例1的方法，灌装成100ml/瓶。

[0104] 比较实施例2复方甘草酸单铵S氯化钠注射液

[0105] 组成

[0106] 甘草酸单铵S 40g

[0107] 盐酸半胱氨酸 30g

[0108] 甘氨酸 400g

[0109] 无水亚硫酸钠 40g

[0110] 氯化钠 900g

[0111] 氢氧化钠 适量

[0112] 注射用水 适量

[0113] 制成 100L

[0114] 制备方法参照实施例1的方法，灌装成100ml/瓶。

[0115] 比较实施例3复方甘草酸单铵S氯化钠注射液

[0116] 组成

[0117] 甘草酸单铵S 40g

[0118] 盐酸半胱氨酸 30g

[0119] 甘氨酸 400g

[0120] 无水亚硫酸钠 40g

[0121] 依地酸二钠 4g

[0122] 氯化钠 900g

[0123] 氢氧化钠 适量

[0124] 注射用水 适量

[0125] 制成 100L

[0126] 制备方法参照实施例1的方法，灌装成100ml/瓶。

[0127] 比较实施例4复方甘草酸单铵S氯化钠注射液

[0128] 组成

[0129] 甘草酸单铵S 40g

[0130] 盐酸半胱氨酸 30g

[0131] 甘氨酸 400g

[0132] 无水亚硫酸钠 40g

[0133] 依地酸钙钠 4g

[0134] 氯化钠 900g

[0135] 氢氧化钠 适量

[0136] 注射用水 适量

[0137] 制成 100L

[0138] 制备方法参照实施例1的方法，灌装成100ml/瓶。

[0139] 稳定性实验结果

[0140] 本发明研究中取实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。

[0141] 考察条件：参照中国药典2005年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置，相对湿度60％±10％。

[0142] 考察项目：性状、pH、澄明度、不溶性微粒、含量测定。

[0143] 实验结果表明放置过程中本发明制剂和比较实施例制剂的性状、澄明度、pH变化均不明显，符合注射制剂的相关质量要求，而测定的不溶性微粒和含量变化随时间变化明显，其测定得到的不溶性微粒和含量测定结果见下表。

[0144] 长期稳定性实验甘草酸单铵S含量测定结果(％)

[0145]0月 6月 12月 18月 24月
本发明实施例1 99.1 99.1 98.7 98.5 97.9
本发明实施例2 98.5 98.3 98.0 97.4 97.5
本发明实施例3 99.0 99.2 97.9 97.8 96.7
对比实施例1 98.5 98.0 94.3 92.2 87.1
对比实施例2 99.2 99.0 96.2 94.8 92.5
对比实施例3 100.1 99.7 98.2 98.6 97.8
对比实施例4 99.3 98.7 98.4 98.1 97.2

[0146] 长期稳定性实验盐酸半胱氨酸含量测定结果(％)

[0147]0月 6月 12月 18月 24月
本发明实施例1 99.5 99.2 98.0 97.2 97.4
本发明实施例2 99.5 99.4 98.7 98.0 97.6
本发明实施例3 99.9 99.7 98.9 98.3 98.0
对比实施例1 99.8 99.4 95.0 93.3 90.7
对比实施例2 99.2 98.8 97.5 95.0 93.9
对比实施例3 99.3 99.3 98.2 97.4 97.5
对比实施例4 99.8 99.0 97.6 97.6 97.0

[0148] 长期稳定性实验甘氨酸含量测定结果(％)

[0149]0月 6月 12月 18月 24月
本发明实施例1 99.5 99.5 99.0 98.6 98.2
本发明实施例2 98.9 98.5 98.6 98.1 98.0
本发明实施例3 99.7 99.3 98.7 97.7 97.6
对比实施例1 99.0 98.2 95.3 93.3 91.6
对比实施例2 98.7 98.4 97.0 94.2 93.9
对比实施例3 99.3 99.2 98.1 98.0 98.1
对比实施例4 99.1 98.0 97.9 98.0 97.4

[0150] 长期稳定性实验不溶性微粒测定结果(10微米以上个数/毫升)

[0151]0月 6月 12月 18月 24月
本发明实施例1 5 7 8 8 10
本发明实施例2 4 6 6 8 9
本发明实施例3 7 8 8 9 11
对比实施例1 6 9 10 11 13
对比实施例2 7 12 15 21 28
对比实施例3 9 11 19 24 35
对比实施例4 8 15 23 27 44

[0152] 长期稳定性实验不溶性微粒测定结果(25微米以上个数/毫升)

[0153]0月 6月 12月 18月24月
本发明实施例1 0 0 0 1 1
本发明实施例2 0 0 0 1 1
本发明实施例3 0 0 0 0 0
对比实施例1 0 0 1 1 1
对比实施例2 0 1 2 4 4
对比实施例3 1 3 3 5 6
对比实施例4 0 2 6 8 10

[0154] 上述实验结果表明没有使用抗氧化剂和螯合剂的注射液含量下降明显(超过5％甚至使产品不合格)，而加入氧化剂后其含量下降程度得到了缓解，而同时加入抗氧化剂和螯合剂的组分其在24个月含量相对比较稳定，结果表明在制备复方甘草酸单铵S氯化钠注射液时同时加入抗氧化剂和螯合剂有利于含量保持稳定，但是在加入现有复方甘草酸单铵S制剂使用的抗氧化剂和/或螯合剂后复方甘草酸单铵S氯化钠注射液中不溶性微粒会发生变化，特别是经过长时间放置后其不溶性微粒变化较大，并且24个月的不溶性微粒已经超出了药典规定的范围(根据《中华人民共和国药典2005版二部附录不溶性微粒检查法(光阻法)要求，100ml及以上的静脉注射液中不溶性微粒：10μm以上的微粒不得超过25粒，25μm以上的微粒不得超过3粒)，这种变化反映了制剂体系中不安全性因素的存在，而不采用抗氧化剂和螯合剂时虽然不溶性微粒符合要求，但含量下降明显，本申请研究人员发现用柠檬酸钠代替依地酸钙钠或依地酸二钠后在保持制剂有效成分含量的稳定的同时，