一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途

摘要

本发明属于抗真菌作用药物技术领域，提供具有通式(I)结构的一类三氮唑衍生物及其药学上可接受的盐。其中R1～R3的定义同说明书中所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗真菌药物方面的应用。

权利要求

1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：

1

R 为氢或氟；

2

R 为 其中当A为碳时B为氮，当A为氮时B为碳；

R3为： 其中R4，R5为氟或氯；

其中R4，R5为氟或氯；

6

其中R 为氢或腈基。

2.如权利要求1中所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，代表化合物如下：I-A-1)3-[4-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)苯基]-5-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，

4-三氮唑-1-基)乙氧基]甲基}噁唑烷-2-酮；

I-A-2)3-[3-氟 -4-(1H-1，2，4- 三 氮 唑 -1-基 )苯 基 ]-5-{[1-(2，4-二 氯 苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙氧基]甲基}噁唑烷-2-酮；

I-B-1)3-[4-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)苯基]-5-{{{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，

2，4-三氮唑-1-基)甲基]-1，3-二氧戊环基-4-基}甲氧基}甲基}噁唑烷-2-酮；

I-B-2)3-[3-氟 -4-(1H-1，2，4-三 氮 唑-1- 基)苯 基 ]-5-{{{2-(2，4-二 氯 苯基)-2-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-1，3-二氧戊环基-4-基}甲氧基}甲基}噁唑烷-2-酮；

I-C-1)3-[4-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)苯基]-5-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；

I-C-2)3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5-[(3-腈基-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮。

3.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐指式I化合物与无机酸、有机酸所成的盐。

4.如权利要求3中所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。

5.一种具有抗真菌活性的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1～4任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用赋形剂。

6.如权利要求1～4中任一项的式I化合物在制备抗真菌药物方面的应用。

说明书

一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗真菌活性的化合物、其制备方法、组合物及应用。

背景技术

[0002] 真菌感染根据其侵入部位不同可分为浅部和深部两类。浅部真菌感染是一种常见病、多发病，多见于皮肤和甲部；深部真菌较常见的为白色念珠菌和新型隐球菌，发病率虽低但危害较大，感染严重时可危及生命。特别是近几十年来，随着广谱抗菌素、皮质激素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，破坏了正常菌丛的共生关系，使肌体对真菌的抵抗力降低，从而致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，并已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因之一。

[0003] 现有的抗真菌药物中，唑类药物是具有较好前景的一类，在临床上得到了广泛的应用。氮唑类药物尤其对深部真菌感染的疗效较为理想，所以一直是抗真菌药物中研究的热点。它们能抑制真菌细胞色素P450 3A依赖C14-α-脱甲基酶(ERG11)，而这个酶是把羊毛固醇转化成麦角固醇的关键酶。其作用机制是阻断底物羟化反应，使真菌体内羊毛甾醇14-甲基化的甾醇大量蓄积，麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制真菌的生长。

[0004] 以氟康唑(Fluconazole，FCZ)和伊曲康唑(Itraconazole，ICZ)为代表的三氮唑类抗真菌药物是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物。伏立康唑(Voriconazole，VOR)是一种新型的三唑类抗真菌药物，为氟康唑衍生物。其结构中丙基骨架上加入1个甲基并用1个氟代嘧啶环取代了氟康唑中的1个三唑环。经对氟康唑结构改造得到的伏立康唑不仅较之原药抗真菌谱更广，而且抗真菌活性亦更强。

[0005]

[0006] 但是目前临床首选的三氮唑类抗真菌药物还是存在一些问题：氟康唑的抗菌谱相对较窄，对曲霉菌等真菌的活性很低，且易产生耐药性；伊曲康唑存在口服生物利用度不稳定，胃肠道刺激等问题。伏立康唑虽然毒性较小，但也较易产生耐药性。有报道称从临床分离的851株白念珠菌中，有37.2％对氟康唑耐药，47.6％对伊曲康唑耐药。

[0007] 针对现有药物存在的局限性，除了优化改良现有药物的制剂外，使得新型抗真菌药物研究成为全球新药研发的热点领域之一。此外，药物间的相互作用使深部真菌感染治疗变得更加复杂，因此，临床迫切需要高效低毒、抗菌谱广、高选择性的新型深部抗真菌药物。

[0008] 利奈唑酮是一种新型的噁唑烷酮类抗菌药，具有广谱的抗菌作用，抗菌谱包括革兰阳性菌和厌氧菌，尤其对多重耐药革兰阳性细菌具有很强的抑制作用。其主要通过抑制细菌蛋白质合成的最早阶段而发挥抗菌活性，且与其他抗菌药物无交叉耐药性。文献EP311090，EP609905，WO93/23384，WO93/09103，WO90/02744中都有报道。其噁唑环已被证明为抗菌活性的关键药效基团。

[0009] 发明人在研究噁唑烷酮类抗菌化合物的过程中，发现本发明中的化合物具有良好的抗真菌活性，它们的化学结构不同于任何已有的抗真菌药物，有望成为新型的抗真菌药物。

发明内容

[0010] 本发明的一个目的在于，为了克服现有三氮唑类化合物的不足，研制新型抗真菌药物，公开了一类同时具有三氮环和噁唑环的化合物及其药用盐。

[0011] 本发明的另一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐的制备方法。

[0012] 本发明的再一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

[0013] 本发明还有一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐，作为抗真菌药物方面的用途。

[0014] 现结合发明目的对本发明内容进行具体描述。

[0015] 本发明所涉及的通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐如下：

[0016]

[0017] 其中：1

[0018] R 为氢或氟；2

[0019] R 为 其中当A为碳时B为氮，当A为氮时B为碳；

[0020] R3为：(a) 其中R4，R5为氟或氯；4 5

[0021] (b) 其中R，R 为氟或氯；

[0022] (c) 其中R6为氢或腈基。

[0023] 本发明中的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：

[0024] I-A-1)3-[4-(1H-1，2，3- 三 氮 唑 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{[1-(2，4- 二 氟 苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙氧基]甲基}噁唑烷-2-酮；

[0025] I-A-2)3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5-{[1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙氧基]甲基}噁唑烷-2-酮；

[0026] I-B-1)3-[4-(1H-1，2，3- 三 氮 唑 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{{{2-(2，4- 二 氟 苯基)-2-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-1，3-二氧戊环基-4-基}甲氧基}甲基}噁唑烷-2-酮；

[0027] I-B-2)3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5-{{{2-(2，4-二氯苯基)-2-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-1，3-二氧戊环基-4-基}甲氧基}甲基}噁唑烷-2-酮；

[0028] I-C-1)3-[4-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)苯基]-5-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；

[0029] I-C-2)3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5-[(3-腈基-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮。

[0030] 本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。

[0031] 本领域一般技术人员参考专利CN 200710060531.X；US 4404216；EP 0096569；US4335125，文章Journal of Medicinal Chemistry，1996，39(3)：673～378；Blancafort，P.，Sweetman，A.J.，Drugs Fut.，1979，4(7)：496，即可合成出中间体(1)～(15)。合成路线图简明表示如下：

[0032]

[0033]1 4 5

[0034] 其中X为氯或溴，A、B、R、R、R 定义同前所述。

[0035] 将中间体(4)溶于DMF中，加入氢化钠的DMF溶液，搅拌，加入中间体(10)，反应可制得I-A系列目标化合物；相同反应条件下中间体(4)与中间体(15)反应可制得I-B系列目标化合物；以二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇或乙醇其中一种为反应溶剂，并于三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中一种或两种缚酸6
剂存在的情况下中间体(5)与R 取代的三氮唑类化合物反应可制得I-C系列目标化合物。
反应路线简明表示如下：

[0036]

[0037]1 4 5 6

[0038] 其中A、B、R、R、R、R 定义同前所述。

[0039] 将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。

[0040] 具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚溶液至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔马来酸，加热搅拌得其马来酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸溶液至pH＝3，制成硫酸盐，等等。

[0041] 此类化合物对于治疗人类真菌感染性疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

[0042] 本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

[0043] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物量的范围为组合物的0.05％～90％(重量)，另一优选的范围为0.05％-70％。

[0044] 本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，对真菌有明显的抑制作用。下面采用标准微量稀释法(NCCLSM-27A)测定其最低抑菌浓度，进一步说明本发明化合物对临床几种常见真菌的体外抑菌活性。以目标化合物抑制所选真菌90％生长的浓度(MIC90)作为判断终点。

[0045] 试验菌株：5种深部真菌：白色念珠菌(Candida albicans，C.alb.)ATCC76615、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans，C.neo.)ATCC 32609、热带念珠菌(Candida tropicalis，C.tro.)ATCC 12034、近平滑念珠菌(Candidaparopsilosis，C.par.)ATCC22019、薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，A.fum.)。3种浅表真菌：红色毛癣菌(Trichophyton rubrum，T.rub.)、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii，S.sch.)和裴氏着色真菌(Fonsecaeapedrosoi，F.ped.)。以上菌株均由本单位药理学实验室提供。

[0046] 试验药品：本发明化合物(I-A-1～I-C-2)，选用伊曲康唑(ICZ)作为阳性对照药(武汉合中生化有限公司)，二甲基亚砜(DMSO)，AR级(天津市凯信化学工业有限公司)。酶标仪，BIO-RAD680。

[0047] 试验方法：以RPMI-1640(Sigma)为培养液，将实验菌种配成浓度为1×104～5
1×10/ml的混悬液。将化合物以灭菌蒸馏水和DMSO溶解，制成药物储存液(6400μg/ml)，-20℃保存待用。使用时用RPMI-1640稀释至640μg/ml，同时设溶剂对照和空白对照。取无菌96孔平底微量培养板，1号孔加RPMI-1640100μL作空白对照，2号孔加菌悬液180μL和药液20μL，3-12号孔各加菌悬液100μL，2-11号孔10级倍比稀释，最后从11号孔中吸出的100μL丢弃。各孔药物浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，-1
0.125μg·mL 。12号孔不加药液，作药物阴性对照。念珠菌属于35℃恒温培养24h，观察
3d的生长情况。新型隐球菌培养72h后测定结果，浅部真菌26℃恒温培养，观察1周的生长情况。用酶标仪进行分析，与药物阴性对照孔进行比较，以90％抑制所对应的最低药物浓度为其最小抑菌浓度值(MIC90)。

[0048] In vitro antifungal activities of compounds(MIC90，μg·mL-1)[0049]

[0050] 通过体外抑菌测试实验结果可见，所有目标化合物对8种致病真菌均有一定程度的抗真菌活性，基本达到临床治疗深部真菌药物伊曲康唑相当活性，并且对个别菌株的抑制活性甚至优于对照药。尤其对临床上最为常见的和已大范围产生耐药的念珠菌感染具有较强的体外活性。总体评价这类新化合物具有广谱、高活性的优点，具有进一步深入研究价值。

[0051] 下面进一步通过最小抑菌浓度(MIC)测定试验说明本发明化合物对细菌的抑制作用。

[0052] 培养基：微生物鉴定培养基pH7.9±0.1，北京三药科技开发公司产品；菌种：标准金黄色葡萄球菌CMCC26003，标准白色葡萄球菌CMCC26101，标准肠球菌CMCC32220，标准表皮葡萄球菌CMCC26069，以上菌种均购于中国药品生物制品鉴定所。

[0053] 试验方法：以利奈唑胺为阳性对照药，采用二倍稀释法。先在已经消毒的96孔板的1孔、12孔中分别加入菌液和肉汤培养基对照，而后在2-11孔中，用微量可调移液器从-1低浓度到高浓度依次加入用培养基倍比稀释的上述样品溶液0.25～128μg·mL ，每孔-1
100μL，使得各孔中样品浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125μg·mL 。置于振荡器上震荡1min，使孔内溶液充分混匀后，微孔板加盖并用胶纸密封以减少孵育过程中的蒸发，于37℃温箱中孵育18h，肉眼观测无细菌生长孔所含最低药物浓度即为最小抑菌浓度。

[0054] Invitro antibacterial activities of compounds(MIC，μg·mL-1)[0055]

[0056] 通过体外抑菌测试实验结果可见，目标化合物对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、肠球菌和表皮葡萄球菌有一定的抑制作用。

具体实施方式

[0057] 下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进1 13
行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(HNMR，C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。

[0058] 参考实施例1：

[0059] 中间体(1-1)的制备

[0060]

[0061] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1-氟-4-硝基苯14.1g(0.1mol)和45mL干燥的乙酸乙酯，搅拌。滴加16mL三乙胺，然后加入1，2，3-三氮唑6.9g(0.1mol)，加热至回流反应约6h(板层显示反应完全)。停止反应，反应液冷却，适量水洗涤，分层，有机层干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得粗品，用丙酮—水精制，得黄色固体产物(HPLC：98.4％)。

[0062] 参照参考实施例1的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(1-2)。

[0063]

[0064] 参考实施例2：

[0065] 中间体(2-1)的制备

[0066]

[0067] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入19.0g(0.1mol)中间体(1-1)，溶于150mL丙酮，搅拌下加入甲酸胺18.8g。45～50℃搅拌下完全溶解后，加入适量钯碳(10％)，保温反应约4h(板层显示反应完全)。停止反应，过滤，取滤液。

[0068] 参照参考实施例2的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(2-2)。

[0069]

[0070] 参考实施例3：

[0071] 中间体(3-1)的制备

[0072]

[0073] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入中间体(2-1)的溶液，搅拌下加入224mL碳酸氢钠溶液(5％)，缓慢滴加16.6g氯甲酸苄酯，有絮状沉淀生成(板层显示反应完全)。停止反应，过滤，滤饼用石油醚洗涤，适量丙酮—水精制，得浅黄色固体产物(HPLC：
97.6％)。

[0074] 参照参考实施例3的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(3-2)。

[0075]

[0076] 参考实施例4：

[0077] 中间体(4-1)的制备

[0078]

[0079] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.9g(0.01mol)中间体(3-1)和55mL四氢呋喃，而后降温至-40℃，搅拌下缓慢滴加6mL正丁基锂/正己烷溶液，搅拌1h。继续滴加2mL丁酸缩水甘油酯(用10mL四氢呋喃稀释)，搅拌反应约1.5h。停止冷却，继续搅拌2h，直至升至室温(板层显示反应完全)。加入1.1mL饱和氯化铵溶液、27mL蒸馏水，搅拌分层，水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体产物，石油醚—乙酸乙酯重结晶，得浅黄色固体产物(HPLC：
98.0％)。

[0080] 参照参考实施例4的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(4-2)。

[0081]

[0082] 参考实施例5：

[0083] 中间体(5-1)的制备

[0084]

[0085] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.6g(0.01mol)中间体(4-1)，冰水浴冷却下滴加入过量二氯亚砜，滴完，回流搅拌反应，待不产生酸性尾气停止反应。减压蒸除过量的二氯亚砜，剩余馏分即为中间体(5-1)。

[0086] 参照参考实施例5的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(5-2)。

[0087]

[0088] 参考实施例6：

[0089] 中间体(6-1)的制备

[0090]

[0091] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2-氯-1-(2，4-二氟苯基)乙酮19.1g(0.1mol)，再加入80mL无水乙醇，搅拌溶清。将12g(0.3mol)硼氢化钠溶于50mL蒸馏水中，冰水浴下缓慢入反应体系，加毕于室温下反应约1.5h(板层显示反应完全)。停止反应，加入稀盐酸溶液，减压蒸除乙醇，用氯仿萃取3次，饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机层干燥。减压蒸除溶剂，得白色固体产物。

[0092] 参照参考实施例6的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(6-2)。

[0093]

[0094] 参考实施例7：

[0095] 中间体(7-1)的制备

[0096]

[0097] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入19.3g(0.1mol)中间体(6-1)，再加入60mL甲苯，搅拌溶清。冰浴冷却下加入11g三乙胺，而后将14.1g苯甲酰氯缓慢滴入，滴加完毕后继续保温反应2h(板层显示反应完全)。反应液冷却至室温，用(3×60mL)蒸馏水洗涤，分液，甲苯层干燥，过滤，滤液减压蒸除甲苯，得浅黄色油状产物。

[0098] 参照参考实施例7的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(7-2)。

[0099]

[0100] 参考实施例8：

[0101] 中间体(8-1)的制备

[0102]

[0103] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入29.7g(0.1mol)中间体(7-1)和150mL氯仿。搅拌下加入6.9g(0.1mol)1，2，4-三氮唑，随后缓慢入20.2g三乙胺，加毕回流反应约4h(板层显示反应完全)。停止反应，用水洗涤反应液3次，干燥。减压蒸除溶剂，得黄色固体产物(HPLC：98.6％)。

[0104] 参照参考实施例8的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(8-2)。

[0105]

[0106] 参考实施例9：

[0107] 中间体(9-1)的制备

[0108]

[0109] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入32.9g(0.1mol)中间体(8-1)和80mL乙醇，搅拌溶清。再加入38％氢氧化钠溶液于回流状态下反应约0.5h(板层显示反应完全)。停止反应，减压蒸除乙醇，加入80mL二氯甲烷，分层，萃取，水洗涤二氯甲烷层，干燥，过滤。减压蒸除溶剂，得白色固体产物(HPLC：98.9％)。

[0110] 参照参考实施例9的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(9-2)。

[0111]

[0112] 参考实施例10：

[0113] 中间体(10-1)的制备

[0114]

[0115] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.3g(0.01mol)中间体(9-1)，再加入20mL甲苯，1mL无水哌啶搅拌溶清。于冰浴冷却下缓缓将对甲苯磺酰氯的甲苯溶液(2.2g对甲苯磺酰氯溶于10mL甲苯中)加入反应体系中。加毕于室温下反应约5h(板层显示反应完全)。停止反应，过滤，滤液减压蒸除甲苯，得黄色固体产物，石油醚-乙酸乙酯重结晶(HPLC：98.0％)。

[0116] 参照参考实施例10的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(10-2)。

[0117]

[0118] 参考实施例11：

[0119] 中间体(11-1)的制备

[0120]

[0121] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2-氯-1-(2，4-二氟苯基)乙酮19.1g(0.1mol)，再加入100mL甲苯，搅拌溶清。而后依次加入11g(0.12mol)甘油，20mL正丁醇和0.6g对甲苯磺酸，回流并分水反应，待分水完毕后停止反应。反应液冷却至室温，用(3×150mL)蒸馏水洗涤，分液，甲苯层干燥，过滤，滤液减压蒸除甲苯，得白色固体产物，乙酸乙酯重结晶(HPLC：98.5％)。

[0122] 参照参考实施例11的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(11-2)。

[0123]

[0124] 参考实施例12：

[0125] 中间体(12-1)的制备

[0126]

[0127] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入26.5g(0.1mol)中间体(11-1)，再加入100mL甲苯，搅拌溶清。冰浴冷却下加入11g三乙胺，而后将14.1g苯甲酰氯缓慢滴入，滴加完毕后继续保温反应3h(板层显示反应完全)。反应液冷却至室温，用(3×150mL)蒸馏水洗涤，分液，甲苯层干燥，过滤，滤液减压蒸除甲苯，得浅黄色油状产物。

[0128] 参照参考实施例12的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(12-2)。

[0129]

[0130] 参考实施例13：

[0131] 中间体(13-1)的制备

[0132]

[0133] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入36.9g(0.1mol)中间体(12-1)和150mL氯仿。搅拌下加入6.9g(0.1mol)1，2，4-三氮唑，随后加入20.2g三乙胺，加毕回流反应约6h(板层显示反应完全)。停止反应，用水洗涤反应液3次，干燥，过滤。减压蒸除溶剂，得黄色固体产物(HPLC：97.2％)。

[0134] 参照参考实施例13的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(13-2)。

[0135]

[0136] 参考实施例14：

[0137] 中间体(14-1)的制备

[0138]

[0139] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入40.0g(0.1mol)中间体(13-1)和100mL乙醇，搅拌溶清。再加入38％氢氧化钠溶液于回流状态下反应约0.5h(板层显示反应完全)。停止反应，减压蒸除乙醇，加入100mL二氯甲烷，分层，萃取，水洗涤二氯甲烷层，干燥，过滤。减压蒸除溶剂，得白黄色固体产物(HPLC：98.9％)。

[0140] 参照参考实施例14的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(14-2)。

[0141]

[0142] 参考实施例15：

[0143] 中间体(15-1)的制备

[0144]

[0145] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.0g(0.01mol)中间体(13-1)，再加入20mL甲苯，1mL无水哌啶搅拌溶清。于冰浴冷却下缓缓将对甲苯磺酰氯的甲苯溶液(2.2g对甲苯磺酰氯溶于10mL甲苯中)加入反应体系。加毕于室温下反应约6h(板层显示反应完全)。停止反应，过滤，滤液减压蒸除甲苯，得浅黄色固体产物，石油醚—乙酸乙酯重结晶(HPLC：98.4％)。

[0146] 参照参考实施例15的方法，本领域一般技术人员即可方便制得中间体(15-2)。

[0147]

[0148] 实施例1：

[0149] 3-[4-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)苯基]-5-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙氧基]甲基}噁唑烷-2-酮(化合物I-A-1)

[0150]

[0151] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.6g(0.01mol)中间体(4-1)和20mL DMF，搅拌使溶清。再加入0.6g(0.012mol)氢化钠的DMF溶液，继续搅拌。加入
3.8g(0.01mol)中间体(10-1)，于80℃下继续反应4h(板层显示反应完全)。将反应液冷却至室温，加入适量水，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗至pH为7，无水硫酸钠干燥。
过滤，减压蒸尽溶剂，冷却放置，析出结晶，无水乙醇重结晶，即得棕黄色固体产物(HPLC：
1
98.3％)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.08～3.16(m，2H)，3.34～3.49(m，2H)，4.21～
4.29(m，1H)，4.38～ 4.46(m，2H)，4.71(m，1H)，6.68～ 6.73(m，2H)，6.81～ 6.87(m，1H)，
7.06～7.20(m，2H)，7.49～7.56(d，2H)，7.70～7.75(m，2H)，7.88～7.91(d，2H)。MS，m/+
Z：468.16[M+H]。

[0152] 实施例2：

[0153] 3-[3- 氟 -4-(1H-1，2，4- 三 氮 唑 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{[1-(2，4- 二 氯 苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙氧基]甲基}噁唑烷-2-酮(化合物I-A-2)

[0154]

[0155] 参照实施例1的方法，用中间体(4-2)和中间体(10-2)进行反应，即可制得本发明化合物I-A-2，(HPLC：98.8％)。MS，m/Z：518.09[M+H]+。

[0156] 实施例3：

[0157] 3-[4-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)苯基]-5-{{{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-1，3-二氧戊环基-4-基}甲氧基}甲基}噁唑烷-2-酮(化合物I-B-1)

[0158]

[0159] 参照实施例1的方法，用中间体(4-1)和中间体(15-1)进行反应，即可制得本发+明化合物I-B-1，(HPLC：99.2％)。MS，m/Z：540.17[M+H]。

[0160] 实施例4：

[0161] 3-[3- 氟-4-(1H-1，2，4- 三 氮 唑 -1- 基 ) 苯 基 ]-5-{{{2-(2，4- 二 氯 苯基)-2-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-1，3-二氧戊环基-4-基}甲氧基}甲基}噁唑烷-2-酮(化合物I-B-2)

[0162]

[0163] 参照实施例1的方法，用中间体(4-2)和中间体(15-2)进行反应，即可制得本发+明化合物I-B-2，(HPLC：98.5％)。MS，m/Z：590.10[M+H]。

[0164] 实施例5：

[0165] 3-[4-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)苯基]-5-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(化合物I-C-1)

[0166]

[0167] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.8g中间体(5-1)和10mL二氯甲烷，搅拌下加入无水碳酸钾2.76g。将1，2，4-三氮唑0.7g分批加入反应体系。加完，于回流温度下继续反应6h(板层显示反应完全)。过滤，用3×15mL水洗涤滤液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得橙黄色固体产物(HPLC：98.8％)。1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.14～3.21(m，2H)，4.36～4.44(m，1H)，4.53～4.58(m，2H)，
6.70～6.75(d，2H)，6.83～6.90(d，2H)，7.70～7.75(m，2H)，7.98～8.01(m，1H)，8.33～+
8.36(m，1H)。MS，m/Z：312.11[M+H]。

[0168] 实施例6：

[0169] 3-[3-氟-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5-[(3-腈基-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(化合物I-C-2)

[0170]

[0171] 参照实施例5的方法，用中间体(5-1)和3-腈基-1，2，4-三氮唑进行反应，即可+制得本发明化合物I-C-2，(HPLC：99.1％)。MS，m/Z：355.11[M+H]。

[0172] 实施例7：

[0173] 化合物I-A-1成盐酸盐：取I-A-1固体产物1.5g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加11.1％盐酸乙醚溶液pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得浅黄色固体。

[0174] 实施例8：

[0175] 化合物I-B-2成马来酸盐：取I-B-2固体产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔马来酸，继续于回流下搅拌反应约3h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得浅黄色固体。

[0176] 实施例9：

[0177] 化合物I-C-1成硫酸盐：取I-C-1固体产物1.7g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液pH为3，继续于冰水浴下搅拌约2h。过滤，得黄色固体。

[0178] 为了更充分地说明本发明的三氮唑类衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1-9中所描述的化合物。

[0179] 实施例10：

[0180] 用下述成分制备硬明胶胶囊：

[0181] 用量/囊

[0182] 化合物I-A-2 40mg

[0183] 预胶化淀粉 100mg

[0184] 泊洛沙姆 4mg

[0185] 羧甲基淀粉钠 10mg

[0186] 硬脂酸镁 20mg

[0187] 10％聚维酮乙醇溶液 适量

[0188] 制备工艺：将原辅料预先干燥，过100筛备用。按处方量将上述成分混匀，过60目筛三次，加适量10％聚维酮乙醇(95％)溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过16目筛整粒，填充入硬明胶胶囊中。

[0189] 实施例11：

[0190] 用下述成分制备片剂：

[0191] 用量/片

[0192] 化合物I-B-1 60mg

[0193] 淀粉 45mg

[0194] 微晶纤维素 40mg

[0195] 羧甲基淀粉钠盐 4.5mg

[0196] 硬脂酸镁 1mg

[0197] 滑石粉 1mg

[0198] 泊洛沙姆 3mg

[0199] 制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将