一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法。该注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物包括如下组分：泮托拉唑钠1重量份、甘露醇0.01-0.1重量份、依地酸二钠0.02-0.03重量份、亚硫酸钠0.07-0.10重量份和枸橼酸钠0-0.1重量份。本发明方法提高了泮托拉唑钠溶液的稳定性，制备时无论是配制、分装还是冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质均无明显增加、含量也无明显下降，制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在运输和贮存过程中的稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。

权利要求

1.一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于，所述的冻干药物组合物由如下组分组成：泮托拉唑钠 1重量份甘露醇 0.01-0.1重量份依地酸二钠 0.02-0.03重量份亚硫酸钠 0.07-0.10重量份枸橼酸钠 0-0.1重量份；

所述的冻干药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将甘露醇和依地酸二钠置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水使之溶解，用-1

0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至11.0-11.5；

2)向无菌容器中加入亚硫酸钠和枸橼酸钠，搅拌溶解，得溶液A；

3)将溶液A的温度控制在2-8℃之间，再向溶液A中加入泮托拉唑钠，搅拌使溶解，得到溶液B；

4)向溶液B中加入针用活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至全量，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。

2.根据权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其特征在于，所述的冻干药物组合物由如下组分组成：泮托拉唑钠 1重量份

甘露醇 0.05-0.1重量份依地酸二钠 0.02-0.025重量份亚硫酸钠 0.07-0.08重量份枸橼酸钠 0.05-0.1重量份。

3.根据权利要求2所述的冻干药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由如下组分组成：泮托拉唑钠 1重量份

甘露醇 0.1重量份依地酸二钠 0.02重量份亚硫酸钠 0.07重量份枸橼酸钠 0.05重量份。

4.一种权利要求1-3任意一项所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将甘露醇和依地酸二钠置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水使之溶解，用-1

0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至11.0-11.5；

2)向无菌容器中加入亚硫酸钠和枸橼酸钠，搅拌溶解，得溶液A；

3)将溶液A的温度控制在2-8℃之间，再向溶液A中加入泮托拉唑钠，搅拌使溶解，得到溶液B；

4)向溶液B中加入针用活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至全量，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。

5.根据权利要求4所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中是按溶液量的0.01-0.05％加入针用活性炭的。

6.根据权利要求4所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的搅拌吸附为在10～20℃下搅拌吸附20～30分钟。

7.根据权利要求6所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的搅拌吸附为在15℃下搅拌吸附20～30分钟。

8.根据权利要求4-7任意一项所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的冷冻干燥为：先降温至-50～-45℃，预冻1.5～2.5h，然后抽-1 -1真空，并按2.5～3.5℃·h 升温至-5～-15℃，之后按4.5～5.5℃·h 升温至25～

35℃，保温1.5～2.5h。

说明书

一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

[0002] 泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)，化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐。泮托拉唑钠为质子泵抑制剂类抗溃疡药。泮托拉唑钠注射剂主要用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血以及全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流并吸入性肺炎等病症的治疗。泮托拉唑钠的稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，适合制成冻干粉针剂。

[0003] 以往的专利文献中，已有不少有关泮托拉唑钠冻干粉针剂的报导，比如在中国专利《泮托拉唑钠冻干制剂和泮托拉唑注射剂》(公开号CN1476335A，公开日2004年2月18日)中披露了将“泮托拉唑钠、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐以及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥”制成冻干制剂；但用这一技术方案制备的制剂稳定性不好，当其溶解在注射液中，2至4小时内含量就会下降，影响疗效。在中国专利《泮托拉唑冻干粉针剂及制备方法》(公开号CN1235018A，公开日1999年11月17日)中披露了一种制备泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，其处方是由泮托拉唑钠(1份)、冻干支持剂(1-5份)、金属离子络合剂(0.05-2份)和pH调节剂组成的。这一技术方案所用的药用辅料量比较大，从而带来一些副作用。

[0004] 综上所述，针对泮托拉唑钠对光、热、氧和水不稳定的特点，普通解决方案是将泮托拉唑钠制备成冻干粉针剂，但我们发现，即便是制备成冻干制剂也不能保证其制备、运输和贮存过程的稳定性，其制剂的含量还是有明显下降、而有关物质明显增加的，且临床使用时对配制和输注时间有苛刻的要求，极不方便且对患者用药安全带来隐患。

发明内容

[0005] 本发明的目的是针对以上不足之处提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，通过该方法可以大大提高泮托拉唑钠溶液的稳定性，制备时无论是配制、分装还是冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质均无明显增加、含量也无明显下降，制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在运输和贮存过程中的稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。

[0006] 本发明首先提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，该冻干药物组合物的副作用小，且该冻干药物组合物的稳定性良好。

[0007] 本发明采用如下技术方案：

[0008] 一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其中，所述的冻干药物组合物包括如下组分：

[0009] 泮托拉唑钠 1重量份

[0010] 甘露醇 0.01-0.1重量份

[0011] 依地酸二钠 0.02-0.03重量份

[0012] 亚硫酸钠 0.07-0.10重量份

[0013] 枸橼酸钠 0-0.1重量份。

[0014] 优选的，本发明所述的冻干药物组合物包括如下组分：

[0015] 泮托拉唑钠 1重量份

[0016] 甘露醇 0.05-0.1重量份

[0017] 依地酸二钠 0.02-0.025重量份

[0018] 亚硫酸钠 0.07-0.08重量份

[0019] 枸橼酸钠 0.05-0.1重量份。

[0020] 更优选的，本发明所述的冻干药物组合物包括如下组分：

[0021] 泮托拉唑钠1重量份

[0022] 甘露醇 0.1重量份

[0023] 依地酸二钠 0.02重量份

[0024] 亚硫酸钠 0.07重量份

[0025] 枸橼酸钠 0.05重量份。

[0026] 其次，本发明于提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，该方法简单可行，且制备的注射用泮托拉唑钠冻干组合物副作用小，稳定性良好。

[0027] 本发明采用如下技术方案：

[0028] 一种本发明所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

[0029] 1)将甘露醇和依地酸二钠置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水使之溶解，-1用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至碱性；

[0030] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠和枸橼酸钠，搅拌溶解，得溶液A；

[0031] 3)再向溶液A中加入泮托拉唑钠，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0032] 4)向溶液B中加入针用活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至全量，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0033] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。

[0034] 根据前述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，步骤1)中所述的pH值至碱性为pH值为11.0-11.5。

[0035] 根据前述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，步骤3)中加入泮托拉唑钠时溶液A的温度控制在2-8℃之间。

[0036] 根据前述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，步骤4)中是按溶液量的0.01-0.05％加入针用活性炭的。

[0037] 根据前述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，步骤4)中所述的搅拌吸附为在10～20℃下搅拌吸附20～30分钟。

[0038] 根据前述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，步骤4)中所述的搅拌吸附为在15℃下搅拌吸附20～30分钟。

[0039] 根据前述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，步骤4)所述的冷冻干燥为：先降温至-50～-45℃，预冻1.5～2.5h，然后抽真空，并按2.5～3.5℃·h-1升温至-5～-15℃，之后按4.5～5.5℃·h-1升温至25～35℃，保温1.5～2.5h。

[0040] 以下为本发明的详细描述：

[0041] 泮托拉唑钠对光、热、氧和水均不稳定，不能满足注射剂的要求。现有技术中，已有不少有关泮托拉唑钠冻干粉针剂的报导。但这些公开的泮托拉唑钠冻干粉针剂要么稳定性不好，要么药用辅料用量较大，从而带来一些副作用。

[0042] 本发明一方面就是要提供一种副作用小、稳定性好的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物。

[0043] 本发明所提供的冻干药物组合物包括如下组分：

[0044] 泮托拉唑钠 1重量份

[0045] 甘露醇 0.01-0.1重量份

[0046] 依地酸二钠 0.02-0.03重量份

[0047] 亚硫酸钠 0.07-0.10重量份

[0048] 枸橼酸钠 0-0.1重量份。

[0049] 由于泮托拉唑钠易氧化，本发明中加入了一定量的亚硫酸钠以防止药物制剂发生氧化反应，同时由于金属离子能够起催化作用，本发明的处方中加入金属离子螯合剂依地酸二钠，能增加溶液的稳定性。

[0050] 本发明为了使冻干粉针的外观更加美观，添加少量的冻干支架剂。本发明选用甘露醇作为冻干支架剂，除了作为药用辅料外，其本身也有药理作用，如能提高血浆渗透压，产生脱水作用，在临床上可以用于预防急性肾功能衰竭及治疗青光眼和脑水肿等。由于甘露醇有其自己的药理作用，人体应尽量少摄入，所以在药物制剂中应以尽量加入少量的甘露醇。本发明通过对处方的改进，加入极少量的辅料而达到符合药用标准的制剂。

[0051] 同时，本发明也充分考虑了制成制剂后的稳定性问题。在本发明的处方中可以加入一定量的枸橼酸钠，当然也可以不加。但优选加入一定量的枸橼酸钠，在本发明中，选用柠檬酸钠作为稳定剂，不仅可以保证其在生理盐水中的稳定性，而且发现该药物组合物的稳定性良好。

[0052] 另一方面，本发明提供一种本发明所述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

[0053] 1)将甘露醇和依地酸二钠置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水使之溶解，-1用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至碱性；

[0054] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠和枸橼酸钠，搅拌溶解，得溶液A；

[0055] 3)再向溶液A中加入泮托拉唑钠，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0056] 4)向溶液B中加入针用活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至全量，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0057] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。

[0058] 泮托拉唑钠对酸不稳定，对碱稳定，由于处方量的依地酸二钠溶液显酸性，如果直接将主要泮托拉唑钠加入依地酸二钠溶液中或将主药和依地酸二钠一起溶解，放置一段时间，主药泮托拉唑钠的杂质增加，含量略有下降，而先用氢氧化钠将依地酸二钠溶液的pH值调至碱性，再加入主药泮托拉唑钠，搅拌使其溶解，可显著增加其稳定性。

[0059] 本发明的制备方法中，其中，步骤1)中所述的pH值至碱性为pH值为11.0-11.5。

[0060] 本发明发现当溶液的pH值为11.0-11.5时，可显著增加其稳定性。

[0061] 本发明所述的制备方法中，其中，步骤3)中加入泮托拉唑钠时溶液A的温度控制在2-8℃之间。

[0062] 本发明针对泮托拉唑钠对热不稳定的特点，在加入泮托拉唑钠时将无菌容器的稳定控制在2-8℃之间，从而制造了一个稳定的低温的溶液环境，从而保证了泮托拉唑钠从配制到灌装整个过程中的稳定。

[0063] 其中，步骤4)中是按溶液量的0.01-0.05％加入针用活性炭的。

[0064] 加入适量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附热源、色素，但同时活性炭对泮托拉唑钠也有吸附作用。本发明人采用分光光度法测定泮托拉唑钠的含量，考察了活性炭、温度、吸附时间对注射用泮托拉唑钠药物组合物中泮托拉唑钠含量的影响。结果表明，活性炭用量为溶液量的0.01％～0.05％、在10～20℃下吸附20～30分钟，效果较佳，又以在15℃下吸附20～30分钟，效果最佳。

[0065] 根据前述的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，其中，步骤4)所述的-1冷冻干燥为：先降温至-50～-45℃，预冻1.5～2.5h，然后抽真空，并按2.5～3.5℃·h-1
升温至-5～-15℃，之后按4.5～5.5℃·h 升温至25～35℃，保温1.5～2.5h。

[0066] 本发明对冷冻干燥工艺进行了严格的控制，不仅确保了产品的外形饱满，而且还提高了产品的稳定性。

[0067] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0068] (1)本发明通过对辅料的精心挑选及对各个辅料用量的严格限制，减少因辅料加入量大以及稳定性问题而可能对患者产生的副作用及疗效问题，提供用药安全性，在达到药用标准的同时，更进一步地提高了药物的稳定性；

[0069] (2)本发明方法可以大大提高泮托拉唑钠溶液的稳定性，制备时无论是配制、分装还是冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质均无明显增加、含量也无明显下降，制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在运输和贮存过程中的稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。

具体实施方式

[0070] 以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

[0071] 实施例1

[0072] 处方：

[0073] 泮托拉唑钠 20g

[0074] 甘露醇 2g

[0075] 依地酸二钠 0.4g

[0076] 亚硫酸钠 1.4g

[0077] 枸橼酸钠 1g

[0078] 制成 1000瓶

[0079] 制备工艺：

[0080] 1)将甘露醇2g和依地酸二钠0.4g置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水使-1之溶解，用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至碱性；

[0081] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠1.4g和枸橼酸钠1g，搅拌溶解，得溶液A；

[0082] 3)再向溶液A中加入泮托拉唑钠20g，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0083] 4)向溶液B中加入针用活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0084] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。

[0085] 实施例2

[0086] 处方：

[0087] 泮托拉唑钠 20g

[0088] 甘露醇 2g

[0089] 依地酸二钠 0.4g

[0090] 亚硫酸钠 1.4g

[0091] 枸橼酸钠 1g

[0092] 制成 1000瓶

[0093] 制备工艺：

[0094] 1)将甘露醇2g和依地酸二钠0.4g置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水使-1之溶解，用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至11.0；

[0095] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠1.4g和枸橼酸钠1g，搅拌溶解，得溶液A；

[0096] 3)将溶液A的温度控制在2℃，向溶液A中加入泮托拉唑钠20g，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0097] 4)按溶液量的0.01％向溶液B中加入针用活性炭，在10℃下搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，补加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0098] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。其中所述的冷冻干燥为：先降温至-50℃，预冻2.5h，然后抽真空，并按-1 -12.5℃·h 升温至-5℃，之后按5.5℃·h 升温至25℃，保温1.5h。

[0099] 实施例3

[0100] 处方：

[0101] 泮托拉唑钠 20g

[0102] 甘露醇 1g

[0103] 依地酸二钠 0.5g

[0104] 亚硫酸钠 1.4g

[0105] 枸橼酸钠 1g

[0106] 制成 1000瓶

[0107] 制备工艺：

[0108] 1)将甘露醇1g和依地酸二钠0.5g置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水使-1之溶解，用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至11.5；

[0109] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠1.4g和枸橼酸钠1g，搅拌溶解，得溶液A；

[0110] 3)将溶液A的温度控制在8℃，向溶液A中加入泮托拉唑钠20g，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0111] 4)按溶液量的0.05％向溶液B中加入针用活性炭，在20℃下搅拌吸附30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0112] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。其中所述的冷冻干燥为：先降温至-45℃，预冻1.5h，然后抽真空，并按-1 -13.5℃·h 升温至-15℃，之后按4.5℃·h 升温至35℃，保温2.5h。

[0113] 实施例4

[0114] 处方：

[0115] 泮托拉唑钠 20g

[0116] 甘露醇 0.2g

[0117] 依地酸二钠 0.4g

[0118] 亚硫酸钠 2.0g

[0119] 枸橼酸钠 2.0g

[0120] 制成 1000瓶

[0121] 制备工艺：

[0122] 1)将甘露醇0.2g和依地酸二钠0.4g置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水-1使之溶解，用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至11.3；

[0123] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠2.0g和枸橼酸钠2.0g，搅拌溶解，得溶液A；

[0124] 3)将溶液A的温度控制在5℃，向溶液A中加入泮托拉唑钠20g，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0125] 4)按溶液量的0.02％向溶液B中加入针用活性炭，在15℃下搅拌吸附25分钟，过滤脱炭，补加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0126] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。其中所述的冷冻干燥为：先降温至-48℃，预冻2.0h，然后抽真空，并按-1 -13.0℃·h 升温至-10℃，之后按4.8℃·h 升温至30℃，保温2.0h。

[0127] 实施例5

[0128] 处方：

[0129] 泮托拉唑钠 20g

[0130] 甘露醇 1.6g

[0131] 依地酸二钠 0.6g

[0132] 亚硫酸钠 1.6g

[0133] 枸橼酸钠 0.4g

[0134] 制成 1000瓶

[0135] 制备工艺：

[0136] 1)将甘露醇1.6g和依地酸二钠0.6g置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水-1使之溶解，用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至11.5；

[0137] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠1.6g和枸橼酸钠0.4g，搅拌溶解，得溶液A；

[0138] 3)将溶液A的温度控制在4℃，向溶液A中加入泮托拉唑钠20g，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0139] 4)按溶液量的0.02％向溶液B中加入针用活性炭，在18℃下搅拌吸附25分钟，过滤脱炭，补加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0140] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。其中所述的冷冻干燥为：先降温至-46℃，预冻1.8h，然后抽真空，并按-1 -12.6℃·h 升温至-7℃，之后按5.2℃·h 升温至26℃，保温1.6h。

[0141] 实施例6

[0142] 处方：

[0143] 泮托拉唑钠 20g

[0144] 甘露醇 1.6g

[0145] 依地酸二钠 0.6g

[0146] 亚硫酸钠 1.6g

[0147] 制成 1000瓶

[0148] 制备工艺：

[0149] 1)将甘露醇1.6g和依地酸二钠0.6g置无菌容器中，加入总液量80％的注射用水-1使之溶解，用0.1mol·L 氢氧化钠调节溶液的pH值至11.5；

[0150] 2)向无菌容器中加入亚硫酸钠1.6g和枸橼酸钠0.4g，搅拌溶解，得溶液A；

[0151] 3)将溶液A的温度控制在4℃，向溶液A中加入泮托拉唑钠20g，搅拌使溶解，得到溶液B；

[0152] 4)按溶液量的0.02％向溶液B中加入针用活性炭，在18℃下搅拌吸附25分钟，过滤脱炭，补加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，测定含量后，灌装于管制瓶中，每支1mL；

[0153] 5)将灌装好的样品置入冷冻干燥机中，经冷冻干燥、轧盖封口后即得注射用泮托拉唑钠冻干组合物。其中所述的冷冻干燥为：先降温至-46℃，预冻1.8h，然后抽真空，并按-1 -12.6℃·h 升温至-7℃，之后按5.2℃·h 升温至26℃，保温1.6h。

[0154] 试验例1

[0155] 本试验例在于考察不同的支架剂对泮托拉唑钠冻干粉针剂质量的影响以筛选合适的支架剂。

[0156] 表1、泮托拉唑钠冻干粉针剂支架剂筛选结果

[0157]支架剂 用量(g/1000支) 色泽 外观 pH 澄明度
氯化钠 1.9 白色 疏松块状 10.86 澄明
葡萄糖 2.3 黄色 疏松块状 10.23 澄明
乳糖 1.8 黄色 疏松块状 10.56 澄明
甘露醇 2 白色 疏松块状 10.75 澄明

[0158] 表2、不同支架剂制泮托拉唑钠冻干粉针剂与常用输液配伍结果(2h)[0159]

[0160] 由表1和表2可知，支架剂对成品的质量具有一定的影响。用葡萄糖和乳糖作为支架剂，得到的成品色泽较差；以氯化钠作为支架剂，在临床配伍时，易出现浑浊；将成品与含葡萄糖的输液配伍时发现，随着时间的延长，液体颜色将变黄，这主要是由于制剂的pH值较高导致葡萄糖的稳定性较差引起。综上结果，本发明最终选用甘露醇作为冻干粉针剂的支架剂。

[0161] 试验例2

[0162] 本试验例在于考察活性炭用量、温度、吸附时间对注射液中泮托拉唑钠含量的影响。

[0163] 1、泮托拉唑钠样品溶液的制备：精密称取泮托拉唑钠约0.68g，置5000ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，测定含量，作为备用液。

[0164] 2、不同时间和不同用量活性炭对泮托拉唑钠吸附的影响：分别取备用液100ml25份，每5份为一组，分别加入活性炭0，0.01，0.05，0.10，0.15g，每组中的5份分别在30℃恒温水浴锅中搅拌15、20、25、30、35min，冷却至10-15℃，过滤，取续滤液照含量项下方法测定吸收度，计算含量，结果见表3：

[0165] 表3.活性炭不同用量和不同搅拌时间对泮托拉唑钠含量的影响(％)[0166]

[0167] 3、温度对泮托拉唑钠含量的影响：分别取备用液100ml6份，依次加入0.05g活性炭，分别在5、10、15、20、25、30℃条件下搅拌20min，冷却至15-20后过滤，取续滤液照含量测定项下方法测定吸收度，计算含量，结果见表4：

[0168] 表4.温度对泮托拉唑钠含量的影响

[0169]温度(℃) 5 10 15 20 25 30
含量(％) 100.42 94.89 99.87 95.41 92.26 88.54

[0170] 从表a可以看出，活性炭的用量大于0.05％时，泮托拉唑钠的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中活性炭用量在0.01％～0.05％之间，吸附时间在20～30分钟为宜。

[0171] 从表b可以看出，随着温度的升高，活性炭吸附作用越明显，因此吸附温度在10℃～20℃为宜，为15℃时最佳。

[0172] 试验例3

[0173] 本发明的处方经过多次实验，将处方中辅料的加入量降至最低的限度。且通过实验及临床的应用证实，这种含有极少量的辅料的处方有着很好的稳定性，本发明的注射用泮托拉唑钠冻干粉针剂与100mL0.9％NaCl注射液混合后在4小时内颜色、澄清度、含量和有关物质未发生明显变化，具体结果见表5。

[0174] 表5

[0175]