本发明公开了以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，用对羟基苯甲醛与醋酐反应生成的对乙酰氧基苯甲醛与乙烯基格氏试剂反应生成对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯后再与醋酐反应生成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯。与公开的合成工艺和现行合成设备生产的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯比较，本发明反应质量高、反应完全、收率高，能有效控制无水无氧反应条件，保温、防氧化、密封性和环保效果好，反应设备结构简单、操作方便、容易拆装清洗，产品质量稳定，适合工业化生产。
1.1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯生产方法，其特征在于它是以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，用对羟基苯甲醛与醋酐反应生成的对乙酰氧基苯甲醛与乙烯基格氏试剂反应生成对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯后再与醋酐反应生成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯粗品，经分离精制、干燥后制成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯精制品；所述的对羟基苯甲醛的结构式为
所述的醋酐的结构式为AC2O；所述的对乙酰氧基苯甲醛的结构式为
所述的对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯的结构式为
所述的乙烯基格氏试剂包括乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁、乙烯基氟化镁；所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯结构式为
所述安装特制釜底阀的多功能反应釜包括反应釜1、支架2和电热磁力搅拌器3，反应釜1为圆柱状桶形、上下部各设有半球面形的顶盖7和底盖21，顶盖7和底盖21分别通过
2个安装在釜体两侧的吊环螺栓9与釜体连接，在顶盖7与釜体之间安装圆盘状环槽滤板
8，环槽滤板8与顶盖7和釜体之间安装密封圈10，反应釜1的釜体分别设有与顶盖保温夹层24和底盖保温夹层25相通的保温夹层11，冷却液进口13安装在釜体下部靠近底盖21的釜体的一侧、与保温夹层11相连相通，冷却液出口12安装在釜体上部靠近顶盖7的釜体的另一侧、与保温夹层11相连相通，加料口14和蒸馏器接口15安装在釜体上部靠近环槽滤板8处、与釜体相通，测温口17、充气口18和取样口19与釜体相通、安装在釜体下部靠近底盖21处，在釜体下部充气口18之上安装视窗16，磁力搅拌子20放在釜体内，支架2包括转轴22、底板26和万向脚轮23，转轴22安装在支架2的顶部，反应釜1通过转轴22安装在支架2上，电热磁力搅拌器3安装在支架2的底板26上，万向脚轮23安装在支架2的底板26之下，反应釜1可以通过转轴22进行任意角度旋转，环槽滤板8的直径小于或等于顶盖7的最大直径；所述的特制釜底阀包括阀体1、阀与釜底的连接口2、阀腔3、柱塞4、螺纹轴5、定位槽6、中心定位板7、定位螺母8、手轮9、背紧螺母10和背紧螺母11、出料口12、密封圈13和快接卡箍14，柱塞4安装在阀腔3中并与螺纹轴5连接，定位槽6开在螺纹轴5上，螺纹轴5通过中心定位板7、定位螺母8、背紧螺母10和背紧螺母11固定在阀腔3中，手轮9安装在阀体1的底部、通过定位螺母8和背紧螺母10与阀体1底部及螺纹轴5连接，出料口12开在阀体1的一侧、其出口位于中心定位板7与阀与釜底的连接口2之间、与阀腔3相连并相通，柱塞4用密封圈13与阀腔3密合，使用快接卡箍14使阀腔3便于拆装和清洗，手轮9可以用气动、电动或液动装置代替；所述的特制过滤器包括滤器顶盖1、环槽滤板2和环槽滤板3、滤桶4及滤器底盖5，进料管6、惰性气体进气管7、惰性气体出气管8、冷却液出口9、冷却液回流管10、测温表11分别安装在滤器顶盖1上，滤器顶盖1设保温层
12和夹层13，滤桶4位于滤器顶盖1的下部、设有保温层27、夹层28、外层金属板15、中层金属板16和内层金属板17，滤器底盖5在滤桶4的下部、设有出料管18、冷却液进口19、保温层20和夹层21，滤器顶盖1呈半球面状、通过螺栓22和螺栓23安装在滤桶4的上部，环槽滤板2呈圆盘状安装在滤器顶盖1和滤桶4的上部之间，滤桶4呈圆柱桶状、其下部通过螺栓24和螺栓25与滤器底盖5连接，滤器底盖5呈倒半球面状，进料管6贯穿滤器顶盖
1密封安装在滤器顶盖1的中央，在贯穿滤器顶盖1内球面的进料管6的端口安装料液喷头14，料液喷头14与环槽滤板2和滤器顶盖1的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管
6为中心冷却液出口9和测温表11安装在滤器顶盖1的一侧，惰性气体进气管7安装在滤器顶盖1的另一侧，惰性气体进气管7贯穿滤器顶盖1内球面的端口与环槽滤板2和滤器顶盖1的内球面之间保持合适的距离，冷却液回流管10位于冷却液出口9的另一侧、安装在滤器顶盖1及滤桶4的上部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层
20相通，滤器底盖5通过螺栓24和螺栓25安装在滤桶4的下部，环槽滤板3呈圆盘状安装在滤器底盖5和滤桶4的下部之间，出料管18贯穿滤器底盖5密封安装在滤器底盖5的中央，贯穿滤器底盖5内球面的出料管18端口与滤器底盖5的内球面平齐，冷却液进口19位于冷却液回流管10的同一侧、安装在滤器底盖5上、与滤器底盖保温层20相连相通，冷却液回流管26位于冷却液进口19的另一侧、安装在滤器底盖5及滤桶4的下部之间、与滤器底盖保温层20、滤桶保温层27、滤器顶盖保温层12相通，冷却液回流管10和冷却液回流管26分别用快装接头29、快装接头30和快装接头31、快装接头32装卸，滤器顶盖1和底盖5的半球面内外直径及盖沿33、盖沿34的宽度与滤桶4的内外直径及桶沿35的宽度相同或略大，进料管6和出料管18在同一垂直中轴线上，进料管6的内径大于或等于出料管
18的内径，环槽滤板2和环槽滤板3的直径相同且略大于滤器顶盖1及滤器顶盖5的最大内径和滤桶4的内径，惰性气体进气管7的内径大于或等于惰性气体出气管8的内径，冷却液回流管10和冷却液回流管26的内径相同。
1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯生产方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化工领域，更具体地说，涉及一种1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯生产方法。
背景技术
[0002] 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯英文名为1’-acetoxychavicol acetate(ACA)，分子式为C13H14O4，分子量为234.25，结构式为
[0003] 中国专利ZL031308767报道从姜科Zingiberaceae山姜属植物红豆蔻Alpinia galanga Willd.的干燥根茎大良姜提取分离纯化的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯具有抑制HIV-1NL43在MT-4细胞中的复制作用，而对MT-4细胞存活无影响，显示高度安全性和抑制HIV Rev蛋白核外迁移的特点，作为Rev蛋白抑制剂具有显著的抗HIV-1感染活性。
[0004] 还有研究报道显示1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯具有抗肿瘤(Moffatt J，A，etal.[J].Carcinogenesis，2000，21：2151-2157；zheng Q et al.[J].J Cancer ResClin Oncol，2002，128：539～546)、抗细菌(Janssen A M，[J].plantaMed，1985(6)：507～511)、抗真菌(Ficker C E，et al.[J].JEthnophamacal，2003，85：589～593)、抗溃疡(Mitsuis，et al.[J].Chem PhamBull，1976，24：2377～2382)、抗氧化(Kubota K，et al.[J].Spec Publ R SocChem，2001，274：601～607)、抗炎(Nakamura Y，[J].Cancer Res，1998，58：4832～
4839)等生物活性，近年来还研究发现它具有抗结核活性。
[0005] 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的另一个应用是用于食品工业中。研究结果表明，1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯是一种抗氧化物质，并且具有很好的抗氧化性能，抗氧化效果甚至比某些人工合成的抗氧化剂还要好。由于它是一种天然的物质，比人工合成的抗氧化剂更安全、可靠，因此，1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯可以应用于食品的保藏中，取代现有的人工合成抗氧化剂，作为肉类食品的一种安全可靠的抗氧化剂。
[0006] 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯还是一种具有辛辣特性的物质，因此它在食品工业上还有另外一种用途——作为食品(如：饮料、甜味食品)及个人护理品(如牙膏)的添加剂。实验研究发现(Matsuda，et al.Biorganic & MedicinalChemistry Letters，2003，13：3197～3202)，在酒精饮料中添加少量1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能够使酒具有更好的口感。例如，酒精含量为20％的酒精饮料中含有50mg/kg的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯时，就能获得初饮灼烧感与饮后灼烧感形成令人舒畅的平衡的效果，并且比酒精含量为30％的饮料具有更好的口感。而当无酒精饮料中1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯含量为160mg/kg时，此饮料就具有酒精饮料的口感特征。可见，在饮料中添加适量的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，能部分甚至完全取代饮料中的酒精成分。此外，由于1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的辣味较纯，且在口腔内的持续时间比辣椒的辣味短，所以还可以应用于在其他食品(如硬糖和口香糖)、个人护理品(如牙膏)中，使其具有辛辣刺激的感觉。
[0007] JP2006206541A公开了用对羟基苯甲醛与乙烯基溴化镁反应后乙酰化的方法合成化合物1’-(s)-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，但反应质量较差，收率较低。
发明内容
[0008] 本发明通过对1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成的研究，发现在控制无水无氧条件下，用对羟基苯甲醛与醋酐生成的对乙酰氧基苯甲醛与乙烯基格氏试剂反应快，生成的对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯再经乙酰化反应合成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯反应时间短、反应质量高、操作简便、收率高、环保效果好、适合工业生产。
[0009] 本发明的技术方案如下：
[0010] 本发明的合成反应路线和化学反应式参见附图1，以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，在控制无水无氧条件下，用对羟基苯甲醛与醋酐反应生成的对乙酰氧基苯甲醛与乙烯基格氏试剂反应生成对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯后再与醋酐反应生成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯粗品，经硅胶柱层析分离、精制、干燥后制成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯精制品。
[0011] 以上所述的对羟基苯甲醛的结构式为
醋酐的结构式为AC2O，对乙酰氧基苯甲醛的结构式为
对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯的结构式为
[0012] 以上所述的乙烯基格氏试剂包括但不限于乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁、乙烯基氟化镁等。
[0013] 以上所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯英文名为1’-acetoxychavicolacetate，分子式为C13H14O4，分子量为234.25，结构式为
[0014] 本发明技术方案所述的安装特制釜底阀的多功能反应釜参见附图2，它包括反应釜1、支架2和电热磁力搅拌器3，反应釜1为圆柱状桶形、上下部各设有半球面形的顶盖7和底盖21，顶盖7和底盖21分别通过2个安装在釜体两侧的吊环螺栓9与釜体连接，在顶盖7与釜体之间安装圆盘状环槽滤板8，环槽滤板8的直径小于或等于顶盖7的最大直径，环槽滤板8与顶盖7和釜体之间安装密封圈10，反应釜1的釜体设有保温夹层11，保温夹层11与顶盖保温夹层24和底盖保温夹层25相通，冷却液进口13安装在釜体下部靠近底盖21的釜体的一侧、与保温夹层11相通相连，冷却液出口12安装在釜体上部靠近顶盖7的釜体的另一侧、与保温夹层相通相连，加料口14和蒸馏器接口15安装在釜体上部靠近环槽滤板8处、与釜体相通，测温口17、充气口18、取样口19与釜体相通安装在釜体下部靠近底盖21处，在釜体下部充气口18之上安装视窗16，磁力搅拌子20放在釜体内，支架2包括转轴22、底板26和万向脚轮23，转轴22安装在支架2的顶部，反应釜1通过转轴22安装在支架2上、并可以通过转轴22进行任意角度旋转，电热磁力搅拌器3安装在支架2的底板26上，万向脚轮23安装在支架2的底板26之下，支架2可以通过万向脚轮23进行任意方向移动。
[0015] 本发明技术方案所述的特制釜底阀参见附图3，它包括阀体1、阀与釜底的连接口2、阀腔3、柱塞4、螺纹轴5、定位槽6、中心定位板7、定位螺母8、手轮9、背紧螺母10和11、出料口12、密封圈13和快接卡箍14，柱塞4安装在阀腔3中并与螺纹轴5接连，定位槽6开在螺纹轴5上，螺纹轴5通过中心定位板10、定位螺母8、背紧螺母10和11固定在阀腔
3中，手轮9按装在阀体1的底部、通过定位螺母8和背紧螺母10与阀体1底部及螺纹轴5连接，出料口12开在阀体的一侧、其出口位于中心定位板7与阀与釜底的连接口之间、与阀腔3相连并相通，柱塞4用密封圈13与阀腔3密合，用快接卡箍14使阀腔3便于拆装和清洗，也可以用气动、电动或液动等方式代替手轮9移动柱塞4。
[0016] 本发明技术方案所述的特制过滤器参见附图4，它包括滤器顶盖1、环槽滤板2和3、滤桶4及滤器底盖5，进料管6、惰性气体进气管7、惰性气体出气管8、冷却液出口9、冷却液回流管10、测温表11分别安装在滤器顶盖1上，滤器顶盖1设保温层12和夹层13，滤桶
4呈圆柱形桶状、位于滤器顶盖1的下部、设有保温层27、夹层28、外层金属板15、中层金属板16和内层金属板17，滤器底盖5位于滤桶4的下部、设有出料管18和冷却液进口19、保温层20和夹层21，滤器顶盖1呈半球面状、通过螺栓22和23安装在滤桶4的上部，环槽滤板2呈圆盘状安装在滤器顶盖1和滤桶4的上部之间，滤桶4的下部通过螺栓24和25与呈倒半球面状的滤器底盖5连接，进料管6贯穿滤器顶盖1密封安装在滤器顶盖1中央，在贯穿滤器顶盖1内球面的进料管6的端口安装料液喷头14，在滤器顶盖1外球面的进料管6上安装惰性气体出气管8，料液喷头14与环槽滤板2和滤器顶盖1的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管6为中心冷却液出口9和测温表11安装在滤器顶盖1的一侧、惰性气体进气管7安装在滤器顶盖1的另一侧，惰性气体进气管7贯穿滤器顶盖1、其贯穿滤器顶盖1部分的端口与环槽滤板2和滤器顶盖1内球面之间保持一定距离，冷却液回流管10位于冷却液出口9的另一侧、安装在滤器顶盖1及滤桶4的上部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，滤器底盖5通过螺栓24和25安装在滤桶4的下部，环槽滤板3呈圆盘状安装在滤器底盖5和滤桶4的下部之间，出料管18贯穿滤器底盖
5密封安装在滤器底盖5中央，贯穿滤器底盖5的出料管18的端口与滤器底盖5的内球面平齐，冷却液进口19位于冷却液回流管10的同一侧、安装在滤器底盖5上、与滤器底盖保温层20相连相通，冷却液回流管26位于冷却液进口19的另一侧、安装在滤器底盖5及滤桶4的下部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，冷却液回流管10和26分别用快装接头29、30和31、32装卸；滤器顶盖1和底盖5的半球面内外直径及盖沿33、34的宽度与滤桶4的内外直径及桶沿35的宽度相同或略大，进料管6和出料管18在同一垂直中轴线上，进料管6的内径大于或等出料管18的内径，冷却液进口19的内径大于或等于冷却液出口9的内径，惰性气体进气管7的内径大于或等于惰性气体出气管8的内径，环槽滤板2和3的直径相同且均略大于滤器顶盖1及底盖5的最大内径和滤桶4的内径，冷却液回流管10和26的内径相同。
[0017] 本发明有益的效果
[0018] 1、化学结构确证试验结果表明，元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱、差热扫描量热分析、热分析、热重和粉末x-射线衍射光谱分析，确证本发明生产产品为1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，其分子式为C13H14O4，分子量为234.25，结构式为
[0019] 2、与JP2006206541A 开的用对羟基苯甲醛与乙烯基溴化镁反应后乙酰化的方法合成化合物1’-(s)-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯比较，本发明合成反应的质量高、操作简便、收率高、适合工业化生产。
[0020] 3、与现行的合成设备生产1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯比较，本发明使用的特制设备能有效控制无水无氧反应条件，保温、防氧化、密封性和环保效果好，反应完全，反应效率高。
[0021] 4、与现行合成设备比较，本发明使用的多功能反应釜、釜底阀、过滤器结构简单，操作方便，容易拆装清洗。
[0022] 5、采用JP2006206541A公开的方法和现行合成设备生产的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯与本发明生产的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯进行稳定性试验比较，结果表明，在光照(4500Lx)、高温(40℃、60℃)及高湿(75％、92.5％)条件下放置10天，用JP2006206541A公开的方法和现行合成设备生产的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的总杂质分别为0.75％、0.83％、0.69％、0.80％、0.76％，含量小于98.0％，而本发明生产的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯在相同条件下试验10天的总杂质分别为0.031％、0.054％、0.039％、0.048％、
0.026％，含量大于99.9％，质量稳定。
附图说明
[0023] 附图1所示的是1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成反应路线和化学反应式。
[0024] 附图2所示的是多功能反应釜装置正视剖面图，其中1是反应釜，2是支架，3是电热磁力搅拌器，4是压力表，5是出料口，6是阀，7是顶盖，8是环槽滤板，9是吊环螺栓，10是密封圈，11是釜体保温夹层，12是冷却液出口，13是冷却液进口，14是加料口，15是蒸馏器接口，16是视窗，17是测温口，18是充气口，19是取样口，20是磁力搅拌子，21是底盖，22是转轴，23是万向脚轮，24是顶盖保温夹层，25是底盖保温夹层，26是支架底板。
[0025] 附图3所示的是釜底阀正面剖视图，其中1是阀体，2是阀与釜底的连接口，3是阀腔，4是柱塞，5是螺纹轴，6是定位槽，7是中心定位板，8是定位螺母，9是手轮，10和11是背紧螺母，12是出料口，13是密封圈，14是快接卡箍。
[0026] 附图4所示的图是过滤器正视剖面图，其中1是滤器顶盖，2和3是环槽滤板，4是滤桶，5是滤器底盖，6是进料管，7是惰性气体进气管，8是惰性气体出气管，9是冷却液出口，10是滤器顶盖冷却液回流管，11是测温表，12是滤器顶盖保温层，13是滤器顶盖夹层，14是料液喷头，15是滤桶外层金属板，16是滤桶中层金属板，17是滤桶内层金属板，18是出料管，19是冷却液进口，20是滤器底盖保温层，21是滤器底盖夹层，22、23、24、25是螺栓，
26是滤器底盖冷却液回流管，27是滤桶保温层，28是滤桶夹层，29、30、31、32是快装接头，
33是滤器顶盖盖沿，34是滤器底盖盖沿，35是滤桶桶沿。
具体实施方式
[0027] 1.对乙酰氧基苯甲醛的制备
[0028] 取对羟基苯甲醛、醋酐与乙酸乙酯加入至安装特制釜底阀的多功能反应釜中，搅拌反应，静置，反应毕，加入叔丁基甲基醚和水，萃取，有机层依次用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，用特制过滤器过滤，滤液减压浓缩得浅棕黄色油状物，即对乙酰氧基苯甲醛，收率85％。
[0029] 2.对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯的制备
[0030] 取对乙酰氧基苯甲醛溶于四氢呋喃中，加入至安装特制釜底阀的多功能反应釜中，加入乙烯基氯化镁，搅拌反应，反应毕，加氯化铵溶液，用叔丁基甲基醚萃取，有机层用水洗涤，干燥，用特制过滤器过滤，滤液减压浓缩得棕黄色油状物，即对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯，收率60％。
[0031] 3.1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯粗品的制备
[0032] 取对-(1-羟基-2-丙烯)-乙酰氧基苯溶于乙酸乙酯中与醋酐加入至安装特制釜底阀的多功能反应釜中，搅拌反应，静置，用叔丁基甲基醚萃取，有机层依次用盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，用特制过滤器过滤，滤液减压浓缩得浅棕黄色油状物，即1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯粗品，收率60％。
[0033] 4、1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的制备
[0034] 取1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯粗品溶于乙酸乙酯中，过硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯层析，收集层析液，减压浓缩，用特制过滤器过滤，滤饼用石油醚洗涤后干燥，得白色结晶性粉末，即1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯精制品，收率为85％，纯度大于99.9％。mp为66℃～69℃。
