含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含有缬沙坦的药物制剂。其至少包括作为活性成分的缬沙坦或其药学上可接受的盐，和至少两种崩解剂，两种崩解剂的比例介于1：2～2：1之间。本发明还涉及上述缬沙坦制剂的制备方法，首先将缬沙坦或其药学上可接受的盐通过辊压法进行制粒，再和至少两种崩解剂，及其他药用辅料混合，在进行压片或者填充胶囊。根据本发明的缬沙坦制剂具有比现有技术产品更好的稳定性。根据本发明的方法生产工艺简单，生产效率高，适合工业化生产。

权利要求

1.一种含有缬沙坦的药物制剂，其至少包含有相当于制剂总重量的40～80％的缬沙坦，及选自交联聚维酮、部分预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠中的两种崩解剂，其中两种崩解剂的比例介于1∶2到2∶1之间，且崩解剂总量不超过制剂总重量的

30％，所述缬沙坦制剂的制备方法包含：a、将缬沙坦用辊压法制得到压紧物a；

b、将压紧物a过筛或研磨得到粒化物b；

c、再把粒化物b和其他药用辅料，可选择性的加入其他活性成分，得到混合物c；

e、将混合物c压制成片或灌装成胶囊；

f、可选的，将所述片剂或胶囊进行包衣。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦药物制剂，还可以包含有一种或多种与缬沙坦在药学上相容的活性成分，其特征在于所述的活性成分选自氢氯噻嗪、氨氯地平，或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的缬沙坦药物制剂，其特征在于缬沙坦占制剂总重量的45～

60％。

4.根据权利要求1所述的缬沙坦药物制剂，还可以包含有药剂学上可接受的填充剂、助流剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的缬沙坦药物制剂，其特征在于填充剂选自优化微晶纤维素、微晶纤维素、乳糖、乳糖淀粉复合物、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的缬沙坦药物制剂，其特征在于助流剂选自：二氧化硅、微粉硅胶。

7.根据权利要求4所述的缬沙坦药物制剂，其特征在于润滑剂选自：硬脂酸镁。

8.一种如权利要求1所述的缬沙坦制剂的制备方法，其特征包含：a、将缬沙坦用辊压法制得到压紧物a；

b、将压紧物a过筛或研磨得到粒化物b；

c、再把粒化物b和其他药用辅料，可选择性的加入其他活性成分，得到混合物c；

e、将混合物c压制成片或灌装成胶囊；

f、可选的，将所述片剂或胶囊进行包衣。

说明书

含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体的涉及缬沙坦或其药学上可接受的盐的制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)Ⅱ受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素Ⅱ的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2～4小时，绝对生物利用度约为25％。

[0003] 结构式：

[0004]

[0005] 缬沙坦原研公司为诺华，商品名为 分别于1995年12月和1996年7月在欧洲和美国批准上市，规格有40mg，80mg，160mg，320mg。1997年10月， 缬沙坦氢氯噻嗪片首先在德国上市，规格有80/12.5mg，160/12.5mg，160/25mg，320/12.5mg和320/25mg。2007年， 氨氯地平缬沙坦片先后在英国，美国等地上市，其中美国上市的规格有
5/160mg，10/160mg，5/320mg，10/320mg。

[0006] 缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的片子的溶出均不理想。药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以达到迅速崩解和快速溶出的效果。

[0007] 崩解剂通常指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使活性成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。

[0008] 由于崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂容易吸湿，在储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品不容易贮存。将原研片 (诺华)在60℃，90％相对湿度条件下放置10天，或在40℃，75％相对湿度下放置3个月发现，片子变得很硬，无法崩解。

[0009] 中国专利申请CN1636561A，申请人Novartis，公开了含有30％以上的微晶纤维素和2～13％的交联聚维酮的缬沙坦制剂的组成。然而为保证产品的溶出速率，不能使用低剂量的交联聚维酮，例如在其实施例中，崩解剂交联聚维酮的最小比例为9.6％(不计包衣增重或胶囊壳重)，由于交联聚维酮本身引湿性强，如果占制剂中的比例很大，会使产品在长期贮存中水分增长很快，导致崩解减缓，溶出不合格。

[0010] 欧洲专利EP1994926A1公开了含有20～34％的缬沙坦的药物制剂，其中微晶纤维素和部分预胶化淀粉的比例在1∶1～5∶1。由于缬沙坦常被大规格给药，如160mg和320mg，处方中缬沙坦比例较小，必然会导致制剂的总重增加，片形较大，不方便患者服用。

[0011] 国际专利申请WO05089720公开了含有至少两种崩解剂的缬沙坦和(或)氢氯噻嗪片。但在其公开的实施例中大多含有3种崩解剂，且崩解剂总量占片剂总重量的45％以上。如此高比例的崩解剂含量必然导致产品的吸湿性较大，在储存过程中片剂容易吸湿，如前文所述，片剂吸湿后，缬沙坦原料遇水发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。所以本专利申请的技术也不利于保证缬沙坦制剂产品的溶出稳定性，而且高比例的崩解剂用量必然导致制剂产品的重量增加，片形变大，不方便患者服用。比如其实施例中320mg片剂的重量高达1100mg。

发明内容

[0012] 本发明所要解决的技术问题是研究设计适合含缬沙坦及其药学上可接受的盐的固体口服制剂及其制备方法，使得产品的稳定性更好。

[0013] 因此，在一方面本发明提供了一种缬沙坦或其药学上可接受的盐的制剂，其至少包含有相当于制剂总重量的40～80％的缬沙坦或其药学上可接受的盐，及至少两种崩解剂，其中两种崩解剂的比例介于1∶3到3∶1之间，且崩解剂总量不超过制剂总重量(如为包衣片应扣除包衣层重量，如为胶囊应只计算内容物重量，下文同此说明)的30％。

[0014] 根据本发明的缬沙坦药物制剂，包含有相当于制剂总重量：

[0015] 40～80％的缬沙坦或其药学上可接受的盐，

[0016] 5～50％的填充剂，

[0017] 2～30％的崩解剂，

[0018] 0～5％的助流剂，

[0019] 0.5～2％的润滑剂。

[0020] 根据本发明，缬沙坦或其药学上可接受的盐选自无定形或结晶形式的缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙等。

[0021] 根据本发明，所述缬沙坦或其药学上可接受的盐优选为缬沙坦，更优选为无定形的缬沙坦。

[0022] 由于缬沙坦溶解性较差，通常需要减小原料粒径以达到促进溶出的目的。根据本发明的制剂使用的缬沙坦的粒径D(v，0.9)在500μm以下，优选的D(v，0.9)在300μm以下，更优选的D(v，0.9)在250μm以下。在本发明的多个实施方案中，采用的缬沙坦粒径D(v，0.9)分别为51μm、110μm、154μm、190μm，223μm。其中所述的粒径是采用激光粒度仪测定的。

[0023] 根据本发明，缬沙坦或其药学上可接受的盐占制剂总重的比例优选为45～75％，更优选的45～60％，特别的，根据本发明的几个实施例，缬沙坦的比例为46.8％，50％或53.3％。

[0024] 根据本发明的缬沙坦药物制剂，还可以包含有一种或多种与缬沙坦在药学上相容的活性成分，如氢氯噻嗪、氨氯地平，及其药学上可接受的盐。

[0025] 根据本发明，氢氯噻嗪、氨氯地平，及其药学上可接受的盐占制剂总重量的0～20％，优选的为0～10％，更优选为0-5％。

[0026] 缬沙坦本身难溶，由于增溶需要，通常要求提高片子的崩解速度。然而由于崩解剂的自身特性，大都具有良好的吸水性，而缬沙坦吸水后却容易发粘，在加速或长期贮存中随着片子吸水量的增加，粘性增加，导致片子硬度变大，崩解困难。发明人在试验中发现，诺华生产的缬沙坦片(商品名： )在加速3月后，片子崩解变慢，溶出不合格。因此，处方中的崩解剂的用量及种类的选择尤为重要。

[0027] 正如背景技术中提及的，使用单一的崩解剂，或者几种崩解剂联用但比例过高，都不利于保证产品的溶出稳定性。再例如本发明人曾尝试过的两个处方，含有缬沙坦50％，优化微晶纤维素28.5％，粉状纤维素10％，交联聚维酮10％，二氧化硅0.5％，硬脂酸镁1％，或含有缬沙坦50％，优化微晶纤维素20％，粉状纤维素18.5％，交联聚维酮10％，二氧化硅0.5％，硬脂酸镁1％，虽然能保证产品在新生产出来时的溶出速率，但在加速或长期储存过程中，溶出速率会逐渐变慢，直至溶出不合格。

[0028] 本发明人发现，采用两种或两种以上的崩解剂，能使得产品具有更好的稳定性，确保产品经过加速试验后，其崩解性能不会明显变差，产品的溶出仍然合格。而且，当两种崩解剂的比例在特定的范围内，才能达到理想的效果。

[0029] 因此，根据本发明，制剂中两种崩解剂的比例为1∶3～3∶1，优选的为1∶2～2∶1，且崩解剂的总量不超过制剂总重量的30％，优选的不超过25％，更优选的不超过
20％。

[0030] 根据本发明，崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、部分预胶化淀粉、羧甲淀粉钠中的至少两种。优选的，可以是交联聚维酮和低取代羟丙纤维素联用，或交联羧甲纤维素钠和低取代纤维素联用，或交联聚维酮和部分预胶化淀粉联用，或交联聚维酮和羧甲淀粉钠联用，其中两种崩解剂的比例为1∶3～3∶1，更优选的在1∶2到2∶1之间。

[0031] 根据本发明，填充剂选自优化微晶纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、乳糖淀粉复合物、甘露醇和磷酸氢钙。

[0032] 根据本发明，填充剂优选自乳糖、优化微晶纤维素、微晶纤维素，粉状纤维素。更优选的是优化微晶纤维素，如JRS公司的

[0033] 根据本发明，所述填充剂占制剂总重量的比例优选为15～40％；更优选的为20～30％。

[0034] 根据本发明，助流剂选自：二氧化硅、微粉硅胶等。优选微粉硅胶。其比例占制剂总重量的0～5％，优选为0～2％。

[0035] 根据本发明，润滑剂选自：硬脂酸镁，聚乙二醇等，优选硬脂酸镁，其比例占制剂总重量的0.5～2％，优选0.5～1.5％。

[0036] 根据本发明的缬沙坦药物制剂，优选的包含有相当于制剂总重量1～6％的包衣材料，更优选的包含2～4％的包衣材料。所述包衣材料选自 系列，优选的选自85G 62572，85G 64894，85G 62545，85G 64757，85G 62511。根据本发明的一种优选实施方案，包含有相当于片剂总重量的：

[0037] 45～60％的缬沙坦，

[0038] 20～30％的微晶纤维素，

[0039] 1～15％的交联聚维酮，

[0040] 1～30％的部分预胶化淀粉，

[0041] 0～2％的微粉硅胶，

[0042] 0.5～2％的硬脂酸镁。

[0043] 其中，交联聚维酮和部分预胶化淀粉的比例为1∶2～2∶1，且两者总量不超过制剂总重量的30％。

[0044] 根据本发明的另一种优选实施方案，包含有相当于片剂总重量的：

[0045] 45～60％的缬沙坦，

[0046] 2～10％的氢氯噻嗪，

[0047] 20～30％的微晶纤维素，

[0048] 1～15％的交联聚维酮，

[0049] 1～30％的部分预胶化淀粉，

[0050] 0～2％的微粉硅胶，

[0051] 0.5～2％的硬脂酸镁。

[0052] 其中，交联聚维酮和部分预胶化淀粉的比例为1∶2～2∶1，且两者总量不超过制剂总重量的30％。

[0053] 根据本发明的再一种优选实施方案，包含有相当于片剂总重量的：

[0054] 45～60％的缬沙坦，

[0055] 2～10％的氨氯地平，

[0056] 20～30％的微晶纤维素，

[0057] 1～15％的交联聚维酮，

[0058] 1～30％的部分预胶化淀粉，

[0059] 0～2％的微粉硅胶，

[0060] 0.5～2％的硬脂酸镁。

[0061] 其中，交联聚维酮和部分预胶化淀粉的比例为1∶2～2∶1，且两者总量不超过制剂总重量的30％。

[0062] 根据本发明的又一种优选实施方案，包含有相当于片剂总重量的：

[0063] 45～60％的缬沙坦，

[0064] 20～30％的微晶纤维素，

[0065] 1～15％的交联聚维酮，

[0066] 1～30％的低取代羟丙纤维素，

[0067] 0～2％的微粉硅胶，

[0068] 0.5～2％的硬脂酸镁。

[0069] 其中，交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的比例为1∶2～2∶1，且两者总量不超过制剂总重量的30％。

[0070] 另一方面，本发明提供了所述缬沙坦药物制剂的制备工艺，这些工艺的技术特征包括将缬沙坦或其药学上可接受的盐采用辊压方式进行制粒，再和其它辅料混合，压片或灌制成胶囊。具体描述如下：

[0071] 根据本发明的制备方法包括下列步骤：

[0072] a、将缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法压制得到压紧物a；

[0073] b、将压紧物a过筛或研磨得到粒化物b；

[0074] c、再把粒化物b和药用辅料混合，可选择性的加入其他活性成分，得到混合物c；

[0075] d、将混合物c压制成片或灌装成胶囊。

[0076] e、可选的，将所述片剂或胶囊进行包衣。

[0077] 上述方法中所述的辊压装置是一种常规装置，辊压装置用压辊对通过螺杆输送系统传到压辊之间的物料进行挤压。辊轮转速为2～10rpm，压力在20～80bar范围内，将压紧物筛分或研磨形成粒化物。制得的颗粒粒径大部分在850μm以下，优选的在700μm以下。

[0078] 将上述粒化物和药用辅料在混和容器中混合约10～20min。

[0079] 上述混合物采用合适的圆形或椭圆形浅凹冲在高速压片机上压制片子，或用适宜尺寸的胶囊壳灌装成胶囊。

[0080] 进一步的，将制得的片剂或胶囊进行包衣，包衣材料选自 系列，优选的选自 85G 62572，85G 64894，85G 62545，85G 64757，85G 62511。将根据本发明制备的片子和现有技术产品，如 (诺华)，同步进行引湿性和稳定性考察。结果显示，根据本发明制备的片子在引湿性和溶出稳定性方面得到了很大改善。本发明所述的制备方法具有工艺简单，成本低，产品稳定性好等特点，一定程度上提高了生产效率，适合工业化生产。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。

具体实施方式

[0081] 通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于以下例子。

[0082] 实施例1：缬沙坦片的制备

[0083] 物料组成见表1；

[0084] 表1物料组成比例

[0085]

[0086] *处方1和2在此处仅作为比较，不属于本发明的内容，其中处方1来自背景技术中专利申请CN1636561A的实施例7，处方2来自背景技术中专利申请WO05089720的实施例表格1的处方1。

[0087] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：40bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和其余辅料混合，然后根据片重选择合适尺寸的冲头，采用高速压片机压片。

[0088] 制备包衣片：称取 85G系列包衣粉配制成固含量在20～25％的包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。

[0089] 将根据本实施例中处方1～5制备的80mg包衣片和现有技术产品 80mg片(生产商：诺华)均采用PVC/PE/PVDC/AL包装，在加速条件(T40℃/75％RH)下放置3个月，测定溶出曲线变化情况。结果显示，根据本发明制备的片子放置3个月后，溶出变化比现有技术产品小，具体见表2：

[0090] 表2加速条件(T40℃/75％RH)放置3个月溶出测定结果

[0091]

[0092] 实施例2：缬沙坦片的制备

[0093] 物料组成见表3。

[0094] 表3物料组成比例

[0095]

[0096]

[0097] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：60bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和优化微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混匀，备用。采用14*5.5mm的椭圆形浅凹冲压制素片。

[0098] 制备包衣片：称取 85G系列包衣粉配制固含量为20％的包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。包衣片各项指标符合相关规定。具体结果见表4。

[0099] 表4缬沙坦片检测结果

[0100]

[0101] 实施例3：缬沙坦片的制备

[0102] 物料组成见表5。

[0103] 表5物料组成比例

[0104]

[0105]

[0106] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：70bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和粉状纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混匀，备用。采用φ8.0mm的圆形浅凹冲压片。

[0107] 制备包衣片：称取 配制包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。结果见表6。

[0108] 表6缬沙坦片检测结果

[0109]

[0110] 实施例4：缬沙坦氢氯噻嗪片的制备

[0111] 物料组成见表7。

[0112] 表7物料组成比例

[0113]

[0114] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：70bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和微晶纤维素、交联聚维酮、部分预胶化淀粉、氢氯噻嗪、二氧化硅在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混匀，备用。采用φ8.0mm的圆形浅凹冲压片。

[0115] 制备包衣片：称取 配制包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。结果见表8。

[0116] 表8缬沙坦氢氯噻嗪片检测结果

[0117]

[0118] 实施例5：氨氯地平缬沙坦片的制备

[0119] 物料组成见表9；

[0120] 表9物料组成比例

[0121]

[0122] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：80bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和微晶纤维素、交联聚维酮、部分预胶化淀粉、苯磺酸氨氯地平、二氧化硅在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混匀，备用。采用12.5*6.5mm椭圆形浅凹冲压片。

[0123] 制备包衣片：称取 配制包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。包衣片各项指标符合相关规定。结果见表10。

[0124] 表10氨氯地平缬沙坦片检测结果

[0125]

[0126] 实施例6：缬沙坦氢氯噻嗪片的制备

[0127] 物料组成见表11；

[0128] 表11物料组成比例

[0129]

[0130] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：70bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和微晶纤维素、交联聚维酮、部分预胶化淀粉、氢氯噻嗪、二氧化硅在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混匀，备用。采用12.5*6.5mm的椭圆形浅凹冲压片。

[0131] 制备包衣片：称取 制包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。包衣片各项指标符合相关规定。结果见表12。

[0132] 表12缬沙坦氢氯噻嗪片检测结果

[0133]

[0134] 实施例7：缬沙坦胶囊的制备

[0135] 物料组成见表13。

[0136] 表13物料组成

[0137]

[0138] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：40bar，辊轮转速：3rpm。再和微晶纤维素、交联聚维酮、部分预胶化淀粉、微粉硅胶在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混合后采用00号胶囊填充。并对胶囊的重量差异，崩解时限和溶出进行检测。结果见表14。

[0139] 表14缬沙坦氨氯地平胶囊检测结果

[0140]

[0141] 实施例8：缬沙坦片的制备

[0142] 物料组成见表15。

[0143] 表15物料组成比例

[0144]

[0145]

[0146] 制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：