盐酸奥普力农晶型及其制备方法

摘要

本发明属于药物化学领域，涉及结构式I的盐酸奥普力农晶型及其制备方法。盐酸奥普力农溶于纯化水中，升温至100℃，回流，降温析晶，得盐酸奥普力农晶型。本发明提供的盐酸奥普力农晶型具有晶型稳定，对温度、空气、光不敏感，便于长期存储。

权利要求

1.一种盐酸奥普力农晶型的制备方法，其中盐酸奥普力农晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.5±0.2，11.4±0.2，13.9±0.2，19.2±0.2，22.6±0.2，

23.8±0.2，24.2±0.2，25.8±0.2，26.6±0.2，27.1±0.2，27.9±0.2，28.4±0.2有 特 征峰；

制备步骤如下：

盐酸奥普力农溶于纯化水中，升温至100℃，待溶清后加入活性炭，回流，热抽滤除去活性炭，所得滤液采用自然降温或分段降温的方式搅拌析晶，温度逐步降至25℃，搅拌析晶完全；过滤，滤饼加入丙酮搅拌10-15min，过滤收集晶体晾至恒重，得盐酸奥普力农晶型；

所述的分段降温的方式搅拌析晶的过程是：

(1)先将滤液在85℃水浴锅中保温搅拌25分钟；

(2)将水浴温度设定为70℃继续保温搅拌25分钟；

(3)将水浴温度设定为55℃继续保温搅拌25分钟；

(4)将水浴温度设定为40℃继续保温搅拌25分钟；

(5)最后将水浴温度设定为25℃继续保温搅拌1.5小时。

说明书

盐酸奥普力农晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及盐酸奥普力农晶型及其制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

[0002] 盐酸奥普力农为已知化合物，化学名为1，2-二氢-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈盐酸盐一水合物，如结构式I所述：

[0003]

[0004] 盐酸奥普力农属于选择性磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂，临床上用于治疗急性心衰，具有增强心肌收缩力和扩张血管作用，该药的作用机理是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷腺苷浓度增高，细胞内钙离子水平上升，心肌收缩力加强，心排血量增加。

[0005] CN86102812A公开了奥普力农及其可药用的盐的治疗用途，以及盐酸奥普力农的制备方法。目前尚无任何文献公开盐酸奥普力农的晶型。本发明提供了一种盐酸奥普力农的晶型，并确定了便于规模化生产的制备方法。

发明内容

[0006] 本发明对盐酸奥普力农晶型进行了大量系统的实验研究，得到了一种稳定的、易于规模化生产的盐酸奥普力农晶型。

[0007] 本发明还提供了盐酸奥普力农晶型的制备方法。

[0008] 本发明盐酸奥普力农晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.4±0.2，26.6±0.2有特征峰。

[0009] 进一步的，本发明盐酸奥普力农晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.4±0.2，13.9±0.2，26.6±0.2，27.1±0.2，27.9±0.2有特征峰。

[0010] 又进一步的，本发明盐酸奥普力农晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.5±0.2，11.4±0.2，13.9±0.2，19.2±0.2，22.6±0.2，23.8±0.2，24.2±0.2，25.8±0.2，26.6±0.2，27.1±0.2，27.9±0.2，28.4±0.2有特征峰。

[0011] 本发明盐酸奥普力农晶型的X-射线粉末衍射图谱见图1。

[0012] 本发明所述的盐酸奥普力农晶型的差示扫描量热分析(DSC-TGA)见图2所示，根据重量损失比例，可以推断出上述晶型为盐酸奥普力农的一水合物。

[0013] 表1盐酸奥普力农晶型的差示扫描量热分析

[0014]温度范围(℃) 重量损失百分比 损失原因
31.22～208.95 6.178％ 失去一个结晶水
208.95～296.39 10.29％ 盐分解失去一分子氯化氢
296.39～390.94 25.95％ 奥普力农碱分解

[0015] 本发明盐酸奥普力农晶型的制备方法，步骤如下：

[0016] 盐酸奥普力农于纯化水中，升温至100℃，溶清后降温析晶，得盐酸奥普力农晶型。

[0017] 进一步优选的，本发明盐酸奥普力农晶型的制备方法，步骤如下：

[0018] 盐酸奥普力农于纯化水中，升温至100℃，待溶清后加入活性炭，回流，热抽滤除去活性炭，所得滤液采用自然降温或分段降温的方式使析晶，温度逐步降至25℃，搅拌析晶完全；过滤，滤饼加入丙酮搅拌10-15min，过滤收集晶体晾至恒重，得盐酸奥普力农晶型。

[0019] 优选的，上述采用分段降温的方式搅拌析晶的过程是：

[0020] (1)先将滤液在85℃水浴锅中保温搅拌25分钟；

[0021] (2)将水浴温度设定为70℃继续保温搅拌25分钟；

[0022] (3)将水浴温度设定为55℃继续保温搅拌25分钟；

[0023] (4)将水浴温度设定为40℃继续保温搅拌25分钟；

[0024] (5)最后将水浴温度设定为25℃继续保温搅拌1.5小时。

[0025] 本发明使用水作为溶剂进行结晶，无污染。本发明还采用分段降温方式既可避免杂质的析出，又能使得到的好的晶型，工艺重现性好、收率高。

[0026] 本发明对盐酸奥普力农晶型的稳定性进行了研究，考察了在高温(60℃)、高湿(92.5％)、光照(4500Lx)条件下盐酸奥普力农晶型的稳定性。实验证明在上述条件下，在10天以内最大单质和总杂质未见明显增加，并将上述考察后的样品经X-射线粉末衍射、差示扫描量热等分析测试方法验证本晶型稳定。试验结果见表2。

[0027] 表2影响因素试验结果

[0028]

[0029] 为了进一步考察本发明盐酸奥普力农晶型的长期稳定性，本发明还针对实施例1-3的盐酸奥普力农晶型于室温留样，稳定性考察1年后，其含量未见明显降低，最大单质和总杂质未见明显增加，并对上述考察的样品经X-射线粉末衍射、差示扫描量热等分析测试方法验证本晶型稳定，并且具有良好的保证制剂的质量均一性，临床用药更为安全。试验结果见表3。

[0030] 表3长期试验结果

[0031]

[0032] 本发明人还发现本发明盐酸奥普力农晶型具有良好的溶解速度和溶解度，溶解速度快和溶解度高的显著优势，在提高胃肠外给药制剂如注射剂具有可制备性，方便工业化生产。

[0033] 综上所述，本发明提供的盐酸奥普力农晶型具有晶型稳定，重现性好，对温度、空气、光不敏感，便于长期存储的优点。本发明提供的其制备方法工艺操作简单，成本低廉，收率高，达90％以上，纯度高，达98％以上，适合于工业规模化生产。

[0034] 本发明的盐酸奥普力农晶型的制药用途，用于制备治疗心力衰竭药物。

[0035] 1.增强心肌收缩力

[0036] 盐酸奥普力农能够增加土拨鼠和犬离体心肌的收缩力，并呈浓度依赖性。静脉内给药后，能够增加麻醉犬及清醒犬的心肌收缩力(LV dP/dt max)，并具有剂量依赖性。

[0037] 2.血管扩张作用

[0038] 对大鼠离体主动脉的去甲肾上腺素和氯化钾收缩，以及犬离体大腿动脉和隐静脉的苯肾上腺素收缩，盐酸奥普力农具有浓度依赖性的抑制作用。此外，对于麻醉犬，静脉内给予盐酸奥普力农后，能够剂量依赖性地降低总外周血管阻力；动脉内给予盐酸奥普力农后，会增加局部血流。

[0039] 3.心力衰竭病症的改善作用

[0040] 对于麻醉犬的普萘洛尔致心力衰竭模型、容积负荷和冠状动脉结扎引起的心力衰竭模型，以及二尖瓣关闭不全引起的心力衰竭等病态模型，盐酸奥普力农能够增加心肌收缩力，增加心率，减少后负荷及前负荷，显著改善心力衰竭症状。另外盐酸奥普力农对普萘洛尔引起心力衰竭的左室内径扩大以及内径缩短率下降有显著的改善作用，对二尖瓣关闭不全引起的心力衰竭模型显示出静脉血管舒张作用。

附图说明

[0041] 图1是盐酸奥普力农晶型X-射线粉末衍射图谱。

[0042] 图2是盐酸奥普力农晶型差示扫描量热图谱。

具体实施方式

[0043] 以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例中使用的原料盐酸奥普力农粗品可按现有技术制备例如CN86102812A。

[0044] 实施例1

[0045] 向100mL烧瓶加入15.0g盐酸奥普力农粗品、100mL纯化水，升温至100℃；待溶清后保温搅拌15分钟；热抽滤，滤液转入另一单口瓶中，将单口瓶置入盛有5L热水中，水温85℃，保持搅拌使85℃热水自然降温至室温(25℃)后，析晶完全，抽滤，干燥得盐酸奥普力农晶型13.7g，收率91.3％。

[0046] 所得晶型进行了长期稳定性考察，试验结果见表3。结果显示所得的盐酸奥普力农晶型稳定。

[0047] 实施例2

[0048] 向100mL烧瓶加入10.0g盐酸奥普力农粗品、70mL纯化水，升温至100℃；待溶清后加入0.50g活性炭，保温搅拌15分钟；热抽滤，滤液转入另一单口瓶中，将单口瓶置入盛有5L的热水中，水温90℃，保持搅拌使90℃热水自然降温至室温后，析晶完全，抽滤，滤饼用20mL丙酮打浆洗一次，抽滤后滤饼于空气中晾至恒重，得盐酸奥普力农晶型9.2g，收率92％。

[0049] 所得晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，差示扫描量热分析(DSC-TGA)见图2所示及表2。对所得晶型的高温(60℃)、高湿(92.5％)、光照(4500Lx)条件下的稳定性考察，试验结果见表2。长期稳定性考察，试验结果见表3，结果显示所得的盐酸奥普力农晶型稳定。

[0050] 实施例3

[0051] 2L烧瓶中加入200.0g盐酸奥普力农粗品、1400mL纯化水，升温至100℃；待溶清后加入10.0g活性炭，保温搅拌15分钟。热抽滤，滤液转入另一单口瓶中，于85℃水浴锅中保温搅拌25分钟；后将水浴设为70℃，在该温度下继续保温搅拌25分钟；再将水浴温度设定为55℃，于此温度下保温搅拌25分钟；然后在40℃保温25分钟；最后将水浴温度设定为25℃，于此温度保温搅拌1.5小时。抽滤，滤饼用800mL丙酮打浆15分钟，抽滤，滤饼于室温晾至恒重，即得盐酸奥普力农物晶型186.0g，收率93％。

[0052] 所得晶型进行了长期稳定性考察，试验结果见表3。结果显示所得的盐酸奥普力农晶型稳定。