可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块

摘要

本发明提供了一种可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块，本合成模块由两个独立的反应管、风加热冷却、正压/负压蒸发、全自动HPLC纯化、辅助溶剂蒸发、萃取装置组成。两个独立的反应管均采用透明玻璃，并设有透明前窗以观察反应管内情况。本发明现在已用于核医学PET检查最常用的放射性药物：18F-FDG、18F-FLT、18F-乙基胆碱、18F-乙基酪氨酸、18F-FES、18F-FMISO、18F-SFB、18F-RGD等自动化合成。实验证明，该装置使用方便简单、实用性强、并且可以实时监测反应情况。

权利要求

1.一种可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块，其特征在于：该模块包括二个独立的反应管(1)和(2)、加热冷却系统、正/负压蒸发装置、全自动HPLC纯化装置、萃取装置和蒸发装置；加热冷却系统包括加热管(15)、(18)、(20)和冷却管(16)、(19)、(21)；

正/负压蒸发装置包括正/负压装置(5)、活性炭吸附装置(4)和冷凝管(6)；全自动HPLC纯化装置包括液体探测器(10)、液体杯(11)、HPLC纯化柱(12)和放射性探测器(13)；萃取装置包括纯化柱(9)和产品收集装置(14)；二个独立的反应管(1)和(2)之间有若干个阀门和纯化柱(7)，可关闭/打开阀门来实现不同的工艺要求；反应管(1)的底部连接加热管(15)和冷却管(16)，反应管(1)经阀门(V4)和三通(V5)连接纯化柱(7)，然后再经三通(V6)分别连接着废液罐(23)和三通(V7)；在反应管(1)的上部设有带阀门(V1)的进料管和带有双向阀门(V2)的出料管连接着冷凝管(6)、冷凝管(6)的底部连接着活性炭吸附装置(4)、活性炭吸附装置(4)的底部连接着正/负压装置(5)，反应管(2)与反应管(1)的结构完全相同，其底部也分别连接有加热管(18)和冷却管(19)，在顶部分别连接着两个进料管和一个出口管；反应管(2)经阀门(V12)和三通(V8)连接着纯化柱(8)，然后再经三通(V9)分别连接着废液瓶(17)和中间罐(22)；另一个进料管经阀门(V10)、三通(V7)和三通(V8)连接纯化柱(8)；中间罐(22)引出另一路管线经三通(V7)和(V8)返回纯化柱(8)进行再次纯化；另外该路管线在还有一个分支返回到阀门(V5)的输入管线上，经阀门(V5)连接着纯化柱(7)，然后再经三通(V6)分别与废液罐(23)和三通(V7)连接；中间罐(22)的底部引出另一个管线经商用液体探测器(10)和液体杯(11)后分别连接废液罐(24)和高效液相色谱柱(12)，然后连接商用小型放射性探测器(13)，再经三通(V13)分别连接废液罐(25)和蒸发罐(3)，蒸发罐(3)的底部分别连接着加热管(20)和冷却管(21)，其顶部分别经阀门(V18)连接的卸压管和经阀门(V17)、(V15)、(V14)和纯化柱(9)连接，再经三通阀门(V16)分别连接废液罐(26)和产品收集装置(14)；三通阀门(V15)的另一个接口连接另一路管线返回到阀门(V10)的返回管路上。

2.根据权利要求1所述的一种可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块，其特征在于：所述的二个独立反应管(1)和(2)用透明玻璃制作而 成，同时设有可视窗。

说明书

可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块

技术领域

[0001] 本发明属于制备核医学应用的正电子放射性药品的一种自动化模块，具体涉及一种用于医药合成的可视化、双反应管氟-18多个功能自动化合成模块。

背景技术

[0002] 18F-FDG是PET研究中应用最广泛的放射性药物，它广泛应用于恶性肿瘤的诊断、心肌和大脑的葡萄糖代谢的测定等。由于它的重要性和广泛应用性，自1977年首次报道了18 18
它的合成以来，许多文献大量报道了 F-FDG的制备及其在临床中的应用。但由于 F-FDG显像仅为葡萄糖代谢，因此在临床应用时存在许多不足，临床需要其它正电子放射性药物
18
以弥补 F-FDG的不足。

[0003] 目前文献报导了多种弥补18F-FDG的药物，如基于DNA合成的18F-FLT、基于细胞膜18 18 18
合成的 F-乙基胆碱、基于氨基酸代谢的 F-乙基酪氨酸、基于细胞乏氧的 F-FMISO、基于
18
肿瘤受体的 F-FES等。由于正电子放射性药物具有放射性和短寿命，这些药物的合成需要自动化合成模块，以便远程快速、全自动合成。据此，美国通用电器公司(医疗系统)开发了氟-18多功能自动化合成模块：Tracer Lab FX F-N，德国Raytest公司开发了氟-18多功能自动化合成模块Syn Chrom R&D，目前这二种模块基本能完成以上药物的合成。在实际应用中，这两种模块普遍存在以下问题：

[0004] 1、采用特制涂黑反应管以减少氢氟酸对玻璃的腐蚀。涂黑后无法观察到反应管内部化学反应变化过程，化学反应的特点之一是颜色变化，不便于日常合成过程的观察和开发新的化学反应。同时，涂黑反应管自动清洗是否干净也无法直观观察，会直接影响化学合成的效率。

[0005] 2、采用单一反应管用于亲核反应。目前许多新的F-18标记药物需要多步合成，如18 18 18 18
F-乙基胆碱、F-RGD，这些药物需要先合成标记前体 F-乙基或 F-SFB。 [0006] 3、采用负压和加热除系统中乙腈，在负压下乙腈蒸发速度很快，容易将乙腈冲到废液中。

[0007] 采用液氮吸收蒸发的有机溶剂。用液氮吸附不方便，而且有些放射性蒸 气不能被液氮有效吸附而污染空气。

发明内容

[0008] 本发明的目的是提供一种允许多步亲核反应合成复杂的氟-18标记化合物的自动合成模块，可以从外观察到反应管内管颜色变化的可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模。

[0009] 实现本发明的技术方案：一种可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块，该模块包括二个独立的反应管和加热冷却系统、正/负压蒸发装置、全自动HPLC纯化装置、萃取装置和蒸发装置；加热冷却系统包括加热管、和冷却管；正/负压蒸发装置包括正/负压装置、活性炭吸附装置和冷凝管；全自动HPLC纯化装置包括液体探测器、液体杯、HPLC纯化柱和放射性探测器；萃取装置包括纯化柱和产品收集装置；二个独立的反应管和之间有若干个阀门和纯化柱，可关闭/打开阀门来实现不同的工艺要求。第一个反应管的底部连接加热管和冷却管，反应管经阀门和三通连接纯化柱，然后再经三通分别连接着废液罐和三通；在反应管的上部设有带阀门的进料管和带有双向阀门的出料管连接着冷凝管、冷凝管的底部连接着活性炭吸附装置、活性炭吸附装置的底部连接着/负压装置，反应管与反应管的结构完全相同，其底部也分别连接有加热管和冷却管，在顶部分别连接着两个进料管和一个出口管；反应管经阀门和三通连接着纯化柱，然后再经三通分别连接着废液瓶和中间罐；另一个进料管经阀门、三通和三通连接纯化柱；中间罐引出另一路管线经三通和返回纯化柱进行再次纯化；另外该路管线在还有一个分支返回到阀门的输入管线上，经阀门连接着纯化柱，然后再经三通分别与废液灌和三通连接；中间罐的底部引出另一个管线经商用液体探测器和液体杯后分别连接废液灌和高效液相色谱柱，然后连接商用小型放射性探测器，再经三通分别连接废液灌和蒸发罐，蒸发罐的底部分别连接着加热管和冷却管，其顶部分别经阀门连接的卸压管和经阀门、、和纯化柱连接，再经三通阀门分别连接废液灌和产品收集装置；三通阀门的另一个接口连接另一路管线返回到阀门的返回管路上。 [0010] 上述的二个独立反应管和用透明玻璃制作而成，同时设有可视窗。 [0011] 本发明达到了以下单管法无法达到的效果：(1)由于两个反应管用透明玻璃制成，其且开设又可视窗，所以可以实时了解反应管内颜色变化，判断反应的进程。(2)由于各个反应、萃取、纯化和各个交叉管线处均设置有三 通和双向阀门，所以可以针对不同的合18
成工艺通过打开和闭合阀门来合理的选择合成路线，经试验可用于多种 F药物的全自动合成多步合成。

附图说明

[0012] 图1为本发明的一种可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块示意图。 [0013] 图中：1-反应管；2-反应管；3-蒸发罐；4-活性炭吸附装置；5-负/压装置；6-冷凝管；7-纯化柱；8-纯化柱；9-纯化柱；10-液体探测器；11-液体杯；12-高效液相色谱柱(HPLC)；13-放射性探测器；14-产品收集装置；15-加热管；16-冷却管；17-废液瓶；18-加热管；19-冷却管；20-加热管；21-冷却管；V1～V18-阀门；22-中间罐；23-废液瓶；24-废液瓶；25-废液瓶；26-废液瓶。

具体实施方式

[0014] 下面结合附图和具体的氟-18的药物合成结合来说明本发明的合成模块。 [0015] 如图1所示，本发明的一种可视化、双反应管氟-18多功能自动化合成模块包括两个内置照明灯的透明玻璃反应管1和2、加热冷却系统、正/负压蒸发装置、全自动HPLC纯化装置、萃取装置和蒸发装置；加热冷却系统包括加热管15、18、20和冷却管16、19、21；正/负压蒸发装置包括正/负压装置5、活性炭吸附装置4和冷凝管6；全自动HPLC纯化装置包括液体探测器10、液体杯11、HPLC纯化柱12和放射性探测器13；萃取装置包括纯化柱9和产品收集装置14；反应管1的底部连接有加热管15和冷却管16，分别用于给在反应管1内进行的化学反应提供足够的温度或降温，反应管1经阀门V4和三通V5连接着纯化柱7，然后再经三通V6分别连接着废液罐23和三通V7。在反应管1的上部设有带阀门V1的进料管和带有双向阀门V2的出料管连接着冷凝管6、冷凝管6的底部连接着活性炭吸附装置4、活性炭吸附装置4的底部连接着正/负压装置5。在实际应用时，由反应管出来的液体或者带有放射性的气体，经过正/负压装置5的负压抽空作用，使气体经阀门V2流入冷凝管
6，将部分水蒸气冷凝，然后再经活性炭吸附装置4吸附部分放射性微粒或者气溶胶后，正/负压装置5提供正压动力，是除净后的气体后分别经另一个管路流经活性炭吸附装置4和冷凝装置6经阀门V3进入到反应管2中。反应管2与反应管1的结构完全相同，其底部也分别连接有加热 管18和冷却管19，在顶部分别连接着两个进料管和一个出口管，其中一个进料管的设有阀门V11用于第二步反应时外加试剂的进料管，当然如果药物合成过程中无须进行第二步外加试剂合成，将阀门V 11关闭即可，从第一步反应在反应管1中出来的物料经阀门V3流入到反应管2中即可，此时反应管2起中间管的作用，也可进行再次不同温度条件的反应，以取得最好的反应效果。反应管2经阀门V12和三通V8连接着纯化柱8，然后再经三通V9分别连接着废液瓶17和中间罐22。从反应管2出来的物料经过阀门V12和三通阀V8流经纯化柱8进行吸附除去杂质，然后流出液经三通V9进入到中间罐22内；
另一端另一个进料管经三通V7和三通V8连接纯化柱8这一管线，实际中，淋洗液经该路管线可对纯化柱8进行淋洗，淋洗液经三通V9而进入废液瓶17内；另外从中间罐22引出另一路管线经阀门V10、三通V7和V8返回纯化柱8进行再次纯化，直到符合工艺要求为止，具体需要纯化几次或者阀门开度和回流比由实际的不同的合成工艺的要求决定，这样便于防一次纯化的不完全的缺陷。另外该路管线在还有一个分支返回到阀门V5的输入管线上，经阀门V5连接着纯化柱7，然后再经三通V6分别与废液灌23和三通V7连接。这样可以满足对于不同类型的杂质的去除，最后均将除杂后的物料进入到中间罐22内。中间罐22的底部引出另一个管线经商用液体探测器10和液体杯11后分别连接废液灌24和高效液相色谱柱(HPLC)12，然后连接商用小型放射性探测器13，再经三通V13分别连接废液灌25和蒸发罐3。蒸发罐3的底部分别连接着加热管20和冷却管21，上部分别经阀门V18连接的卸压管和经阀门V17、V15、V14和纯化柱9连接，再经三通阀门V16分别连接废液灌26和产品收集装置14。三通阀门V15的另一个接口连接另一路管线返回到阀门V10的返回管路上。 [0016] 该装置由于设置了多个管路，而且在每个管路的交叉处均设置有双向或者三通阀门，因此，在不同的实际合成工艺中可以通过打开和关闭阀门来使用其中的部分装置或者全部装置来完成工艺合成。并且本装置均为标准化模块化设计，在实际应用中各个单元可任意连接，所以该装置具有很好的实用性对很多氟-18的药物合成工艺有较好的适用性。
18 18 18 18 18 18
现已用该装置合成 F-RGD、F-FLT、F-乙基胆碱、F-乙基酪氨酸、F-FES、F-FMISO、
18 18
F-SFB、F-RGD等自动化合成。实验证明，该装置使用方便，适用性强、反应过程中可以实时监测反应过程。