抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法

摘要

本发明公开了一种抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法，属于药物化学技术领域。该方法以木糖为原料，经过八步化学反应得到卡培他滨。该合成路线所用原材料廉价易得，反应时间短，操作简单，收率高，易于工业化生产。

权利要求

1.一种抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法，其特征在于，该方法通过下列步骤实现：(a)木糖在硫酸催化下与丙酮反应，经过后处理得到化合物2；

(b)化合物2的5位羟基经对甲苯磺酰氯保护得到化合物3；

(c)化合物3被氧化得到化合物4；

(d)化合物4羰基被还原同时OTs基团被脱除得到化合物5；

(e)化合物5水解，然后乙酰化，得到化合物6；

(f)化合物6与硅烷化的5-F胞嘧啶反应，得到化合物7；

(g)化合物7与氯甲酸正戊酯反应，得到化合物8；

(h)化合物8脱去乙酰基，得到化合物9卡培他滨。

2.如权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于，步骤(c)所用氧化剂选重铬酸吡啶盐；反应温度选25℃。

3.如权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于，步骤(d)还原剂选氢化锂铝，用量为化合物4的2倍量到5倍量；所用溶剂选乙醚；反应温度选0℃。

4.如权利要求2所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于，步骤(e)选稀硫酸，浓度为

0.5mol/L；反应温度选85℃。

5.如权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于，步骤(f)所用溶剂选乙腈；

所用催化剂选无水四氯化锡；反应时的温度选0℃。

6.如权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于，步骤(h)所用试剂选

1.0mol/L氢氧化钠溶液；反应温度选0℃。

7.如权利要求1所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于，(a)木糖与丙酮反应所用催化剂为浓硫酸，其在丙酮中的浓度为0.4-2.0mol/L，木糖与丙酮反应时温度为10-30℃，反应结束后调节体系pH为2-3，室温搅拌2小时后再调节体系pH至中性；(b)化合物2与对甲苯磺酰氯反应时温度为0-30℃，所用的溶剂为吡啶；(c)氧化化合物3时用二甲亚砜、或者Dess-Martin氧化剂替代重铬酸吡啶盐，反应时的温度为15-40℃，所用的溶剂为二氯甲烷或者二甲亚砜；(d)还原化合物4的羰基同时脱除OTs基团所用还原剂用硼氢化钠或者硼氢化钾替代氢化锂铝，所用溶剂为乙醚、四氢呋喃或者二甲亚砜；(e)水解化合物5所用试剂为稀硫酸、稀盐酸、稀醋酸或者酸性离子交换树脂，反应时的温度为70-90℃；(f)化合物6与硅烷化的5-F胞嘧啶反应所用溶剂为乙腈或者1，2-二氯乙烷，催化剂用三甲基硅化三氟甲磺酸酯替代无水四氯化锡，反应时的温度为0-30℃；(g)化合物7与氯甲酸正戊酯反应所用的溶剂为吡啶，反应时的温度为10-30℃；(h)化合物8乙酰基的脱除所用试剂为饱和的氨气甲醇溶液替代氢氧化钠溶液，反应时的温度为0-30℃。

8.如权利要求7所述的卡培他滨的合成方法，其特征在于，步骤(b)所用对甲苯磺酰氯量为化合物2的1倍量到1.2倍量；反应温度选0℃。

说明书

抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤药物卡培他滨的制备方法。更确切的说涉及5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷的制备方法。

背景技术

[0002] 卡培他滨是5-F尿嘧啶的前药，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。口服给药后，卡培他滨在胃肠道内以原形药物被吸收，随后在肝脏和肿瘤细胞内经过多种酶促反应，最终在肿瘤细胞内经胸苷磷酸化酶的作用转化为5-F尿嘧啶核苷酸。因胃肠道内无5-F尿嘧啶释放，从而减少了典型的5-F氟尿嘧啶诱导的胃肠道毒性反应。同时，由于肿瘤组织细胞中存在较多的胸苷磷酸化酶，所以卡培他滨对肿瘤细胞具有选择性的细胞毒性。目前报道的卡培他滨合成方法主要包括以下几种：

[0003] 1、以5’-脱氧-5-F-胞苷为为起始原料，对2’和3’位羟基保护，然后与氯甲酸正戊酯反应，最后脱除保护基得到产物(CN1896089A)。

[0004]

[0005] 2、以5’-脱氧-5-F-尿苷为起始原料(WO2008144980A1)。

[0006]

[0007] 3、以核糖为起始原料转化为最终产物(WO2009071726A1)。

[0008]

[0009] 4、以核糖为起始原料，经八步反应，转化为最终产物(中国药物化学杂志2005，15，173)。

[0010]

[0011] 上述四种方法所使用的起始原料价格都较为昂贵，增加了生产成本。

发明内容

[0012] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种以木糖为起始原料制备卡培他滨的新方法，以降低生产成本，有利于工业化生产。

[0013] 本发明提供的卡培他滨的制备方法通过以下步骤实现：

[0014]

[0015] (a)木糖在硫酸催化下与丙酮反应，经过后处理得到化合物2；

[0016] (b)化合物2的5位羟基经对甲苯磺酰氯保护得到化合物3；

[0017] (c)化合物3被氧化得到化合物4；

[0018] (d)化合物4羰基被还原同时OTs基团被脱除得到化合物5；

[0019] (e)化合物5水解，然后乙酰化，得到化合物6；

[0020] (f)化合物6与硅烷化的5-F胞嘧啶反应，得到化合物7；

[0021] (g)化合物7与氯甲酸正戊酯反应，得到化合物8；

[0022] (h)化合物8脱去乙酰基，得到化合物9卡培他滨。

[0023] 本发明所述(a)制备化合物2时所用的催化剂为浓硫酸，其在丙酮中浓度为0.4-2.0mol/L，反应结束后处理时先加入计算量的碱溶液，调节体系pH为2-3，室温搅拌2小时后再调节体系pH至中性。(b)制备化合物3所用溶剂为吡啶；所用对甲苯磺酰氯量为化合物2的1倍量到1.2倍量，优选1.05倍量；反应温度为0-30℃，优选0℃。(c)氧化化合物3的羟基所用氧化剂为重铬酸吡啶盐、二甲亚砜、或者Dess-Martin氧化剂，优选重铬酸吡啶盐；反应温度为15-40℃，优选25℃，所用的溶剂为二氯甲烷或者二甲亚砜。(d)还原化合物4的羰基同时脱除OTs基团所用试剂为氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾，优选氢化锂铝；还原剂用量为化合物4的2倍量到5倍量；优选2倍量；所用溶剂为乙醚、四氢呋喃或者二甲亚砜，优选乙醚，反应温度优选0℃。(e)水解化合物5所用试剂为稀硫酸、稀盐酸、稀醋酸或者酸性离子交换树脂，优选稀硫酸，浓度为0.5mol/L；反应时的温度为70-90℃，优选85℃。(f)化合物6与硅烷化的5-F胞嘧啶反应所用溶剂为乙腈或者1，2-二氯乙烷，优选乙腈；所用催化剂为无水四氯化锡或者三甲基硅化三氟甲磺酸酯，优选无水四氯化锡；
反应时的温度为0-30℃，优选0℃。(g)化合物7与氯甲酸正戊酯反应时所用溶剂为吡啶，温度为10-30℃，优选25℃。(h)脱除化合物8的乙酰基所用试剂为氢氧化钠溶液或者饱和的氨气甲醇溶液，氢氧化钠溶液的浓度为1.0-3.0mol/L，优选1.0mol/L氢氧化钠溶液；反应时的温度为0-30℃，优选0℃。

[0024] 本发明的优点在于：1.本发明以木糖为起始原料，因木糖存在于在农产品废弃部分中(例如玉米的穗轴、秸秆、棉桃的外皮)，数量多、含量高且易于得到，价格低廉，降低了卡培他滨的生产成本；2.各步反应收率高，并且都不需要使用特殊设备，操作时间短，且易于工业化生产和推广应用。

具体实施方式

[0025] 为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

[0026] 实施例1

[0027] 1、化合物2的制备

[0028] 将木糖(100g，0.67mol)加入1L丙酮中，滴加浓硫酸(30ml，0.55mol)，室温搅拌8小时，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至3，搅拌2小时，饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，过滤浓缩，得到化合物2(116.5g)，收率92.0％。

[0029] 2、化合物3的制备

[0030] 将化合物2(30g，0.16mol)溶解于200ml吡啶中，2小时内分批加入对甲苯磺酰氯(31.9g，0.17mol)，然后搅拌1小时，向反应体系中加入150ml饱和碳酸氢钠溶液和300ml二氯甲烷，搅拌30分钟，分出有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到淡黄色固体，加入乙醚结晶得到化合物4的白色晶体(39.1g)，收率72.0％。

[0031] 3、化合物4制备

[0032] 将化合物3(15g，0.044mol)溶解入150ml二氯甲烷中，再加入重铬酸吡啶盐(22g，0.058mol)，乙酸酐(22ml，0.212mol)室温搅拌5小时，浓缩至干，加入300ml乙醚，搅拌50分钟过滤，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物4，不用纯化直接用于下一步反应。