克林霉素磷酸酯组合药物

摘要

一种克林霉素磷酸酯的组合药物，其特征在于，由如下重量份数的药效成分制成：克林霉素磷酸酯0.2-0.45，多烯磷脂酰胆碱0.1-0.2，还原型谷胱甘肽0.02-0.04；本发明提供其制备方法；本发明克林霉素磷酸酯组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的克林霉素磷酸酯。

权利要求

1.一种抗菌的组合药物，其特征在于，由如下重量份数的有效药效成分制成：克林霉素磷酸酯 0.2—0.45多烯磷脂酰胆碱 0.1—0.2还原型谷胱甘肽 0.02—0.04所述克林霉素磷酸酯组合药物，其制备方法和步骤如下：（1）取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5—20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物的溶液；

（2）用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤（1）得到的药液，留取超滤得到的药液；

（3）步骤（2）得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；

（4）在灭菌后的药液冷却到20—22℃时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8—8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4，测定组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；

（5）将上述的步骤（4）制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型；

所述药剂学上可接受的克林霉素磷酸酯的剂型为冻干针剂、或0.9%氯化钠注射液、或

5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂。

说明书

克林霉素磷酸酯组合药物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种克林霉素磷酸酯组合药物及其制备方法。

背景技术

[0002] 克林霉素磷酸酯为广谱抗生素。用于治疗：呼吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，预防手术感染，腹腔内感染。是一个治病面广的药物，但其有过敏甚至过敏性休克，胃肠道恶心、呕吐、腹泻，血液、肝、肾系统损害等不良反应。消除和减轻其不良反应，其是一个大有市场前景的药物。

发明内容

[0003] 为了克服现有技术中制备的克林霉素磷酸酯制剂的不良反应，本发明体供一种克林霉素磷酸酯组合药物及其制备方法。

[0004] 本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：

[0005] 克林霉素磷酸酯 0.2-0.45

[0006] 多烯磷脂酰胆碱 0.1-0.2

[0007] 还原型谷胱甘肽 0.02-0.04

[0008] 本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：

[0009] (1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-20倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物的溶液；

[0010] (2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；

[0011] (3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；

[0012] (4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；

[0013] (5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；

[0014] (6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型：

[0015] A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；

[0016] B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。

[0017] 本发明的克林霉素磷酸酯组合药物的优势有：

[0018] 1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液，重金属离子氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽，尤其是3价铁离子氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽后，本身还原为2价铁离子，在光照下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽，循环往复；热原及克林霉素磷酸酯氧化产物对人体产生过敏反应，本发明采用膜分离热原性物质，采用组合物药液调pH值7.8-8.0，使重金属及铁离子沉淀完全，还原剂还原性谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱组合型还原剂及抗毒剂，抗克林霉素磷酸酯在制造、储运、使用过程中在体内外的氧化、过氧化反应产生的热原及过敏反应；

[0019] 2.多烯磷脂酰胆碱，其有重要的生理作用：其一在人体内能保肝护肝，并与肝内重金属毒物或药物结合，其结合物从尿中排出体外，多烯磷脂酰胆碱还有抗氧化、抗过氧化作用；谷胱甘肽化学物质中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗患者体征及肝细胞恢复作用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作用，对人体过敏反应有治疗作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把多烯磷脂酰胆碱与谷胱甘肽组合，不仅可增强多烯磷脂酰胆碱对肝损害治疗作用，而且可抗克林霉素磷酸酯氧化及过氧化作用，可抗克林霉素磷酸酯氧化及过氧化物的过敏作用；

[0020] 3.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底，也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应；

[0021] 4.本发明的药物由于克林霉素磷酸酯-多烯磷脂酰胆碱-谷胱甘肽三者优势互补组合，消除药物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。

具体实施方式

[0022] 实施例1

[0023] 本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：

[0024] 克林霉素磷酸酯 0.2

[0025] 多烯磷脂酰胆碱 0.1

[0026] 还原型谷胱甘肽 0.02

[0027] 本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：

[0028] (1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物的溶液；

[0029] (2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；

[0030] (3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；

[0031] (4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；

[0032] (5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；

[0033] (6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型：

[0034] A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；

[0035] B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。

[0036] 实施例2

[0037] 本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：

[0038] 克林霉素磷酸酯 0.45

[0039] 多烯磷脂酰胆碱 0.2

[0040] 还原型谷胱甘肽 0.04

[0041] 本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：

[0042] (1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物的溶液；

[0043] (2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；

[0044] (3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；

[0045] (4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；

[0046] (5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；

[0047] (6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型：

[0048] A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；

[0049] B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。

[0050] 实施例3

[0051] 本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：

[0052] 克林霉素磷酸酯 0.2

[0053] 多烯磷脂酰胆碱 0.2

[0054] 还原型谷胱甘肽 0.02

[0055] 本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：

[0056] (1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物的溶液；

[0057] (2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；

[0058] (3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；

[0059] (4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；

[0060] (5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；

[0061] (6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型：

[0062] A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；

[0063] B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。

[0064] 实施例4

[0065] 本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：

[0066] 克林霉素磷酸酯 0.45

[0067] 多烯磷脂酰胆碱 0.2

[0068] 还原型谷胱甘肽 0.04

[0069] 本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：

[0070] (1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物的溶液；

[0071] (2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；

[0072] (3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；

[0073] (4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；

[0074] (5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；

[0075] (6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型：

[0076] A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；

[0077] B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。

[0078] 实施例5

[0079] 本发明提供的克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：

[0080] 克林霉素磷酸酯 1.5

[0081] 多烯磷脂酰胆碱 0.2

[0082] 还原型谷胱甘肽 0.033

[0083] 本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：

[0084] (1)取重量为所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的克林霉素磷酸酯、还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱溶解完全，得到克林霉素磷酸酯组合药物的溶液；

[0085] (2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；

[0086] (3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；

[0087] (4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；

[0088] (5)测定步骤(4)得到组合药物药液中克林霉素磷酸酯的含量；

[0089] (6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上克林霉素磷酸酯可接受的剂型：

[0090] A.按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得克林霉素磷酸酯组合药物的冻干针剂；

[0091] B按药剂学允许的克林霉素磷酸酯的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的克林霉素磷酸酯组合药物。

[0092] 药效学验证试验：

[0093] (1)动物选择：选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物50只。

[0094] (2)感染菌种：金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌模型小鼠、流感嗜血杆菌模型小鼠四个组。