一种阿利克仑化合物及其制法

摘要

本发明提供了一种阿利克仑化合物的精制方法，先将阿利克仑和有机酸成盐，用活性炭吸附，再用色谱柱分离纯化，最后和碱反应，得到高纯度的阿利克仑化合物。本发明大大提高了阿利克仑的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保证了临床用药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于规模化生产。

权利要求

1.一种如下所示结构的阿利克仑化合物的精制方法，

其特征在于先将阿利克仑和有机酸成盐，用活性炭吸附纯化，再用色谱柱分离纯化，最后和碱反应，得到高纯度的阿利克仑化合物；

所述有机酸选自富马酸、门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、草酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸中的一种；

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种；

色谱柱纯化条件为：以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.2ml/min，柱温30-40℃。

2.根据权利要求1所述的阿利克仑化合物的精制方法，其特征在于所述有机酸选自富马酸，所述碱选自碳酸氢钠。

3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将阿利克仑粗品溶于有机溶剂中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑有机酸盐固体；

(2)将阿利克仑有机酸盐溶于适量的纯化水中，加入溶液总体积0.1-0.3(g/ml)的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；

(3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.2ml/min，柱温30-40℃，收集滤液；

(4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2-4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的阿利克仑。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、异丙醚、石油醚中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于有机溶剂为体积比为1∶3的环己烷和异丙醚的混合溶剂。

说明书

一种阿利克仑化合物及其制法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种阿利克仑化合物及其精制方法，属于医药技术领域。 背景技术

[0002] 根据世界卫生组织(WHO)报告的西方国家大规模人群调查结果显示，成人高血压患病率为8％-18％，全世界高血压患病率约10％。近年来调查表明，我国高血压患者有1.8亿，每年新增高血压患者350万。高血压是我国最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中。冠心病的主要危险因素之一。目前抗高血压药物种类繁多，按作用机制分为利尿剂、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗药等。

[0003] 阿利克仑是瑞士诺华公司研发的一种新型抗高血压药，2007年先后在美国和欧盟批准上市，是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素固酮系统(RAS)的非肽类肾素抑制剂，是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。

[0004] 阿利克仑，化学名为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，分子式C30H54ClN3O6，分子量588.22，结构式为：

[0005]

[0006] 阿利克仑在制剂中以富马酸盐的形式存在，口服吸收生物利用度约2.5％，t1/2＝20-45h，口服1-3h血药浓度达峰，用药7-8d后达稳态血药浓度。阿利克仑吸收剂量的1/4以原型经尿液排泄。临床研究：服药后患者血液肾素活性降低约50％-80％，且无剂量依赖性。临床单独使用2周后，85％-90％的患者血压明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0.6-0.9。阿利克仑可以产生持续降压效果， 停药数周后血压才逐渐恢复到基线水平。阿利克仑与其他抗高血压药物联合给药，降压效果均优于分别单独给药。

[0007] 阿利克仑原料药的合成工艺报道很少，目前国内报道的研究路线均非常复杂，收率很低，而且得到的最终产物纯度也很低，不能用于规模化生产。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于提供一种阿利克仑化合物的精制方法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，优化了制剂产品质量，保证了临床用药的安全。

[0009] 本发明解决的技术方案如下：

[0010] 一种如下所示结构的阿利克仑化合物的精制方法，

[0011]

[0012] 先将阿利克仑和有机酸成盐，用活性炭吸附纯化，再用色谱柱分离纯化，最后和碱反应，得到高纯度的阿利克仑化合物。

[0013] 优选地，上述方法中所述的酸选自富马酸、门冬氨酸、酒石酸、苹果酸、苯磺酸、草酸、枸橼酸、苯甲酸、水杨酸中的一种，优选为富马酸。

[0014] 优选地，上述方法中所述的色谱柱纯化条件为：以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.2ml/min，柱温30-40℃。 [0015] 优选地，上述方法中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种，优选为碳酸氢钠。

[0016] 作为本发明一优选实施方案，本发明阿利克仑化合物的制备步骤包括： [0017] (1)将阿利克仑粗品溶于有机溶剂中，缓慢加入有机酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑有机酸盐固体；

[0018] (2)将阿利克仑有机酸盐溶于适量的纯化水中，加入溶液总体积0.1-0.3(g/ml)的活性炭，60-70℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；

[0019] (3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈为混合溶 剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8-5.2ml/min，柱温30-40℃，收集滤液； [0020] (4)向滤液中加入碱溶液中和有机酸，60-80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2-4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的阿利克仑。 [0021] 优选地，上述方法中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、异丙醇、环己烷、异丙醚、石油醚中的一种或多种，优选为体积比为1∶3的环己烷和异丙醚的混合溶剂。 [0022] 本发明提供的阿利克仑化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化，大大提高了阿利克仑的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保证了临床用药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于规模化生产。 具体实施方式

[0023] 以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

[0024] 实施例1阿利克仑的精制

[0025] (1)将100g阿利克仑粗品溶于1000ml体积比为1∶3的环己烷和异丙醚的混合溶剂中，缓慢加入5％富马酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑富马酸盐固体； [0026] (2)将阿利克仑富马酸盐溶于2000ml纯化水中，加入2g活性炭，70℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；

[0027] (3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2.8ml/min，柱温30℃，收集滤液； [0028] (4)向滤液中加入10％碳酸氢钠溶液，80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的阿利克仑87.8g，收率87.8％。 [0029] 实施例2阿利克仑的精制

[0030] (1)将100g阿利克仑粗品溶于1000ml体积比为1∶1的三氯甲烷和石油醚的 混合溶剂中，缓慢加入10％门冬氨酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑门冬氨酸盐固体；

[0031] (2)将阿利克仑门冬氨酸盐溶于2000ml纯化水中，加入6g活性炭，60℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；

[0032] (3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为5.2ml/min，柱温40℃，收集滤液； [0033] (4)向滤液中加入5％碳酸钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的阿利克仑85.9g，收率85.9％。 [0034] 实施例3阿利克仑的精制

[0035] (1)将100g阿利克仑粗品溶于1500ml体积比为2∶1的环己烷和石油醚的混合溶剂中，缓慢加入6％酒石酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑酒石酸盐固体； [0036] (2)将阿利克仑酒石酸盐溶于2000ml纯化水中，加入4g活性炭，65℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；

[0037] (3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3.9ml/min，柱温40℃，收集滤液； [0038] (4)向滤液中加入10％氨水溶液，70℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应3h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的阿利克仑88.4g，收率88.4％。 [0039] 实施例4阿利克仑的精制

[0040] (1)将100g阿利克仑粗品溶于1000ml体积比为1∶4的二氯甲烷和乙腈的混合溶剂中，缓慢加入10％苹果酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑苹果酸盐固体； [0041] (2)将阿利克仑苹果酸盐溶于2000ml纯化水中，加入2g活性炭，70℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；

[0042] (3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈为混合溶 剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3.3ml/min，柱温40℃，收集滤液； [0043] (4)向滤液中加入4％氢氧化钠溶液，60℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的阿利克仑85.7g，收率85.7％。 [0044] 实施例5阿利克仑的精制

[0045] (1)将100g阿利克仑粗品溶于1000ml体积比为1∶2的异丙醇和异丙醚的混合溶剂中，缓慢加入8％苯磺酸溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到阿利克仑苯磺酸盐固体； [0046] (2)将阿利克仑苯磺酸盐溶于3000ml纯化水中，加积9g活性炭，60℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；

[0047] (3)将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比为1∶3的异丙醇和乙腈为混合溶剂流动相，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为4.4ml/min，柱温30℃，收集滤液； [0048] (4)向滤液中加入5％碳酸氢钾溶液，80℃减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应4h，过滤，水洗涤，50℃减压干燥，得到高纯度的阿利克仑86.1g，收率86.1％。