本发明提供了一种依普利酮的制备方法。该方法包括下列步骤：(1)于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化，制得依普利酮粗品；(2)依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。按本发明方法可得到高纯度依普利酮，纯度可达99.5％，收率高达87％，宜于规模型工业生产。
1.一种依普利酮的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，
17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品；
所述副反应抑制剂为尿素或硫脲；氧化剂为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸；
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述过氧化氢或间氯过氧苯甲酸的用量与式IV化合物的摩尔比为10～35∶1。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于所述过氧化氢或间氯过氧苯甲酸的用量与式IV化合物的摩尔比为27～32∶1。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述尿素或硫脲的用量与式IV化合物的摩尔比为0.5～2∶1。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于所述尿素或硫脲的用量与式IV化合物的摩尔比为0.9～1.1∶1。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于所述三氯乙腈的用量与式IV化合物的摩尔比为
7.根据权利要求6的方法，其特征在于所述三氯乙腈的用量与式IV化合物的摩尔比为
8.根据权利要求7的方法，其特征在于所述三氯乙腈在反应初期加入量与式IV化合物的摩尔比为5～6∶1，在反应进行12小时后，补加量与式IV化合物的摩尔比为1～
9.根据权利要求1的方法，其特征在于所述磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钾，磷酸盐的用量与式IV化合物的摩尔比为1～10∶1。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于所述磷酸盐的用量与式IV化合物的摩尔比为
11.根据权利要求1的方法，其特征在于所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷或氯苯；溶剂用量与式IV化合物的比例为10～30∶1V/W。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷或氯苯；溶剂用量与式IV化合物的比例为20～25∶1V/W。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于所述氧化反应的温度为0℃-50℃；氧化反应的时间为24～48小时。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于所述氧化反应的温度为20-40℃。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤(2)重结晶使用丙酮或丁酮作溶剂，其用量为依普利酮粗品重量的10倍量W/W。
依普利酮的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学，具体涉及抗高血压药依普利酮新的制备方法。
背景技术
[0002] 依普利酮(Eplerenone)，英文化学名：
[0003] (7α，11α，17α)-9，11-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-pregn-4-ene-7，21-dicarboxylic acid，γ-lactone，7-methyl ester，是一种抗高血压药。主要用于治疗原发性高血压挤心肌梗塞后的心力衰竭，其作用机理为通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的醛固酮，从而发挥降低血压的作用。
[0004]
[0005] 现有的依普利酮制备方法，一般是以三烯酮(式I)为原料，与二乙基氰化铝或氰化钠反应生成7-CN(式II)，然后经还原氧化反应得到7-COOH(式III)，式III经甲基化反应得到式IV，甲基化试剂可以是重氮甲烷、硫酸二甲酯或碘甲烷。如下反应所示：
[0006]
[0007] 式IV经9(11)环氧化反应得到依普利酮
[0008]
[0009] 专利US4559332描述了以式IV为原料的环氧化反应制备依普利酮，该环氧化反应采用三氯乙腈、过氧化氢体系。但是，该专利没有描述所得产品的质量，包括如何进行纯化等。
[0010] 专利US6887991及US2008/0234478A1中报道了如按照US4559332方法进行环氧化制备依普利酮，所得产品会产生杂质V及杂质VI，
[0011]
[0012] 本发明人按照US4559332环氧化方法进行过试验，发现使用该方法得到的依普利酮质量确实差，用HPLC方法检测依普利酮含量仅约为75％，而且极难纯化。在US6887991中也没有提到如何纯化去除相关杂质，而US2008/0234478A1给出了明确的方法，即通过乙酸酐酯化方法形成衍生物，然后通过重结晶除去杂质，但是该处理方法的收率仅约40％，而且其单项杂质仅控制在0.2％以下。不宜用于规模化生产
[0013] 因此，需要寻找一种适合于工业化生产并能得到高质量、高收率的依普利酮制备方法。
发明内容
[0014] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种适合于工业化生产，并能得到高质量、高收率的依普利酮制备方法。
[0015] 本发明人进行了大量实验研究，结果令人惊讶的发现，按照US4559332环氧化方法，其之所以会产生大量杂质，是由于反应体系的氧化性太强，从而导致反应物结构上的其它基团破坏或产生各种不需要的氧化副反应。
[0016] 本发明人尝试降低反应体系的氧化活性，通过加入具有还原性的或能与过氧化物产生络合的物质进行研究，结果发现尿素、硫脲都能起到良好的抑制作用。
[0017] 同时发现该反应在一定的缓冲盐体系能得到更好的效果。
[0018] 本发明提供了一种依普利酮的制备方法。该方法包括下列步骤：
[0019] (1)于溶剂中，副反应抑制剂存在的条件下，在三氯乙腈、氧化剂及磷酸盐缓冲体系中，17α-羟基-3-酮-γ-内酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV进行双键选择性环氧化制备依普利酮粗品，反应式如下：
[0020]
[0021] (2)依普利酮粗品重结晶得到依普利酮精品。
[0022] 本发明所用的氧化剂为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸。氧化剂的用量与式IV化合物的摩尔比为10～35∶1，最佳用量为27～32∶1。所述副反应抑制剂为(NH2)2CX，其中X为O的尿素或X为S的硫脲。副反应抑制剂的用量与式IV化合物的摩尔比为0.5～2∶1，其最佳用量为0.9～1.1∶1
[0023] 所述三氯乙腈作为氧转移载体，即三氯乙腈与双氧水作用，形成中间态过氧化剂，再与式IV化合物进行双键选择性氧化，其用量与式IV化合物的摩尔比为1～10∶1，其最佳用量为6～9∶1。一般在反应初期加入量与式IV化合物的摩尔比为5～6∶1，在反应进行12小时后，需适当补加，其补加量与式IV化合物的摩尔比为1～3∶1。
[0024] 所述缓冲盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾一种或多种组合。缓冲盐的用量与式IV化合物的摩尔比为1～10∶1，其最佳用量为2～3∶1。
[0025] 氧化反应的溶剂为二氯甲烷或氯苯。溶剂用量与式IV化合物的比例为10～30∶1(V/W)，其最佳用量为20～25∶1(V/W)。
[0026] 氧化反应的温度可在0℃-50℃，其中在20-40℃更佳。氧化反应的时间为24～48小时。
[0027] 本发明重结晶使用丙酮或丁酮作溶剂，通过溶剂加热回流溶解依普利酮粗品，再经浓缩去除溶剂结晶得到依普利酮精品，其用量为依普利酮粗品重量的10倍量W/W。
[0028] 本发明所述的原料均可通过市售得到。
[0029] 按照本发明所述方法可得到高纯度依普利酮，纯度可达99.5％，收率可达87％。
[0030] 本发明方法简单可行，为依普利酮的大规模工业化生产提供了一条高质量低成本的制备方法。
具体实施方式
[0031] 通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0032] 实施例1
