用于分析流体样品的微流控芯片

摘要

本发明公开了一种微流控芯片，该微流控芯片能够精确并快速检测流体样品内微量目标物的存在。其具有通道结构，该通道结构包括：样品入口，用于通过其供应样品；第一贮藏器，用于在其内主要地存储样品；第二贮藏器，用于在其内次要地存储样品；第一反应部分，其中目标物与标记物结合；第二反应部分，其中标记的目标物经历诸如抗原-抗体反应的特定反应；以及阻滞部分，位于第一反应部分和第二反应部分之间，用于降低样品的流速。

权利要求

1.一种用于分析流体样品的微流控芯片，所述微流控芯片具有通道结构，所述通道结构包括：样品入口，用于通过其供应所述样品；

第一贮藏器，用于在其内主要地存储所述样品；

第二贮藏器，用于在其内次要地存储所述样品，所述第二贮藏器具有形成在其上侧的孔；

第一反应部分，其中目标物与标记物结合；以及第二反应部分，其中标记的目标物经历抗原-抗体反应；

其中，所述第一反应部分和所述第二反应部分分别包括沿着其一对内侧设置的延伸部分，所述延伸部分比所述通道凹陷得更深。

2.一种用于分析流体样品的微流控芯片，所述微流控芯片具有通道结构，所述通道结构包括：样品入口，用于通过其供应所述样品；

第一贮藏器，用于在其内主要地存储所述样品；

第二贮藏器，所述第二贮藏器用于在其内次要地存储所述样品，所述第二贮藏器具有形成在其上侧的孔；

第一反应部分，其中目标物与标记物结合；

第二反应部分，其中标记的目标物经历抗原-抗体反应；以及阻滞部分，位于所述第一反应部分和所述第二反应部分之间，用于降低所述样品的流速；

其中，所述第一反应部分、所述第二反应部分和所述阻滞部分分别包括沿着其一对内侧设置的延伸部分，所述延伸部分比所述通道凹陷得更深，其中，所述阻滞部分具有从所述第一反应部分到所述阻滞部分变得上升的第一倾斜面，以及与所述第二反应部分连接的第二倾斜面或垂直面。

3.根据权利要求1或2所述的微流控芯片，其中，所述通道的高度在1微米至20微米的范围内，并且所述样品是包括全血的体液。

4.根据权利要求1或2所述的微流控芯片，其中，所述贮藏器具有形成在其底部上的图案。

5.根据权利要求1或2所述的微流控芯片，其中，所述反应部分具有形成在其底部上的图案。

6.根据权利要求2所述的微流控芯片，其中，所述阻滞部分的高度比所述通道的高度高3至20倍。

7.根据权利要求2所述的微流控芯片，其中，位于所述阻滞部分的前部位置的所述第一倾斜面的倾斜角在5至60度之间。

8.根据权利要求2所述的微流控芯片，其中，位于所述阻滞部分的后部位置的所述第二倾斜面的角度大于由所述阻滞部分处的流动界面的前端与后端之间的距离和所述阻滞部分的高度限定的倾斜角，并且小于90度。

说明书

用于分析流体样品的微流控芯片

技术领域

[0001] 本发明涉及一种微流控芯片(microfluidic chip)，该微流控芯片能够精确并快速地检测流体样品内的微量目标物的存在。更具体地，本发明涉及一种用于分析流体样品的微流控芯片，该微流控芯片具有通道结构，该通道结构包括样品入口、第一贮藏器、第二贮藏器、第一反应部分、第二反应部分和阻滞部分，其中，样品入口用于通过其供应样品，第一贮藏器用于在其内主要地存储样品，第二贮藏器用于在其内次要地存储样品，在第一反应部分中目标物与标记物(label)相结合，在第二反应部分中标记的目标物经历诸如抗原-抗体反应的特定反应，阻滞部分位于第一反应部分和第二反应部分之间，用于降低样品的流速。

背景技术

[0002] 流体样品的分析广泛应用在化学和生物工程领域，以及应用在医药领域中，用于使用患者的血液和体液来临床地诊断疾病。为了对流体样品进行更方便有效的分析，已经开发并利用了各种小型诊断装置。具体地，芯片实验室(lab-on-a-chip)是将诸如分离、过滤、混合、标记、分析、清洗等各种实验室功能集成在小型单个芯片上的装置。

[0003] 当流体样品穿过芯片上形成的微通道时，流体样品能够经历实验室机制并且最终通过(例如)荧光标记物来被检测到，荧光标记物指示与芯片上固定的抗体的反应。因此，快速得到精确分析结果的最重要的技术因素之一是通过使用这种小型化的芯片，从而控制流体样品穿过芯片上形成的微通道的运动。

[0004] 使流体穿过芯片上的微通道移动的驱动力可以由小型电动机产生或者可以借助毛细管现象。在芯片利用毛细管现象作为主要驱动力的情况下，流过 微通道的流体表现出不规则和非均匀的移动图案，特别是在微通道的高度非常低或者变窄时。这些不规则和非均匀的移动图案是由于与上下壁和左右壁与流体交互作用的差别而导致产生的，并且对检测和分析流体样品中微量包含的目标物造成大的阻碍。

[0005] 另外，当形成尺寸为数十微米的闭合通道时，不容易在没有损失的情况下均匀地处理通道的边缘部分，由此造成大规模生产时尺寸和质量出现问题。通道结构中的这种微小差异干扰了流体流，从而导致不一致的分析结果。

[0006] 为了克服这类问题，2007年7月23日提交的韩国专利申请No.10-2007-0073659提出了一种芯片，在该芯片中，通道的一对内侧壁中的一个与比通道凹陷得更深的延伸部分相邻，使得流体穿过通道，只与另一个内侧壁交互作用。

[0007] 2007年7月23日提交的韩国专利申请No.10-2007-0073657提出了只通过微通道结构而不使用过滤纸或多孔隔膜来有效去除杂质，由此快速用微量的流体样品进行定量和定性分析。

[0008] 然而，当采用与上述技术相关的无壁(wall-free)微流控芯片时，必须在每个步骤适当控制流体的流动。

[0009] 例如，如韩国专利申请No.10-2007-0073657中提出的，当流体样品通过样品入口供应到贮藏器时，流体样品在流体压力和毛细管现象的作用下移动到微通道中，伴随着对样品(例如，血液)的杂质过滤。相比之下，当流体直接引入微尺寸的微通道时，填充贮藏器的流体具有足够大的压力以使其在整个延伸部分扩散。因此，其妨碍了韩国专利申请No.10-2007-0073659所提出的无壁效应，从而造成分析结果出现错误。

[0010] 反应部分通常被设置成这样的区域，在该区域中，将诸如荧光材料的标记物结合到目标物上，并且标记的目标物经历诸如抗原-抗体反应的特定反应，从而激活标记物。为了进行精确的定量和定性分析，必须将样品滞留在反应部分中足够长的时间，以使其与(例如)抗体充分反应。

[0011] 因此，除非流体在流过反应部分期间被可控制地延迟，否则在对流体内的目标物进行定性和定量分析的过程中会出现错误。即，必须降低在反应部分中的流体的流速。此时，如果将反应样品混合，则会进一步地增大反应效率。

[0012] 由本发明发明者对微流控无壁芯片进行的深入和彻底的研究，成功地防止在将样品引入微通道时样品泄露到延伸部分中，并且对流体的流速进行了足够的延迟，使得流体可以在其内充分反应并伴随着反应样品的混合。从而完成了本发明。

发明内容

[0013] 技术问题

[0014] 本发明的一个目的在于提供微流控无壁芯片，在该芯片中，当流体样品通过样品入口供应到贮藏器之后，在其压力和毛细管现象的作用下，流体样品被驱动从而进入微通道时，防止了流体由于贮藏器内的流体压力而泄露到延伸部分，因此保证了无壁效应。

[0015] 本发明的另一个目的在于提供一种微流控无壁芯片，在该芯片中，防止了样品快速穿过反应部分，因此使得目标物能够在反应部分中滞留足够长的时间，以与检测材料进行反应。

[0016] 本发明的又一个目的在于提供一种微流控无壁芯片，在该芯片中，在分析样品通过微通道期间适当处理反应样品，从而实现更有效的分析。

[0017] 技术方案

[0018] 根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于分析流体样品的微流控芯片，所述微流控芯片具有通道结构，所述通道结构包括：样品入口，用于通过其供应所述样品；第一贮藏器，用于在其内主要地存储所述样品；第一反应部分，其中目标物与标记物结合；第二反应部分，其中标记的目标物经历特定反应，例如抗原-抗体反应；以及阻滞部分，位于所述第一反应部分和所述第二反应部分之间，用于降低所述样品的流速。

[0019] 根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种用于分析流体样品的微流控芯片，所述微流控芯片具有通道结构，所述通道结构包括：样品入口，用于通过其供应所述样品；第一贮藏器，用于在其内主要地存储所述样品；第二贮藏器，用于在其内次要地存储所述样品；第一反应部分，其中，目标物与标记物结合；以及第二反应部分，其中标记的目标物经历特定反应，例如抗原-抗体反应。

[0020] 根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种用于分析流体样品的微流控芯片，所述微流控芯片具有通道结构，所述通道结构包括：样品入口，用于通过其供应所述样品；第一贮藏器，用于在其内主要地存储所述样品；第二贮藏器，用于在其内次要地存储所述样品；第一反应部分，其中目标物与标记物结合；第二反应部分，其中标记的目标物经历特定反应，例如抗原-抗体反应；以及阻滞部分，位于所述第一反应部分和所述第二反应部分之间，用于降低所述样品的流速。

[0021] 有益效果

[0022] 如上所述，本发明的微流控芯片被设计用于在将样品引入微通道中时防止流体样品泄露到延伸部分，从而赋予延伸部分足够的无壁效应。另外，本发明的微流控芯片使得样品能够在反应部分中滞留足够长的时间来与反应物反应，并且施加足够的混合效果。

[0023] 因此，本发明的微流控芯片保证了在无容量损失的情况下精确并快速地对微量样品进行定性和定量分析。

附图说明

[0024] 图1为本发明无壁微通道的工作原理的概念视图。

[0025] 图2为本发明第一实施例的微流控芯片的示意性平面图。

[0026] 图3为第一贮藏器和第二贮藏器的工作原理的概念视图。

[0027] 图4为本发明第二实施例的微流控芯片的示意性平面图。

[0028] 图5为阻滞部分的工作原理的概念视图。

[0029] 图6为本发明第三实施例的微流控芯片的示意性平面图。

[0030] 图7为位于阻滞部分后部的倾斜面的最小值的概念视图。

具体实施方式

[0031] 现在应该参照附图，其中，在不同的附图中，使用相同的参考标号指定相同或相似的组件。

[0032] 如本文所使用的术语“闭合通道”旨在表示由芯片内的上、下、右和左内壁形成的管状结构，该管状结构被设计用于使流体从其流过而不泄露到外部。

[0033] 如本文所使用的术语“无壁通道”旨在表示一个通道，在该通道中，一对内侧壁中的一个内侧壁与比通道凹陷得更深的延伸部分相邻，使得流体经过通道时，只与另一个内侧壁交互作用，这是因为由于流体与上下壁和流体与左右壁的交互作用之间的差异(图1)，导致流过微通道的流体表现出不规则和非均匀的移动图案。至于更多的细节，可以参照韩国专利申请No.10-2007-0073659。

[0034] [实施例1]

[0035] 如图2所示，本发明第一实施例的用于分析流体样品的微流控芯片具有通道结构，该通道结构包括：样品入口11、第一贮藏器12、第二贮藏器13、第一反应部分14以及第二反应部分15，其中，样品入口11用于通过其供应样品，第一贮藏器12用于在其内主要地存储样品，第二贮藏器13用于在其内次要地存储样品，在第一反应部分14中目标物与标记物结合，在第二反应部分15中标记的目标物经历诸如抗原-抗体反应的特定反应。

[0036] 在该通道结构中，第一贮藏器是用于容纳通过入口供应的流体样品的腔体，第二贮藏器是次要地也是用于存储样品的腔体。样品从第二贮藏器移动，穿过通向反应部分的无壁微通道。微通道的可适当控制的高度，使得能够在样品从其通过期间，在不使用过滤纸或多孔隔膜的情况下，过滤掉样品的杂质，因此使样品的容积损失率最小。

[0037] 微通道的高度取决于所使用的样品种类。例如，当使用量小于100微升的全血时，可以将通道高度设置为约1至20微米的范围，以过滤掉诸如红细胞和白细胞的杂质。至于更多的细节，可以参照韩国专利申请No.10-2007-0073657。

[0038] 然而，当样品在填充第一贮藏器之后，样品被引入到宽度为数微米或数十微米的设置有延伸部分的无壁微通道时，如在前的专利申请所公开的，由于填充贮藏器的样品的压力(P＝gh)和表面张力，导致样品可能泄露到与微通道相邻的延伸部分。这妨碍了无壁功能，最终造成分析结果出现错误。

[0039] 为了避开这个问题，根据本发明的第一实施例，在与样品入口连接的第一贮藏器与通向反应部分的无壁微通道之间设置了另外的贮藏器。在该次要贮藏器的上侧设置孔18，该孔18用于将空气从贮藏器通风到外部。在样品完全填充第一贮藏器之后填充次要贮藏器时，在两个贮藏器之间的流体压力(F1和F2)抵消，在此期间，流入无壁微通道的样品的压力(F3)得以适当控制，从而防止样品漏入延伸部分(图3)。

[0040] 另外，样品通过第二贮藏器还有将具有弯月液面(meniscus)样品均质混合的优势。如图2所示，在贮藏器底部形成各种图案16，以改进混合效果。

[0041] 直到样品从第二贮藏器流出为止，样品一直是通过闭合通道流动的。形成闭合通道不需要密封工作。可以通过简单地组装上基底和下基底来得到闭合通道。

[0042] 在通过第二贮藏器之后，样品被驱动并且流向第一反应部分，在第一反应部分中样品与诸如荧光材料的标记物反应，然后流向第二反应部分，在第二反应部分中样品经历诸如抗原-抗体反应的特定反应。在第一反应部分中带有(例如)荧光材料标记物的所关注的目标物与(例如)第二反应部分中的抗体反应，并且结合在目标物上的标记物被激活。被激活的诸如荧光材料的标记物被独立装置(例如，光电检测器)检测，以供定性和定量分析。如图2所示，在反应部分底部上可以形成各种图案17，以增大反应材料的表面及并且改进混合效果。

[0043] [实施例2]

[0044] 参照图4，将如图所示地描述本发明第二实施例的用于分析液体样品的微流控芯片。如图4所示，微流控芯片具有通道结构，该通道结构包括：样品入口21、第一贮藏器22、第一反应部分23、第二反应部分24以及阻滞部分25，其中，样品入口21用于通过其供应样品，第一贮藏器22用于在其内主要地存储样品，在第一反应部分23中目标物与标记物结合，在第二反应部分24中，标记的目标物经历诸如抗原-抗体反应的特定反应，阻滞部分25位于第一反应部分和第二反应部分之间，用于降低样品的流速。

[0045] 在该实施例中，在样品通过入口供应并填充贮藏器之后，样品通过无壁微通道流入第一反应部分。然后，当样品立即从用于标记反应的第一反应部分前进至用于特定反应(例如，抗原-抗体反应)的第二反应部分时，样品可能移动得太快，以致于不能保证特定反应，从而导致在对目标物进行定性和定量分析时出现错误。因此，必须延迟样品进入第二反应部分的进程。

[0046] 为此，根据本发明的该实施例，在第一反应部分和第二反应部分之间设置了用于降低流体流速的阻滞部分。如图5所示，阻滞部分具有从第一反应部分向着阻滞部分变得上升的倾斜面，以及向着第二反应部分变得下降的倾斜面或垂直面。样品沿着倾斜面从第一反应部分的微通道前进至阻滞部分。在到达阻滞部分的倾斜面或垂直面之后，样品前进至第二反应部分的微通道。由于阻滞部分具有腔体构造和大容积，因此其表现出阻滞和混合这两方面的效果。

[0047] 阻滞部分的倾斜面的倾斜角和形状可以发生变化，这取决于流动通路表面的亲水性以及样品的特性。优选地，阻滞部分倾斜面具有小于用于指示流动通路表面的亲水性的接触角的倾斜角，该倾斜角在5至60C的范围内。

[0048] 例如，如果倾斜角超过该角度范围的上限，则不能向流体施加足够的驱动力，从而流动停止。另一方面，如果倾斜角太小，则流体没有在阻滞部分 中停留足够长的时间而前进至第二反应部分，因此只产生了不充分的阻滞效果或者需要长度大的流动通路。

[0049] 另外，阻滞部分优选地比微通道高约3倍至20倍。如果阻滞的高度小于下限，则只得到不充分的阻滞效果。另一方面，如果高度大于上限，则流体前进地太慢。位于阻滞部分后部的倾斜面的角度优选地大于倾斜角41，该倾斜角41由在阻滞部分中变窄部分处流动界面的前端与后端之间的距离和阻滞部分的高度限定，并且小于90(图7)。如有必要，则可以设置一个或多个阻滞部分。像实施例1一样，该实施例可以在贮藏器和反应部分的底部上形成有各种图案，以增大用于特定反应的表面积并且改进混合效果。

[0050] [实施例3]

[0051] 如图6所示，根据本发明的用于分析流体样品的微流控芯片具有通道结构，该通道结构包括：样品入口31、第一贮藏器32、第二贮藏器33、第一反应部分34、第二反应部分35以及阻滞部分36，其中，样品入口31用于通过其供应样品，第一贮藏器32用于在其内主要地存储样品，第二贮藏器33用于在其内次要地存储样品，在第一反应部分34中目标物与标记物结合，在第二反应部分35中，标记的目标物经历诸如抗原-抗体反应的特定反应，阻滞部分36位于第一反应部分和第二反应部分之间，用于降低样品的流速。

[0052] 由第一实施例和第二实施例的组合造成的该实施例适于防止流向反应部分微通道的样品泄露到延伸部分(归因于设置了第二贮藏器)，并且适于阻滞样品通过反应部分(归因于设置了阻滞部分)。采用这种通道结构，根据本发明的第三实施例的微流控芯片可以有效地运用微通道的无壁功能，并且在反应部分处给予样品足够的反应，由此保证对流体样品更精确的分析。至于其它组分和图案元件，可以参考以上实施例。

[0053] 虽然为了举例说明的目的已经公开了本发明的优选实施例，但是本领域的技术人员应该理解的是，在不脱离如所附权利要求书公开的本发明的范围和精神的情况下，各种更改、添加和替换是可行的。