联苯双酯的药物组合物

摘要

本发明涉及联苯双酯的药物组合物。该药物组合物包含联苯双酯以及适量的油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和物质。本发明还提供包含该药物组合物的制剂特别是软胶囊或硬胶囊，以及所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的用途。本发明联苯双酯药物组合物的生物利用度高，使联苯双酯的口服剂量降低，并且可以有效地提高药物的稳定性。

权利要求

1.一种药物组合物，所述药物组合物为过饱和自微乳释药系统，其包含：联苯双酯 1重量份，表面活性剂 20～150重量份，助表面活性剂 20～150重量份，促过饱和物质 1～15重量份，油 20～150重量份；

其中所述的油选自中链脂肪酸甘油三酯、油酸或其混合物，所述中链脂肪酸甘油三酯为辛酸/癸酸甘油酯；所述的促过饱和物质选自以下的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；所述的表面活性剂选自以下的一种或多种：吐温60、吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆；所述的助表面活性剂选自以下的一种或多种：分子量为

200～600的聚乙二醇、Transcutol、异丙醇。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的泊洛沙姆为F68或F108。

4.根据权利要求1的药物组合物，其包含：联苯双酯 1重量份，表面活性剂 30～125重量份，助表面活性剂 30～100重量份，促过饱和物质 2～10重量份，油 30～100重量份。

5.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于其为透明的液体状态。

6.根据权利要求1至5任一项的药物组合物，其与水性介质接触时可以形成具有平均直径不到1000nm的乳化微粒，所述水性介质是指水、0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液、格林氏溶液、果汁、胃液、模拟胃液、肠液、模拟肠液、胃肠液或模拟胃肠液。

7.根据权利要求6的药物组合物，其与水性介质接触时可以形成具有平均直径为

10nm～1000nm的乳化微粒。

8.根据权利要求7的药物组合物，其与水性介质接触时可以形成具有平均直径为

10nm～600nm的乳化微粒。

9.根据权利要求8的药物组合物，其与水性介质接触时可以形成具有平均直径为

10nm～500nm的乳化微粒。

10.根据权利要求9的药物组合物，其与水性介质接触时可以形成具有平均直径为

10nm～400nm的乳化微粒。

11.根据权利要求10的药物组合物，其与水性介质接触时可以形成具有平均直径为

10nm～300nm的乳化微粒。

12.根据权利要求11的药物组合物，其与水性介质接触时可以形成具有平均直径为

10nm～200nm的乳化微粒。

13.联苯双酯制剂，其包含权利要求1至12任一项所述的药物组合物；任选地，其为选自以下的剂型：溶液剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴剂、胶丸剂。

14.根据权利要求13的联苯双酯制剂，其为选自以下的剂型：溶液剂、软胶囊剂、滴剂。

15.权利要求1至12任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的用途。

说明书

联苯双酯的药物组合物

技术领域：

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及联苯双酯药物组合物，以及含有该联苯双酯药物组合物的制剂特别是硬胶囊或软胶囊制剂。背景技术：

[0002] 联苯双酯，英文名：biphenyl dimethyl dicarboxylate，化学名：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，分子式为：C20H18O10，分子量为：418.35，其结构式如下：

[0003]

[0004] 本品为一种白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于甲醇和乙醇，易溶于氯仿，呈一定的脂溶性。联苯双酯是合成五味子丙素的中间体，是我国首创的保肝药物。大量的动物试验和临床研究表明，该药可以减轻各种致病因子对肝组织的结构损伤，具有显著的保肝降酶作用；能够通过增加肝微粒体细胞色素P450的含量进而增强肝脏的解毒功能；有效防治抗癌药、抗结核药、激素等引起的药物性肝损害。此外，联苯双酯还有抗氧化作用于，能降低肝脏脂质过氧化反应，保护肝细胞生物膜结构，促进肝细胞再生和改善肝功能。临床长期试验结果显示该药毒性小，安全性高，几乎没有致突变等不良作用，且价格低廉，易为患者接受，具有良好的研究和应用前景。临床常用于慢性肝炎伴随的谷丙转氨酶(ALT)活性升高，也可用于化学毒物或药品损伤导致的ALT活性升高。

[0005] 联苯双酯在水中极低的溶解度(3.2ug/ml，37℃)使其具有较差的体外溶出度。此外，口服后的亚重肝脏首过效应，导致该药口服生物利用度低，仅为20～30％。为此，已有许多文献报道了试图改善联苯双酯生物利用度的努力。

[0006] CN1478465A(中国专利申请号031460305，公开日2004年3月3日)公开了一种含有油脂的联苯双酯液体药物组合物以及包含该药物组合物的乳剂和油剂。其所制备的乳剂直接灌装在胶囊中，众所周知，由于乳剂固有的热力学不稳定性，这种乳剂在生产、储存中容易出现药物沉淀、制剂相行为转变等不良现象。

[0007] CN1717219A(中国专利申请号2003801045461，公开日2006年1月4日)公开了一种用于联苯双酯口服级药的微乳组合物，其中含有联苯双酯、辅助表面活性剂、表面活性剂和油类，该微乳组合物在与水溶液接触时可形成平均粒径小于300nm的微粒。尽管该发明据说获得的微乳组合物具有良好的体外溶出度和良好的体内生物利用度，但是其制剂在储存、运输过程中的稳定性尚不清楚。此外，已经发现，根据现有技术制备的组合物在与水混合时，会存在析出结晶的问题，例如与水混合并放置适当时间有结晶析出。

[0008] 因此，本领域技术人员期待提供一种具有良好的体外药物释放性能和体内药物吸收行为并且能够满足制剂一般质量要求的新的联苯双酯给药系统。发明内容：

[0009] 本发明目的是提供联苯双酯的药物组合物特别是呈液体形式的药物组合物，以及含有该联苯双酯药物组合物制剂例如硬胶囊或软胶囊制剂。

[0010] 本发明人经研究发现，通过自乳化制剂技术，将联苯双酯与油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和物质混合，可得到联苯双酯的呈透明或基本上透明的过饱和自微乳形式的药物组合物。本发明在自乳处方中添加如本文所述的纤维素或其它聚合物等促过饱和物质，使药物在胃肠道内达到过饱和状态，延缓药物在体内析晶沉淀，使体系在表面活性剂用量较低的条件下保证药物以溶解的分子态存在。这种添加了促过饱和物质的释药系统可以称为过饱和自微乳释药系统(Supersaturatable Self-microemulsifying DrugDelivery System，S-SMEDDS)。S-SMEDDS将难溶性药物包裹于自微乳中，与传统自乳化制剂相比，可使药物在胃肠液稀释下以稳定的分子态存在，抑制晶体析出，不但提高药物溶出的速率，促进吸收，而且吸收稳定、均匀，并且大大提高了临床用药的安全性，降低毒副作用。经体外溶出实验证明，与现有技术中的联苯双酯制剂比较，本发明的药物组合物中联苯双酯的溶出效果明显提高。经动物实验证明，与现有技术中的联苯双酯制剂比较，本发明药物组合物中联苯双酯的生物利用度明显提高。基于上述发现，本发明人实现了本发明。

[0011] 发明概述：

[0012] 本发明第一方面提供一种药物组合物，其包含联苯双酯、表面活性剂、助表面活性剂、促过饱和物质和油。

[0013] 根据本发明第一方面任一项所述的药物组合物，其中所述的联苯双酯占该药物组合物重量的至多10％(w/w)。

[0014] 根据本发明第一方面任一项所述的药物组合物，其中所述的联苯双酯占该药物组合物重量的0.01～10％(w/w)，优选0.01～5％(w/w)，优选0.02～5％(w/w)，优选0.02～2.5％(w/w)。

[0015] 根据本发明第一方面任一项所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂占该药物组合物重量的1％～80％(w/w)，优选2％～70％(w/w)，优选5％～60％(w/w)。

[0016] 根据本发明第一方面任一项所述的药物组合物，其中所述的助表面活性剂占该药物组合物重量的1％～80％(w/w)，优选2％～70％(w/w)，优选5％～60％(w/w)。

[0017] 根据本发明第一方面任一项所述的药物组合物，其中所述的促过饱和物质占该药物组合物重量的0.01％～30％(w/w)，优选0.05％～25％(w/w)，优选0.1％～20％(w/w)，优选0.1％～10％(w/w)。

[0018] 根据本发明第一方面任一项所述的药物组合物，其中所述的油占该药物组合物重量的5％～90％(w/w)，优选5％～85％(w/w)，优选5％～80％(w/w)，优选10％～80％(w/w)。

[0019] 根据本发明第一方面任一项所述的药物组合物，其中以该药物组合物的重量计，其中联苯双酯的含量为0.01％～10％，表面活性剂的含量为1％～80％，助表面活性剂的含量为1％～80％，促过饱和物质的含量为0.01％～30％，以及油的含量为5％～90％。

[0020] 在另一个实施方案中，本发明的联苯双酯的药物组合物，以该药物组合物的重量计，其中联苯双酯的含量为0.01％～5％，表面活性剂的含量为5％～60％，助表面活性剂的含量为5％～60％，促过饱和物质的含量为0.1％～20％，以及油的含量为10％～80％。

[0021] 在另一个实施方案中，本发明的联苯双酯的药物组合物，以该药物组合物的重量计，其中的油在该组合物中的量不予特别限定，而是以平衡的量加入，使制剂总量达到100％。

[0022] 基于本发明第一方面的药物组合物，本发明第二方面提供一种药物组合物，其包含联苯双酯、表面活性剂、助表面活性剂、促过饱和物质和油。

[0023] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0024] 联苯双酯 1重量份，

[0025] 表面活性剂 1～600重量份，

[0026] 助表面活性剂 1～600重量份，

[0027] 促过饱和物质 0.1～300重量份，

[0028] 油 1～600重量份。

[0029] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0030] 联苯双酯 1重量份，

[0031] 表面活性剂 1～500重量份，

[0032] 助表面活性剂 1～500重量份，

[0033] 促过饱和物质 0.1～250重量份，

[0034] 油 1～500重量份。

[0035] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0036] 联苯双酯 1重量份，

[0037] 表面活性剂 1～400重量份，

[0038] 助表面活性剂 1～400重量份，

[0039] 促过饱和物质 0.1～200重量份，

[0040] 油 1～400重量份。

[0041] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0042] 联苯双酯 1重量份，

[0043] 表面活性剂 1～300重量份，

[0044] 助表面活性剂 1～300重量份，

[0045] 促过饱和物质 0.1～150重量份，

[0046] 油 1～300重量份。

[0047] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0048] 联苯双酯 1重量份，

[0049] 表面活性剂 1～200重量份，

[0050] 助表面活性剂 1～200重量份，

[0051] 促过饱和物质 0.1～100重量份，

[0052] 油 1～300重量份。

[0053] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0054] 联苯双酯 1重量份，

[0055] 表面活性剂 10～200重量份，

[0056] 助表面活性剂 10～200重量份，

[0057] 促过饱和物质 0.5～50重量份，

[0058] 油 10～300重量份。

[0059] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0060] 联苯双酯 1重量份，

[0061] 表面活性剂 15～150重量份，

[0062] 助表面活性剂 15～150重量份，

[0063] 促过饱和物质 1～25重量份，

[0064] 油 15～150重量份。

[0065] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0066] 联苯双酯 1重量份，

[0067] 表面活性剂 20～150重量份，

[0068] 助表面活性剂 20～150重量份，

[0069] 促过饱和物质 1～15重量份，

[0070] 油 20～150重量份。

[0071] 根据本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中包含：

[0072] 联苯双酯 1重量份，

[0073] 表面活性剂 30～125重量份，

[0074] 助表面活性剂 30～100重量份，

[0075] 促过饱和物质 2～10重量份，

[0076] 油 30～100重量份。

[0077] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中还可包含：增稠剂、调味剂、稳定剂、遮光剂、芳香剂等本领域技术人员公知的药用辅料特别是口服药用辅料。根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的增稠剂、调味剂、稳定剂、遮光剂、芳香剂在所述药物组合物中的重量或份量是本领域常规的量或该辅料的常规用量。

[0078] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的油可以是适用于本发明目的的各种药用的油，包括但不限于植物油如大豆油、花生油、棉子油、橄榄油；不饱和脂肪酸如油酸、亚油酸、油酸乙酯；含8～18个碳原子的中和/或长链脂肪酸甘油酯，优选中链脂肪酸甘油酯，更优选中链脂肪酸甘油三酯(MCT)；或它们的混合物，优选油酸与中链脂肪酸甘油酯的混合物，例如油酸与辛酸/癸酸甘油酯不同比例的混合物，其中油酸与中链脂肪酸甘油酯的重量比可以为1∶3至1∶0.5。所述油在本发明联苯双酯药物组合物中的含量为5％～90％(w/w)，优选5％～85％(w/w)，优选5％～80％(w/w)，优选10％～80％(w/w)。如用于本文的，术语“中链脂肪酸甘油酯”通常是指具有C6～C14链长的脂肪酸甘油酯，更优选地是指C8～C12的脂肪酸甘油酯；如以具有C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油酯，如中链脂肪酸甘油一酯、中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种的混合物，其中前二者统称为中链脂肪酸甘油部分酯，英文名为Medium Chain PartialGlycerides。更优选地可用中链脂肪酸甘油三酯(简称MCT、GTCC；欧洲药典名medium Chain Triglycerides；日本药典名Caprylic/Capric Triglyceride)。中链脂肪酸甘油部分酯可选用德国SASOL公司的产品 中链脂肪酸甘油三酯可用购自德国CONDEA化学品公司(CONDEA Chemie GmbH)的产品
或 等；或购自法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFAC CC等；或购
自美国LONZA公司的产品 等。这些不同品牌的产品在辛酸(C8)和癸酸
(C10)的比例方面稍有差别，如 含辛酸50～65％、癸酸30～45％；
含辛酸65～80％、癸酸20～35％；LABRAFAC CC含辛酸50～80％、
癸酸20～50％； 含辛酸65～80％、癸酸20～35％。但它们在酸值、皂
化值、碘值、羟值、粘度、凝固点、水分等理化性质方面基本相同，并且两种脂肪酸比例的差别不会对本发明制剂性质产生明显的影响。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。

[0079] 在本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物的一个实施方案中，其中所述的油可以是选自以下的一种或多种：油酸、油酸乙酯、亚油酸、中链脂肪酸甘油酯、中长链脂肪酸甘油酯。在本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物的一个实施方案中，其中所述的油可以是选自以下的一种或多种：油酸、油酸乙酯、亚油酸、中链脂肪酸甘油三酯；在它们组合时，例如可以是油酸或油酸乙酯或亚油酸∶中链脂肪酸甘油三酯＝1∶3至1∶0.5(w/w)。

[0080] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂可以是适用于口服制剂的各种表面活性剂。所述表面活性剂在本发明联苯双酯药物组合物中的含量可以为1％～80％(w/w)，优选2％～70％(w/w)，优选5％～60％(w/w)。本发明可以使用的表面活性剂包括，但不限于，吐温20、吐温60、吐温80、吐温40、聚氧乙烯蓖麻油如EL-35(即聚氧乙烯(35)蓖麻油)、聚氧乙烯氢化蓖麻油如RH-40(即聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、泊洛沙姆如F68或F108。更具体地说，本发明可以使用的表面活性剂的实例包括：1)聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化植物油，如聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化蓖麻油( BASF；以及 Nikkol)；2)聚氧乙烯-脱水山梨
醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸是单或三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸( ICI)；3)聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯( ICI)；4)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物( 或 BASF)；5)单酸甘油酯、甘油二酯、
或单酸甘油酯/甘油二酯如辛酸/葵酸单酸甘油酯/甘油二酯( Huls)；6)
脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯及脱水山梨醇单硬脂酸酯( ICI)；以及7)天然植物油甘油三酯以及聚亚烷基多元醇的酯交换产品( 以及 Gattefosse)等等。上述的表面活性剂能单独或作为混
合物使用，且优选聚氧乙烯羟乙酸化的氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油等。

[0081] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的助表面活性剂(cosurfactant，亦称为辅助表面活性剂)通常是指能够提高液体的表面活性的物质，其通常还能增强界面膜的流动性，使界面膜的弯曲更加容易，有利于微乳液的形成。本发明所述的助表面活性剂可以使用适用于口服给药的各种助表面活性剂，其包括但不限于聚乙二醇类(例如分子量为200～600的聚乙二醇，例如聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600)、Transcutol(即二乙二醇单乙醚，又称为乙二醇单乙基醚，可以是其各种型号的产品，例如法国Gattefosse公司的产品 以及 HP)、异丙醇、1，2-丙二醇和乙醇等等。本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物中使用的助表面活性剂可以是上述列举的助表面活性剂的一种，也可以是两种或两种以上的以任意比例的混合物，包括同一类型助表面活性剂中的多种型号的混合物，例如聚乙二醇-200+聚乙二醇-400的适宜比例的混合物，又例如Transcutol+聚乙二醇-200+聚乙二醇-400的混合物。所述助表面活性剂在本发明联苯双酯药物组合物中的含量(在多种组合使用的情况下，可以是总含量，其中各单一种类助表面活性剂之间的比例可以是任意的)一般为1％～80％(w/w)，优选2％～70％(w/w)，优选5％～60％(w/w)。Transcutol和聚乙二醇的其它细节是已知的，例如可以参见CN1717219A，该文献的全部内容通过引用并入本文。

[0082] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的促过饱和物质在本发明联苯双酯药物组合物中的含量可以为0.01％～30％(w/w)，优选0.05％～25％(w/w)，优选0.1％～20％(w/w)。所述的促过饱和物质又称沉淀抑制剂(precipitation inhibitors)或称为抑晶物质，其通常是指在处方中对药物的析出起抑制作用的物质。本发明所述的促过饱和物质是适用于口服制剂的纤维素及其衍生物(包括水溶性纤维素及其衍生物和水溶性差的纤维素及其衍生物，例如羟丙基甲基纤维素类如羟丙基甲基纤维素、CMC-Na类如CMC-Na、甲基纤维素类如甲基纤维素、羟丙基纤维素类如羟丙基纤维素等)以和聚乙烯吡咯烷酮类如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类(如聚乙二醇，特别是例如高分子量聚乙二醇类，例如分子量为1000～30000的聚乙二醇)；以及上述物质的复合物。上述的羟丙基甲基纤维素类例如羟丙基甲基纤维素可以是它的各种具体型号的品种，例如各种分子量、各种粘度、各种聚合度、不同生产厂家、不同执行标准的品种，羟丙基甲基纤维素类的进一步细节可参见各种工具书，例如可参见：罗明生，等，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995：p638-641。上述的甲基纤维素类例如甲基纤维素可以是它的各种具体型号的品种，例如各种分子量、各种聚合度、不同生产厂家、不同执行标准的品种。此外，本发明所用的促过饱和物质还可以是甲基纤维素与羟丙基甲基纤维素的复合物，例如Metholose，包括它们的各种型号例如SH型和SM型。甲基纤维素类及其复合物的进一步细节可参见各种工具书，例如可参见：罗明生，等，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995：
p327-329。上述的聚乙烯吡咯烷酮类例如聚乙烯吡咯烷酮可以是它的各种具体型号的品种，例如各种分子量、各种粘度、各种聚合度、不同生产厂家、不同执行标准的品种，聚乙烯吡咯烷酮的进一步细节可参见各种工具书，例如可参见：罗明生，等，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995：p805-807。上述的羟丙基纤维素类、聚乙二醇类和CMC-Na类的进一步细节也可通风上述文献的相关章节。上述文献的全部内容通过引用并入本文。

[0083] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，根据需要其还可以含有适量选自矫味剂类、防腐剂类、抗氧剂类、增粘剂类的添加剂。所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors &Fragrances公司产品)、山梨醇等。所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。本领域中的技术人员可以轻易地确定这些添加剂的用量。

[0084] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的油选自中链脂肪酸甘油三酯(MCT)、油酸或其混合物。在一个实施方案中，所述的油选自辛酸/癸酸甘油酯、油酸或其混合物。

[0085] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂选自吐温80、聚氧乙烯蓖麻油如EL-35(即聚氧乙烯(35)蓖麻油)、聚氧乙烯氢化蓖麻油如RH-40(即聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、泊洛沙姆如F68或F108、或其混合物。在一个实施方案中，所述的表面活性剂选自吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油如RH-40(即聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、泊洛沙姆如F68或F108、或其混合物。

[0086] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的助表面活性剂选自聚乙二醇类(例如分子量为200～600的聚乙二醇，例如聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600)、Transcutol、异丙醇、1，2-丙二醇、或其混合物。在一个实施方案中，所述的助表面活性剂选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、Transcutol、异丙醇、或其混合物。

[0087] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的促过饱和物质选自羟丙基甲基纤维素类如羟丙基甲基纤维素、CMC-Na类如CMC-Na、甲基纤维素类如甲基纤维素、羟丙基纤维素类如羟丙基纤维素等、以及聚乙烯吡咯烷酮类如聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。在一个实施方案中，所述的促过饱和物质选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。

[0088] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述油为棉籽油，表面活性剂为泊洛沙姆，助表面活性剂为异丙醇，以及促过饱和物质为聚乙烯吡咯烷酮。

[0089] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述油为油酸与辛酸/癸酸甘油酯的混合物，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油，助表面活性剂为聚乙二醇400，以及促过饱和物质为羟丙基甲基纤维素。

[0090] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述油为大豆油，表面活性剂为吐温80，助表面活性剂为聚乙二醇400，以及促过饱和物质为甲基纤维素。

[0091] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述油为辛酸/癸酸甘油酯，表面活性剂为吐温60，助表面活性剂为1，2-丙二醇，以及促过饱和物质为羟丙基甲基纤维素。

[0092] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述油为辛酸/癸酸甘油酯，表面活性剂为吐温60，助表面活性剂为1，2-丙二醇，以及促过饱和物质为羟丙基甲基纤维素。

[0093] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其为透明或基本上透明的液体状态。

[0094] 根据本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物，其与水性介质(例如，但不限于，水、0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液、格林氏溶液、果汁例如柠檬汁、胃液、模拟胃液、肠液、模拟肠液、胃肠液、模拟胃肠液等)接触时可以形成具有平均直径不到1000nm的乳化微粒，优选形成具有平均直径为10nm～1000nm的乳化微粒，优选形成具有平均直径为10nm～600nm的乳化微粒，优选形成具有平均直径为10nm～500nm的乳化微粒，优选形成具有平均直径为10nm～400nm的乳化微粒，优选形成具有平均直径为10nm～
300nm的乳化微粒，优选形成具有平均直径为10nm～200nm的乳化微粒。由此与水性介质接触可以获得自乳化的微乳制剂，例如本发明的药物组合物可以在胃和/或肠液或者模拟胃和/或肠液中通过胃和/或肠的生理蠕动而自身乳化，形成具有上述平均直径的乳化微粒。

[0095] 本发明第三方面提供联苯双酯制剂，其包含本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物。

[0096] 根据本发明第三方面任一项所述的联苯双酯制剂，其中包含治疗有效量的联苯双酯。

[0097] 根据本发明第三方面任一项所述的联苯双酯制剂，其为包括但不限于以下的剂型：溶液剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴剂、胶丸剂等，优选溶液剂、软胶囊剂、滴剂。

[0098] 根据本发明第三方面任一项所述的联苯双酯制剂，其为单剂量形式或者多剂量形式，优选为单剂量形式。

[0099] 本发明第四方面提供本发明第一方面或第二方面任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肝脏疾病的药物中的用途。

[0100] 根据本发明第四方面所述的用途，其中所述的肝脏疾病包括但不限于急性和/或慢性肝炎、慢性肝病、药物毒性导致的肝损伤等。

[0101] 根据本发明第四方面所述的用途，其中所述的肝脏疾病包括现有技术已知的、可用联苯双酯治疗或预防的疾病。

[0102] 根据本发明的任一方面，其中所述的药物组合物可以是口服药物组合物。

[0103] 本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。

[0104] 发明详述：

[0105] 下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

[0106] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

[0107] 本发明将联苯双酯制成自乳化油剂组合物，加入水后可形成乳剂。但在常规例如现有技术已知的情况下，联苯双酯在水中溶解度很低，在制剂制造、储存、运输和使用等过程中特别是在水稀释条件下容易结晶析出，从而使药物吸收下降，本发明在自乳处方中添加如本文所述的水溶性纤维聚合材料或其他聚合物等促过饱和物质，使药物在胃肠道内达到过饱和状态，延缓药物在体内析晶沉淀，使体系在表面活性剂用量较低的条件下保证药物以溶解的分子态存在。这种添加了促过饱和物质的释药系统可以称为过饱和自微乳释药系统(Supersaturatable Self-microemulsifying Drug DeliverySystem，S-SMEDDS)。S-SMEDDS将难溶性药物包裹于自微乳中，与传统自乳化制剂相比，使药物在制剂制造、储存、运输和使用等过程中以及在胃肠液稀释下以稳定的分子态存在，抑制晶体析出，不但提高药物溶出的速率，促进吸收，而且吸收稳定、均匀，并且大大提高了临床用药的安全性，降低毒副作用。

[0108] 可以使用本领域中用于制备药物制剂的技术特别是自微乳技术的常规方法，制备本发明的联苯双酯的具有自微乳功能的药物组合物以及进一步的如上文所述的制剂。例如，将联苯双酯或其类似物与适合的所述油、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和物质混合，制备得到本发明的联苯双酯药物组合物。将该联苯双酯药物组合物装入硬胶囊或软胶囊，可进一步得到本发明的联苯双酯硬胶囊或软胶囊制剂。

[0109] 在本文的上下文中，提及物质的重量百分数时，或者提及的计量单位例如“％(w/w)”时，除非另有说明，所述百分数(％)或者“％(w/w)”是各物质重量占药物组合物总重量的百分数为基础计算的。

[0110] 除非另外明确指出，否则本申请中出现的“百分比(％)”是指重量百分比，并且在本发明的一个具体制剂的实施方案中，活性成分和辅料的重量百分比之和等于100％；或者以其中的某一基础赋形剂进行平衡，例如根据处方总组成，在配制时采用一种基础赋形剂例如油进行平衡(例如以该油加至理论处方的全重量或全体积来平衡)。

[0111] 研究结果表明，本发明包含联苯双酯的具有自微乳性能的药物组合物的溶出效果好，生物利用度高，因此口服剂量较小，在一定程度上降低了毒副作用，并且制剂在制造、储存、运输和使用等过程中具有良好的稳定性。附图说明：

[0112] 图1显示本发明联苯双酯自制软胶囊和市售滴丸剂的体外溶出度实验结果比较。

[0113] 图2显示本发明联苯双酯自制软胶囊和市售滴丸剂的体内生物利用度研究结果比较。具体实施方式：

[0114] 下面通过具体的实施例和实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

[0115] 本发明在试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

[0116] 实施例1.本发明联苯双酯药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂)的组成及制备[0117] 处方组成：

[0118] 成分 量/粒

[0119] 联苯双酯 6毫克

[0120] 辛酸/癸酸甘油酯 200毫克

[0121] transcutol 150毫克

[0122] 聚乙二醇400 50毫克

[0123] 聚氧乙烯氢化蓖麻油 200毫克

[0124] 聚乙烯吡咯烷酮K90D 20毫克

[0125] 制备方法(以1000粒量进行制备)：

[0126] 将上面所述的辛酸/癸酸甘油酯、transcutol、聚乙二醇400、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH-40)和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的联苯双酯，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

[0127] 实施例2.本发明联苯双酯药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂)的组成及制备[0128] 成分 量/粒

[0129] 联苯双酯 2毫克

[0130] 辛酸/癸酸甘油酯 200毫克

[0131] 异丙醇 150毫克

[0132] 泊洛沙姆 250毫克

[0133] 聚乙烯吡咯烷酮k30 20毫克

[0134] 制备方法(1000粒量进行制备)：

[0135] 将上面所述的辛酸/癸酸甘油酯、异丙醇、泊洛沙姆(F108)和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的联苯双酯，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

[0136] 实施例3.本发明联苯双酯药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂)的组成及制备[0137] 成分 量/粒

[0138] 联苯双酯 4毫克

[0139] 辛酸/癸酸甘油酯 100毫克

[0140] 油酸 100毫克

[0141] 聚乙二醇400 150毫克

[0142] 聚氧乙烯氢化蓖麻油 200毫克

[0143] 羟丙甲纤维素 15毫克

[0144] 制备方法(以1000粒量进行制备)：

[0145] 将上面所述的辛酸/癸酸甘油酯油酸、聚乙二醇400、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH-40)和羟丙甲纤维素混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的联苯双酯，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

[0146] 实施例4.本发明联苯双酯药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂)的组成及制备[0147] 成分 量/粒

[0148] 联苯双酯 5毫克

[0149] 辛酸/癸酸甘油酯 150毫克

[0150] 油酸 50毫克

[0151] transcutol 230毫克

[0152] 吐温80 150毫克

[0153] 甲基纤维素 10毫克

[0154] 制备方法(以1000粒量进行制备)：

[0155] 将上面所述的辛酸/癸酸甘油酯、油酸、transcutol、吐温80和甲基纤维素混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的联苯双酯，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

[0156] 实施例5.本发明联苯双酯药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂)的组成及制备[0157] 成分 量/粒

[0158] 联苯双酯 2毫克

[0159] 辛酸/癸酸甘油酯 150毫克

[0160] transcutol 200毫克

[0161] 吐温60 180毫克

[0162] 羟丙甲纤维素 20毫克

[0163] 制备方法(1000粒量进行制备)：

[0164] 将上面所述的辛酸/癸酸甘油酯、transcutol、吐温80和羟丙甲纤维素混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的联苯双酯，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

[0165] 实施例6.本发明联苯双酯药物组合物(软胶囊或硬胶囊制剂)的组成及制备[0166] 处方组成：

[0167] 成分 量/粒

[0168] 联苯双酯 2毫克

[0169] 辛酸/癸酸甘油酯 200毫克

[0170] transcutol 150毫克

[0171] 聚乙二醇400 50毫克

[0172] 聚氧乙烯氢化蓖麻油 200毫克

[0173] 聚乙烯吡咯烷酮k90 20毫克

[0174] 制备方法(以1000粒量进行制备)：

[0175] 将上面所述的辛酸/癸酸甘油酯、transcutol、聚乙二醇400、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，得到混合溶液，往该混合溶液中加入上面所述的联苯双酯，得到本发明的药物组合物，然后将所得药物组合物分装于软胶囊或硬胶囊中，得到含本发明自微乳的软胶囊或硬胶囊制剂。

[0176] 体外溶出实验结果表明，本发明包含联苯双酯的具有自微乳性能的药物组合物例如实施例1至6的组合物(例如软胶囊制剂)具有令人满意的溶出性能。

[0177] 稳定性研究结果表明，本发明包含联苯双酯的具有自微乳性能的药物组合物例如实施例1至6的组合物(例如软胶囊制剂)具有令人满意的稳定性例如但不限于贮藏稳定性和稀释(过程中防止析晶的)稳定性。

[0178] 体内动物试验结果表明，本发明包含联苯双酯的具有自微乳性能的药物组合物例如实施例1的组合物(例如软胶囊制剂)具有令人满意体内行为例如但不限于具有良好的生物利用度。

[0179] 实验例1.体外溶出度实验

[0180] 取联苯双酯自制软胶囊(实施例1的样品)和市售滴丸剂(1.5mg/丸，新昌制药厂，批号080102)各6份(两种制在试验时，活性成分的样品量均为6mg)，照中国药典2005-1版第二部附录XC第三法，溶出介质采用200mL水，恒温37℃，转速50r·min ，依法操作，分别于5，10，15，20，30，45min定时取样2mL，并同时补充2mL水，用0.22μm微孔滤膜过滤，用HPLC法测定药物含量。计算累计溶出度，结果如图1所示。

[0181] HPLC方法如下：

[0182] 检测波长：278nm

[0183] 色谱柱：Zorbax-C18反相色谱柱(4.6×150mm)

[0184] 流动相：50％乙腈

[0185] 进样量：20μL

[0186] 流速：1mL/min

[0187] 从图1可见，本发明实施例1的样品在15min时即达到约90％的溶出度。本发明人还发现，其它实施例的样品在相同条件下进行体外溶出度试验时，具有与实施例1基本上相似的、令人满意的溶出度曲线，在此结果基础上可以预期它们之间具有相似的体内行为特征。

[0188] 实验例2.联苯双酯不同制剂的生物利用度研究：

[0189] 健康比格犬6条(10～13kg)，雌雄各半，随机分成两组，分别采用本发明的联苯双酯自制软胶囊制剂(实施例1的样品)和联苯双酯市售滴丸剂(1.5mg/丸，新昌制药厂，批号080102)对照组，采用双周期双交叉的给药方式，给药剂量为6mg/只，清洗期为1周。给药前禁食12h，在给药前取空白血，并于给药后15min、30min、60min、90min、120min、150min、180min、240min、300min、360min、480min、600min时间股静脉取血3mL，置肝素钠处理的离心管中，3500r·min-1离心10min，取血浆1mL于-20℃冷冻保存。

[0190] 将待测样品解冻，加入地西泮内标溶液(40μg·mL-1)100μL，涡旋，混匀，再加入-1乙醚-氯仿(体积比60∶40)5mL涡旋2min，3500r·min 离心10min，取上清液，氮气流挥干有机溶剂，用100μL流动相复溶，20μL进样进行HPLC分析。

[0191] HPLC分析条件：

[0192] 检测波长：278nm

[0193] 色谱柱： Zorbax-C18反相色谱柱(4.6×150mm)

[0194] 内标： 地西泮

[0195] 流动相： 乙腈-甲醇-水-0.2％三乙胺(30∶20∶50磷酸调

[0196] pH至5.5)

[0197] 进样量： 20μL

[0198] 流速： 1mL/min

[0199] 所得数据采用DAS2.1.1程序进行处理，得出AUC0-t，AUC0-∞和T1/2z，药动学参数Cmax，Tmax由实验数据求出，结果见表1。市售滴丸和自制软胶囊制剂的体内药-时曲线见图2。将本发明的联苯双酯自制软胶囊制剂和市售滴丸进行配对T检验，结果表明两制剂Cmax，AUC0-t和AUC0-∞在1％的显著水平下均存在显著差异，T1/2z在1％的显著水平下无显著差异。

[0200] 表1：本发明联苯双酯自制软胶囊制剂和市售滴丸剂比格犬体内药动学参数[0201]药动学参数 市售滴丸 本发明自乳化制剂
Cmax(μg·mL-1) 0.05521±0.03750 0.1433±0.05291
Tmax(min) 80±15 35±20
T1/2z(min) 137.5±89.8 231.6±154.9
AUC0-t(μg·mL-1·min) 616.20±442.18 1185.60±441.08
AUC0-∞(μg·mL-1·min) 711.60±496.08 1488.60±561.21

[0202] 从表2和图2的结果可见：与市售滴丸剂相比，联苯双酯自制软胶囊制剂的生物利用度改善达到1.92倍。此外，本发明人还经初步的研究发现，按上述试验条件，对其它实施例的样品进行试验，均可得到与实施例1类似的、令人满意的体内试验结果。

[0203] 实验例3.本发明联苯双酯制剂的稳定性考察：

[0204] 本发明人还发现，本发明实施例1-6的软胶囊，在与水、人工胃液(0.1mol/L盐酸)于37℃水浴搅拌混合并放置12小时后，均未见有析晶问题出现。而通过常规方法制备的以下处方1和处方2的软胶囊在相同条件下处理分别9小时和4小时后，即发现有明显的结晶析出：

[0205] 处方1软胶囊(每粒的组成)：

[0206] 联苯双酯6mg

[0207] Transcutol 320mg

[0208] PEG 400 80mg

[0209] (Basf) 270mg

[0210] 丙二醇单辛酸酯 140mg

[0211] (Abitec) 140mg

[0212] 制法：使联苯双酯溶于Transcutol和PEG 400的混合物中，再加入其它物料，使溶解均匀，装软胶囊。

[0213] 处方2软胶囊(每粒的组成)：

[0214] 联苯双酯 6mg

[0215] 油酸乙酯 45mg

[0216] Tween 80 45mg

[0217] 泊洛沙姆P188 15mg

[0218] 丙二醇 15mg

[0219] 制法：使各物料混合均匀后，加热至70℃，溶解，装软胶囊。

[0220] 此外，需要说明的是，在主成份量相同的情况下，对于处方1，其每粒软胶囊的内容物量约为950mg，相比之下，远高于类似于本发明所提供的软胶囊所具有的常规内容物重量，这会增加患者用药的难度以及装胶囊的难度。